王慧媛+楊莉+趙志剛

[摘要] 目的 通過調(diào)查我國6個(gè)城市神經(jīng)保護(hù)劑的使用現(xiàn)狀及用藥趨勢(shì)，初步評(píng)價(jià)神經(jīng)保護(hù)劑使用的合理性，為促進(jìn)藥物合理使用提供基礎(chǔ)參考數(shù)據(jù)。 方法 數(shù)據(jù)來源于2012年1月～2016年12月中國藥學(xué)會(huì)醫(yī)院藥學(xué)專業(yè)委員會(huì)“醫(yī)院處方分析合作項(xiàng)目”收集的我國6個(gè)城市中84家各級(jí)樣本醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)的抽樣處方，對(duì)患者用藥情況進(jìn)行分析。 結(jié)果 5年來，6個(gè)城市神經(jīng)保護(hù)劑銷售金額呈逐年上升趨勢(shì)?；颊吣信燃s為5∶4，患者年齡1～118歲，主要集中在50～90歲，占75.00%。用藥科室分布主要集中在神經(jīng)內(nèi)科（24.92%）、神經(jīng)外科（11.17%）、老干部科（8.47%）、急診科（7.62%）和心內(nèi)科（5.33%）。原始診斷占前5名的是：腦梗死（3.17%）、腦出血（1.45%）、腦血管病（0.91%）、頭部外傷（0.50%）和腦梗死后遺癥（0.41%）。2016年各亞類藥品銷售金額中，神經(jīng)營養(yǎng)因子類（520萬元）>細(xì)胞膜穩(wěn)定劑（510萬元）>鈣離子拮抗劑（280萬元）>谷氨酸釋放抑制劑（260萬元）。藥品消耗金額排名前5名分別為神經(jīng)節(jié)苷脂（390萬元）、鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子（330萬元）、丁苯酞（260萬元）、依達(dá)拉奉（220萬元）、桂哌齊特（200萬元）。各城市之間用藥品種差別很大，每個(gè)地區(qū)有其各自的用藥傾向。 結(jié)論 我國6個(gè)城市神經(jīng)保護(hù)劑應(yīng)用存在臨床濫用現(xiàn)象，應(yīng)在保證藥物有效性和安全性的基礎(chǔ)上，合理經(jīng)濟(jì)地使用藥物。

[關(guān)鍵詞] 缺血性腦卒中；神經(jīng)保護(hù)劑；用藥現(xiàn)狀

[中圖分類號(hào)] R95 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）01（c）-0046-06

[Abstract] Objective Based on the investigation of the current situation and trend of the use of Neuroprotective Agents in six cities in China， to preliminarily evaluate the rationality of the use of Neuroprotective Agents， in order to provide the basic reference data for promoting the rational use of drugs. Methods The data were from sampling prescription of 84 samples of medical and health institutions at all levels in 6 cities （Beijing， Tianjin， Shanghai， Guangzhou， Hangzhou， Chengdu） in China collected in“The Hospital Prescriptions Cooperation Project” of Hospital Pharmacy Committee of Chinese Pharmaceutical Association from January 2012 to December 2016， and the patient′s medication situation was analyzed. Results During the five years， the sales amount of Neuroprotective Agents in six cities increased year by year. The ratio of men to women was about 5 to 4， with the patients aged between 1 and 118 years old， mainly in the 50 to 90 years old， accounting for 75.00%. The distribution of drug departments were mainly in neurology （24.92%）， neurosurgery （11.17%）， old cadre department （8.47%）， emergency department （7.62%） and cardiology （5.33%）.The original diagnosis accounted for the top five： cerebral infarction （3.17%）， cerebral hemorrhage （1.45%）， cerebrovascular disease （0.91%）， head trauma （0.50%） and cerebral infarction sequel （0.41%）. The amount and kind of drug sales in 2016， Neurotrophic Co-Stimulating （5.2 million yuan） > Membrane Stabilizer （5.1 million yuan） > Calcium Antagonists （2.8 million yuan） > Glutamate Release Inhibitors （2.6 million yuan）. The top 5 drug consumption figures were respectively Ganglioside （3.9 million yuan）， Mouse Nerve Growth Factor （3.3 million yuan）， Butyl Phthalide （2.6 million yuan）， Edaravone （2.2 million yuan）， Cinepazide （2 million yuan）. There was a wide variation in drug use among cities， and each region had its own tendency to use drugs. Conclusion In general， there are clinical abuses in the application of Neuroprotective Agents in six cities in China， which should be used rationally and economically on the basis of ensuring the efficacy and safety of drugs.endprint

