楊 斐 鄭曉娟 劉近春

山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院1(030001) 山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院消化內(nèi)科2

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)是一種主要累及結(jié)直腸的慢性非特異性炎癥性疾病，以反復(fù)發(fā)作的黏液膿血便、腹痛、腹瀉等為主要臨床表現(xiàn)。目前其病因仍不甚明確，已有研究認(rèn)為UC發(fā)病可能與感染、免疫、遺傳、飲食、吸煙、精神心理等因素有關(guān)[1-4]。近年許多學(xué)者提出腸道菌群失調(diào)可能在UC發(fā)病中占據(jù)重要地位，而針對(duì)這一因素的UC治療藥物和方案，如益生菌制劑、糞菌移植(fecal microbiota transplantation, FMT)，已成為近年研究的熱點(diǎn)。本文就UC中腸道菌群失調(diào)的治療進(jìn)展作一綜述。

一、UC的腸道菌群改變

人體腸道內(nèi)存在結(jié)構(gòu)復(fù)雜、數(shù)量龐大的共生微生物群，其在人體腸道黏膜表面附著定植，構(gòu)成腸道黏膜的物理屏障。正常人體腸道菌群作為生理屏障，可保護(hù)宿主腸道免受致病菌侵襲。慢性疾病狀態(tài)下，腸道內(nèi)菌群種類和數(shù)量均發(fā)生改變，進(jìn)而打破菌群與宿主的平衡關(guān)系[5]。

UC的發(fā)病機(jī)制目前尚不完全明確，近年研究多集中于腸道菌群失調(diào)與UC的關(guān)系，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為腸道菌群失調(diào)與UC發(fā)病關(guān)系密切。相關(guān)臨床試驗(yàn)顯示UC患者與健康人之間、UC發(fā)病期與緩解期之間的腸道菌群種類和數(shù)量均存在顯著差異。擬桿菌屬和厚壁菌屬是遠(yuǎn)端腸道內(nèi)的兩種主要微生物菌群，占腸道全部菌群的90%。Zhou等[6]的一項(xiàng)meta分析發(fā)現(xiàn)，活動(dòng)期和緩解期UC和克羅恩病(Crohn’s disease, CD)患者擬桿菌水平均顯著低于正常人，且活動(dòng)期患者擬桿菌水平低于緩解期患者。劉志威等[7]通過(guò)分析46例UC患者(活動(dòng)期26例，緩解期20例)和28名健康人糞便標(biāo)本中大腸桿菌、雙歧桿菌和乳酸桿菌數(shù)量，發(fā)現(xiàn)UC患者大腸桿菌數(shù)量顯著高于健康人，雙歧桿菌和乳酸桿菌數(shù)量顯著低于健康人；緩解期患者大腸桿菌數(shù)量顯著低于活動(dòng)期，雙歧桿菌和乳酸桿菌數(shù)量顯著高于活動(dòng)期。梁淑文等[8]通過(guò)分析106例UC患者(活動(dòng)期66例，緩解期40例)和54名健康人糞便標(biāo)本中的菌群結(jié)構(gòu)和數(shù)量，發(fā)現(xiàn)活動(dòng)期UC患者糞便中乳酸桿菌、雙歧桿菌、擬桿菌、真桿菌、消化球菌數(shù)量顯著少于緩解期患者和健康人，大腸桿菌、腸球菌和小梭菌數(shù)量顯著多于緩解期患者和健康人；緩解期UC患者擬桿菌數(shù)量顯著少于健康人。Nemoto等[9]利用末端限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性(T-RFLP)技術(shù)和實(shí)時(shí)熒光定量PCR分析48例UC患者的糞便標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)UC患者糞便微生物菌群多樣性明顯降低，主要表現(xiàn)為厭氧菌(擬桿菌和梭菌亞群XlVab)數(shù)量明顯低于健康人，腸球菌數(shù)量顯著高于健康人。

以上研究結(jié)果證實(shí)，UC患者腸道菌群失調(diào)主要表現(xiàn)為益生菌數(shù)量減少，病原微生物大量繁殖。關(guān)于菌群失調(diào)與UC之間是否存在因果關(guān)系目前尚未有定論，然而相關(guān)臨床研究已證實(shí)益生菌制劑和FMT對(duì)UC確有一定的療效。