[Key words] Ischemic stroke； Neuroprotective Agents； Medication status

腦卒中是威脅人類健康三大疾病之一，具有高患病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率、高死亡率的特點(diǎn)，目前已經(jīng)成為我國人口死亡和致殘的第一位原因，急性缺血性腦卒中是最常見的卒中類型，占全部腦卒中的60%～80%。迄今為止，尚沒有一個(gè)公認(rèn)的、被指南所推薦的藥物[1-2]，神經(jīng)保護(hù)劑的療效與安全性尚需開展更多高質(zhì)量臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)（我國Ⅰ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)[3]），其探索工作仍任重而道遠(yuǎn)。本研究在文獻(xiàn)收集分析基礎(chǔ)上進(jìn)行真實(shí)世界研究，涉及的神經(jīng)保護(hù)劑主要包括六大類14種代表藥物，藥品類別是根據(jù)《新編藥物學(xué)》（第17版）[4]及世界衛(wèi)生組織（WHO）的解剖學(xué)、治療學(xué)及化學(xué)分類系統(tǒng)（ATC）[5]的編碼分類原則，參照《中華人民共和國藥典臨床用藥須知：2010年版，化學(xué)藥和生物制品卷》[6]，并結(jié)合“醫(yī)院處方分析合作項(xiàng)目”收集數(shù)據(jù)的實(shí)際情況整理得出。

1 資料與方法

本研究所采用的全部數(shù)據(jù)來源于2012年1月～2016年12月中國藥學(xué)會(huì)醫(yī)院藥學(xué)專業(yè)委員會(huì)“醫(yī)院處方分析合作項(xiàng)目”收集的我國6個(gè)城市（北京、天津、上海、廣州、杭州、成都）中84家各級(jí)樣本醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)的抽樣處方?！搬t(yī)院處方分析合作項(xiàng)目”采用隨機(jī)抽樣的方法，從項(xiàng)目組各地區(qū)合作醫(yī)院的門診、急診和病房中，每個(gè)季度隨機(jī)抽取10個(gè)工作日，即每年隨機(jī)抽取40個(gè)工作日的全部處方信息，采取整群隨機(jī)抽樣加人工干預(yù)的方法，整理處方中患者性別、年齡、診斷、就診科室及處方藥品名稱、用法用量、取藥數(shù)量和金額等信息等作為樣本數(shù)據(jù)，對(duì)處方數(shù)據(jù)進(jìn)行整理和計(jì)算。

2 結(jié)果

2.1 醫(yī)院情況

本次調(diào)查涉及醫(yī)院共84家，其中北京地區(qū)19家、上海地區(qū)21家、天津地區(qū)9家、杭州地區(qū)12家、廣州地區(qū)13家、成都地區(qū)10家。其中三級(jí)醫(yī)院71家、二級(jí)醫(yī)院10家、一級(jí)醫(yī)院3家。共調(diào)查處方2 803 512張。

2.2 2012～2016年應(yīng)用神經(jīng)保護(hù)劑患者性別分布

本研究中5年應(yīng)用神經(jīng)保護(hù)劑的患者總數(shù)呈逐年顯著上升趨勢(shì)，由2012年38.5萬人次上升到2016年61.9萬人次，增加了60.78%。各年男性患者均高于女性，男女比約為5：4，且呈逐年上升。見表1。

2.3 2012～2016年應(yīng)用神經(jīng)保護(hù)劑患者年齡分布

本次調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，各個(gè)年齡段均應(yīng)用神經(jīng)保護(hù)劑，患者年齡最小1歲，最大118歲，各年齡段人數(shù)均逐年增加。主要集中在年齡段為50～90歲，占75%，但年齡<50歲的人數(shù)占比逐年增加，臨床應(yīng)重視此年齡段的用藥監(jiān)測(cè)。見表2。

2.4 2012～2016年神經(jīng)保護(hù)劑用藥人次前10位科室分布

調(diào)查發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)保護(hù)劑使用科室中，以2016年為例，分布主要集中在神經(jīng)內(nèi)科（24.92%）、神經(jīng)外科（11.17%）、老干部科（8.47%）、急診科（7.62%）和心內(nèi)科（5.33%），科室與各藥品適應(yīng)證基本相符。神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科和老干部科合計(jì)的用藥人次占總用藥人次的45%，且這些科室用藥人次均呈逐年遞增趨勢(shì)。見表3。

2.5 前14位應(yīng)用神經(jīng)保護(hù)劑患者處方原始診斷

與腦血管病相關(guān)的14種診斷中，均應(yīng)用了神經(jīng)保護(hù)劑，應(yīng)進(jìn)一步探討藥品的適應(yīng)證與診斷的恰當(dāng)性。原始診斷占前5名的是：腦梗死、腦出血、腦血管病和頭部外傷、腦梗死后遺癥。見表4。

2.6 2012～2016年6個(gè)城市神經(jīng)保護(hù)劑的銷售金額及增長(zhǎng)情況

2014年6個(gè)城市年銷售金額均保持在2500萬～3000萬元，到2015年和2016年呈現(xiàn)分化狀態(tài)，其中北京、上海、廣州和杭州均呈現(xiàn)繼續(xù)快速上升、各城市年增長(zhǎng)率保持8%～15%；成都和天津呈略有下降趨勢(shì)，成都降幅分別為3.95%和9.73%，天津降幅分別為2.37%和3.74%。在2012～2014年間神經(jīng)保護(hù)劑年銷售金額除北京略有下降外，其余5個(gè)城市均呈逐年大幅遞增趨勢(shì)，如：2012～2014年天津年增長(zhǎng)率分別高達(dá)106.57%和42.52%；成都年增長(zhǎng)率分別高達(dá)50.21%和12.89%。見表5。

2.7 各亞類總用藥金額及增長(zhǎng)情況

在各類神經(jīng)保護(hù)劑中，神經(jīng)營養(yǎng)因子類藥物的應(yīng)用占據(jù)明顯優(yōu)勢(shì)地位，銷售金額逐年遞增，2016年稍有下降，但仍然保持第一位。在此次調(diào)查數(shù)據(jù)中，其5年平均金額高達(dá)47萬元，盡管占比增長(zhǎng)率較低，但其銷售主導(dǎo)地位不容忽視，且各地區(qū)銷售金額居于前五，均有該類藥物的具體品種，并普遍呈現(xiàn)增長(zhǎng)趨勢(shì)，如鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子、小牛血去蛋白提取物、腦蛋白水解物。細(xì)胞膜穩(wěn)定劑銷售金額5年間保持每年較快幅度增長(zhǎng)，并穩(wěn)居第二位；鈣離子拮抗劑和谷氨酸釋放抑制劑呈平穩(wěn)增長(zhǎng)，位居第三和第四位。

2.8 2012～2016年6個(gè)城市神經(jīng)保護(hù)劑各藥品總用藥金額及構(gòu)成比例

按2016年用藥金額前5位依次為：神經(jīng)節(jié)苷脂、鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子、丁苯酞、依達(dá)拉奉和桂哌齊特。神經(jīng)節(jié)苷脂自2012～2016年，銷售金額一直穩(wěn)居第一位并遠(yuǎn)高于其他各藥，2016年最高時(shí)達(dá)近4千萬元。鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子五年間呈大幅上升趨勢(shì)，一直穩(wěn)居第二位。小牛血去蛋白提取物2012～2014年穩(wěn)步上升，并穩(wěn)居第三位，但2014～2016年大幅下降至第六位。丁苯酞由2012年第七位，五年間大幅快速上升至2016年第三位。依達(dá)拉奉、桂哌齊特和長(zhǎng)春西汀由2012年銷售金額相當(dāng)，五年間保持平穩(wěn)增長(zhǎng)，增長(zhǎng)幅度依達(dá)拉奉>桂哌齊特>長(zhǎng)春西汀，截至2016年12月分別排名第四、五、七位。腦苷肌肽五年間平穩(wěn)上升，位居第八位。尼莫地平5年間平穩(wěn)下降，并位居第九位。見表7。