二、益生菌用于治療UC

益生菌制劑是指能促進(jìn)腸道內(nèi)菌群平衡、對(duì)宿主發(fā)揮有益作用的活性微生物制劑。常見(jiàn)益生菌包括乳酸桿菌、雙歧桿菌、酪酸梭菌、酵母菌、地衣芽孢桿菌、枯草桿菌等。益生菌制劑治療UC是近年臨床研究的熱點(diǎn)。Ganji-Arjenaki等[10]的一項(xiàng)meta分析顯示，益生菌對(duì)CD無(wú)明顯影響，對(duì)UC顯著療效，其中VSL#3益生菌以及乳酸桿菌和益生元聯(lián)合治療UC效果顯著。Yoshimatsu等[11]將46例緩解期UC患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，予試驗(yàn)組患者酪酸梭菌腸球菌三聯(lián)活菌散(每片含2 mg糞鏈球菌T-110、10 mg丁酸梭菌TO-A、10 mg腸系膜芽孢桿菌TO-A)治療12個(gè)月，予對(duì)照組患者安慰劑治療，通過(guò)分析患者臨床癥狀來(lái)評(píng)估療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組和對(duì)照組復(fù)發(fā)率分別為0%和17.4%(第3個(gè)月時(shí))、8.7%和26.1%(第6個(gè)月時(shí))、21.7%和34.8%(第9個(gè)月時(shí))，緩解率分別為69.5%和56.6%(第12個(gè)月時(shí))，說(shuō)明益生菌對(duì)維持UC臨床緩解有效。Yao等[12]證實(shí)金雙歧桿菌可調(diào)節(jié)UC患者腸道菌群平衡，通過(guò)降低腸道內(nèi)Toll樣受體(TLR)表達(dá)來(lái)減輕炎癥反應(yīng)。

Mardini等[13]通過(guò)對(duì)大量臨床試驗(yàn)進(jìn)行mate分析發(fā)現(xiàn)，在UC常規(guī)治療方案中添加適量益生菌制劑(含4種乳桿菌菌株、3種雙歧桿菌菌株和1種嗜熱鏈球菌菌株)后，可達(dá)到更高的臨床緩解率，且更為安全有效。許永春等[14]將62例輕-中度UC患者隨機(jī)分為聯(lián)合治療組和對(duì)照組，予聯(lián)合治療組患者美沙拉嗪腸溶片和布拉酵母菌散聯(lián)合治療，予對(duì)照組患者美沙拉嗪腸溶片單獨(dú)治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療方案對(duì)UC的療效和安全性均優(yōu)于單藥治療。Palumbo等[15]納入60例中-重度UC患者，予30例美沙拉嗪(每日單次口服)治療，予30例美沙拉嗪(每日單次口服)聯(lián)合益生菌制劑(唾液乳桿菌、嗜酸乳桿菌和雙歧桿菌菌株BGN4，每日兩次口服)治療，2年后以Mayo評(píng)分評(píng)估患者疾病活動(dòng)度，發(fā)現(xiàn)經(jīng)聯(lián)合治療的所有患者臨床癥狀均得到改善，且益生菌的療效在治療2年后亦很明顯，說(shuō)明抗炎藥物和益生菌制劑的長(zhǎng)期聯(lián)合治療方案對(duì)UC有效。

Shigemori等[16]發(fā)現(xiàn)具有高免疫調(diào)節(jié)能力的轉(zhuǎn)基因益生菌(如乳酸菌、雙歧桿菌、非致病性大腸桿菌等)可誘導(dǎo)多種抗炎因子產(chǎn)生，如白細(xì)胞介素(IL)-10、IL-27、超氧化物歧化酶、蛋白酶抑制劑等，從而改善結(jié)腸炎模型小鼠的腸道炎癥。與其他益生菌制劑相比，這類轉(zhuǎn)基因益生菌制劑對(duì)炎癥性腸病(IBD)的療效和安全性均較高，可有效減少不良反應(yīng)發(fā)生，降低成本，并能長(zhǎng)期使用。轉(zhuǎn)基因益生菌對(duì)IBD的療效已逐漸成為近年研究的熱點(diǎn)，利用轉(zhuǎn)基因益生菌定點(diǎn)表達(dá)抗炎因子，有望成為防治IBD的新策略。

益生菌制劑對(duì)UC的療效已得到廣泛認(rèn)可，目前已有多種益生菌制劑應(yīng)用于臨床，成為UC輔助治療的新選擇。各種人為干預(yù)、改造的新型益生菌制劑陸續(xù)被研發(fā)出來(lái)，為臨床治療UC提供了更多選擇，然而其療效和安全性仍需更多大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。此外，針對(duì)不同UC患者需采取個(gè)體化的益生菌治療方案，關(guān)于益生菌制劑的種類選擇、使用劑量、治療時(shí)間等問(wèn)題，仍有待研究人員和臨床醫(yī)師達(dá)成共識(shí)，制定更權(quán)威的臨床指南。

三、FMT治療UC

隨著對(duì)腸道菌群失調(diào)與UC發(fā)病的相關(guān)性研究不斷深入，一些學(xué)者提出FMT用于治療UC的新思路，并就此開(kāi)展了大量研究。FMT又稱糞便移植、糞菌治療和腸微生物轉(zhuǎn)移，是指將健康人糞便中的功能菌群移植至患者胃腸道內(nèi)，重建具有正常功能的腸道菌群，以治療腸道和腸道外疾病的過(guò)程。FMT對(duì)艱難梭菌感染的療效顯著，具有改善腸道菌群紊亂的潛力，被用于包括UC在內(nèi)的多種疾病治療研究中，然而在不同研究中FMT對(duì)UC的療效亦有所不同。

Kumagai等[17]對(duì)1例氨基水楊酸聯(lián)合免疫抑制劑治療失敗的重度活動(dòng)性UC患者行FMT治療(將供體糞便標(biāo)本通過(guò)保留灌腸和經(jīng)鼻-十二指腸管的方式移植至患者體內(nèi))，患者出現(xiàn)腹痛和發(fā)熱，供體糞便菌群并未被患者腸道保留，說(shuō)明UC嚴(yán)重程度和FMT的治療時(shí)機(jī)可能影響患者預(yù)后。Mizuno等[18]予10例活動(dòng)性UC患者(中度5例，重度5例)FMT治療，評(píng)估術(shù)后12周患者M(jìn)ayo評(píng)分改變，并分析患者和健康供體的糞便菌群，結(jié)果發(fā)現(xiàn)10例患者均未發(fā)生FMT相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，多數(shù)患者術(shù)后12周Mayo評(píng)分與術(shù)前相比無(wú)明顯差異，患者糞便微生物菌群多樣性略有增加，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明單一FMT治療UC的安全性較好，但療效有限。Nishida等[19]予41例藥物治療失敗的難治性UC患者單一FMT治療，所有患者均未發(fā)生不良反應(yīng)，但臨床緩解率較低，患者腸道菌群并未恢復(fù)正常功能。Oprita等[20]對(duì)28例復(fù)發(fā)性或耐藥性艱難梭菌感染患者和5例UC患者行FMT治療，發(fā)現(xiàn)FMT是艱難梭菌感染經(jīng)濟(jì)、有效、安全、易于操作的治療方案，但其對(duì)UC的療效仍需更多研究來(lái)驗(yàn)證。目前關(guān)于FMT對(duì)活動(dòng)性IBD的療效研究主要針對(duì)UC患者展開(kāi)，相關(guān)臨床試驗(yàn)并未就FMT對(duì)UC的療效得出明確結(jié)論，因此FMT在臨床僅被推薦用于IBD并發(fā)的艱難梭菌感染的治療[21]。Rossen等[22]證實(shí)FMT治療UC的臨床緩解率為0%～68%，表明FMT對(duì)UC有一定程度的療效。

以上研究表明，F(xiàn)MT對(duì)UC的確切療效仍不甚明確，部分患者可獲得臨床緩解，而一些難治性或重度患者經(jīng)FMT治療后癥狀并未改善，這可能與UC嚴(yán)重程度和FMT的治療時(shí)機(jī)有一定相關(guān)性。此外，F(xiàn)MT的適應(yīng)證、患者和供體篩選、患者預(yù)處理等問(wèn)題仍有待明確。而在FMT實(shí)際操作時(shí)，因結(jié)腸鏡給藥方式較為復(fù)雜，難以開(kāi)展，故研制穩(wěn)定的微生物制劑并以口服或注射方式給藥有望使FMT在IBD治療中發(fā)揮更好的療效[21]。

四、結(jié)語(yǔ)

綜上所述，菌群失調(diào)在UC患者腸道中主要表現(xiàn)為共生菌數(shù)量減少、致病菌數(shù)量增多，然而究竟是腸道菌群失調(diào)誘發(fā)UC，還是UC引起腸道菌群失調(diào), 抑或兩者同時(shí)存在、互為因果，仍需更多基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。目前益生菌制劑作為UC的輔助治療方案已廣泛應(yīng)用于臨床，然而對(duì)于其配伍選擇、治療時(shí)機(jī)、療程安排以及安全性等問(wèn)題仍有待大量長(zhǎng)期研究來(lái)明確。FMT用于改善UC患者腸道菌群失調(diào)已成為新的研究方向，其臨床應(yīng)用的療效、安全性和可行性仍需更多大規(guī)模臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)估。隨著研究的深入，對(duì)UC發(fā)病機(jī)制及其與腸道菌群失調(diào)相關(guān)性的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，將為臨床治療UC提供新思路。

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