2.9 2012～2016年6個(gè)城市年藥品銷售金額排名前5位藥品統(tǒng)計(jì)endprint

各城市的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，各地具體品種方面城市間差異較大。被中國指南推薦的丁苯酞口服劑型主要在北京應(yīng)用，且銷量排名第一；杭州、廣州、天津均有應(yīng)用，但排名相對(duì)靠后；而未進(jìn)入成都和上海的銷售前5位。

北京2016年銷售金額前5位為丁苯酞（口服）、依達(dá)拉奉、桂哌齊特、長(zhǎng)春西汀、神經(jīng)節(jié)苷脂，分別占神經(jīng)保護(hù)劑處方金額27.19%、16.04%、15.42%、12.89%和11.29%。丁苯酞（口服）在2014年增長(zhǎng)率達(dá)到27.25%，使得其在2014年銷售金額突然上升至第一位，并且2014～2016年連續(xù)3年在臨床使用中占有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)、銷售金額穩(wěn)居第一位。依達(dá)拉奉保持逐年上升趨勢(shì)，2016年增長(zhǎng)率為22.47%，位居第二。桂哌齊特用量平穩(wěn)，長(zhǎng)春西汀和神經(jīng)節(jié)苷脂總體用量呈下降趨勢(shì)（注：藥品若未做特殊劑型說明，均為注射劑）。

成都2016年銷售金額前5位為：腦苷肌肽、依達(dá)拉奉、鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子、小牛血去蛋白提取物和桂哌齊特，分別占神經(jīng)保護(hù)劑的19.59%、19.04%、13.72%、13.61%和9.92%。腦苷肌肽、依達(dá)拉奉、鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子和桂哌齊特總體呈上升趨勢(shì)，小牛血去蛋白提取物在2013年金額增長(zhǎng)率為108.65%，2014年位居銷量第一，隨后呈逐年下降趨勢(shì)，2016年增長(zhǎng)率為-41.17%，下降至第四。

廣州2016年銷售金額前5位為：神經(jīng)節(jié)苷脂、鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子、桂哌齊特、小牛血清去蛋白和丁苯酞（口服），分別占神經(jīng)保護(hù)劑的21.77%、16.84%、11.86%、11.62%和7.81%。五種藥中，小牛血清去蛋白在2016年銷量大幅下降達(dá)-32.42%，其余4種銷量均為穩(wěn)步上升。神經(jīng)節(jié)苷脂銷量增幅最大，2014年增長(zhǎng)率達(dá)18.73%。

杭州2016年銷售金額前5位為：神經(jīng)節(jié)苷脂、鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子、丁苯酞（口服）、桂哌齊特和長(zhǎng)春西汀，分別占神經(jīng)保護(hù)劑的32.03%、30.37%、10.06%、5.80%和5.27%。神經(jīng)節(jié)苷脂2013年增長(zhǎng)24.27%，鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子2015年增長(zhǎng)36.29%，二者均呈大幅穩(wěn)步上升。

上海2016年銷售金額前5位為：依達(dá)拉奉、鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子、神經(jīng)節(jié)苷脂、桂哌齊特、長(zhǎng)春西汀，分別占神經(jīng)保護(hù)劑的20.38%、19.17%、17.52%、9.87%和9.51%。依達(dá)拉奉、鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子、神經(jīng)節(jié)苷脂3種藥品，連續(xù)5年保持銷售前3位。依達(dá)拉奉注射液在2015年躍居第一，并2016年連續(xù)兩年保持第一位，銷量在2016年高達(dá)752萬元。

天津2016年銷售金額前5位為：神經(jīng)節(jié)苷脂、小牛血清去蛋白、鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子、丁苯酞（口服）和桂哌齊特，分別占神經(jīng)保護(hù)劑的29.88%、21.39%、12.93%、8.22%和8.12%。神經(jīng)節(jié)苷脂的銷售金額大幅高于其他阿藥品，在2013年、2014年和2016年均保持第一位。小牛血清去蛋白注射液在2015年出現(xiàn)大幅下滑，到2016年降幅達(dá)到24.5%。見圖1。

3 討論

本研究中發(fā)現(xiàn)神經(jīng)保護(hù)劑在我國6個(gè)城市的使用率較高，但這種方法沒有證據(jù)基礎(chǔ)。檢索到全球有美國、日本、中國、英國、歐洲、巴西、南非等共11個(gè)國家和地區(qū)發(fā)表了急性腦卒中和腦梗死相關(guān)的治療指南。在11個(gè)指南中，除中國外均不推薦進(jìn)行神經(jīng)保護(hù)藥治療，這也應(yīng)該成為各國腦卒中和腦梗死治療的共識(shí)。而神經(jīng)保護(hù)劑僅在《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[3]中推薦，即在臨床工作中，依據(jù)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果，個(gè)體化應(yīng)用丁苯酞（Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)），神經(jīng)保護(hù)劑的療效與安全性尚需開展更多高質(zhì)量臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)（Ⅰ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。有4個(gè)國家（美國[7]、新加坡[8]、南非[9]、澳大利亞[10]）不推薦應(yīng)用，1個(gè)國家（歐洲[11-12]）證據(jù)不足、僅用于臨床試驗(yàn)；5個(gè)國家（英國[13-14]、巴西[15]、加拿大[16-17]、日本[18]、韓國[19]）的急性腦卒中和短暫性腦缺血的診斷和管理指南中，未提及應(yīng)用神經(jīng)保護(hù)劑，可見神經(jīng)保護(hù)劑在世界范圍內(nèi)的認(rèn)可程度相當(dāng)?shù)停谖覈R床中長(zhǎng)期大量應(yīng)用與各國指南不一致。對(duì)于國內(nèi)外研究結(jié)果的相互矛盾，提示神經(jīng)保護(hù)劑有效性仍存在很大爭(zhēng)議，需要進(jìn)一步的大樣本臨床研究證實(shí)神經(jīng)保護(hù)藥在腦梗死患者中的有效性和安全性。

總體來看，神經(jīng)保護(hù)劑在國內(nèi)外指南（除中國外）均未做推薦，但是我國現(xiàn)狀是廣泛應(yīng)用并逐年增加，存在不合理性，所以我國6個(gè)城市神經(jīng)保護(hù)劑存在臨床濫用現(xiàn)象。2012～2016年全國84家樣本醫(yī)院把神經(jīng)保護(hù)劑作為腦卒中和腦梗死一線藥物，且用藥品種多、頻度高、應(yīng)用地區(qū)廣泛、消耗金額大。2016年，北京、上海、廣州常用的神經(jīng)營養(yǎng)類輔助用藥的消耗金額均超過3600萬元，其中排名第一的神經(jīng)節(jié)苷脂在各地區(qū)的消耗金額為3900萬元；排名第二的鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子的消耗金額為3300萬元。因此醫(yī)院應(yīng)加強(qiáng)管理，盡量減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。從結(jié)果中提示各地區(qū)用藥的不一致性，沒有體現(xiàn)出各自藥品的優(yōu)勢(shì)和適用性。與國外相比，我國的神經(jīng)保護(hù)劑治療在急性腦梗死的整個(gè)治療過程中占有重要位置，但因許多藥品沒有統(tǒng)一的循證結(jié)論，不同地區(qū)不同醫(yī)院的治療習(xí)慣也不相同，導(dǎo)致治療方法無法統(tǒng)一。因此應(yīng)規(guī)范和提高我國急性腦梗死的整體診治水平，以達(dá)到降低致死、致殘率，提高患者生存質(zhì)量的目的。

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（收稿日期：2017-10-20 本文編輯：李岳澤）endprint