急性前循環(huán)腦梗死靜脈溶栓患者TIBI分級(jí)與血管再通和預(yù)后的相關(guān)性研究

張 敏， 靳 航， 吳 江

急性缺血性卒中(acute ischemia stroke，AIS)是我國(guó)的常見(jiàn)病、高發(fā)病，有較高的致死率、致殘率，腦血管病已經(jīng)成為中國(guó)國(guó)民第一位死亡原因[1]。在發(fā)病4.5 h內(nèi)的腦梗死，重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)是國(guó)內(nèi)外指南一致推薦的靜脈溶栓藥物[2，3]。靜脈溶栓可以溶解部分血栓，然而對(duì)于大血管閉塞來(lái)說(shuō)靜脈溶栓實(shí)現(xiàn)再通的可能性較小[4]。對(duì)于合并大血管閉塞的患者，急診血管內(nèi)治療擁有更高的再通率[5]。急性腦梗死病變血管的狹窄程度及側(cè)支循環(huán)情況與溶栓效果及預(yù)后相關(guān)，靜脈溶栓中及時(shí)有效的血管評(píng)估對(duì)患者臨床結(jié)局有預(yù)測(cè)作用，并有助于制定合理的急診治療策略，最終改善患者的預(yù)后。

臨床常用的磁共振腦血管成像(MRA)，CT血管造影(CTA)，數(shù)字減影血管造影(DSA)均為血管檢查的有效手段，但這些檢查手段在急診操作方面有相應(yīng)局限性，如MRA需時(shí)長(zhǎng)，會(huì)影響患者入院到溶栓給藥時(shí)間(Door-to-Needle Time，DNT)，DSA和CTA均為有創(chuàng)操作，且對(duì)影像設(shè)備有較高需求。TCD是一種非侵入性、經(jīng)濟(jì)的腦血管檢測(cè)手段，可以實(shí)時(shí)評(píng)估患者腦血管血流動(dòng)力學(xué)情況[6，7]，能可靠地判斷血管閉塞的程度及部位，對(duì)于前循環(huán)梗死血管評(píng)估方面的準(zhǔn)確性與DSA有較高的一致性。TCD通過(guò)前交通動(dòng)脈、后交通動(dòng)脈的建立，眼動(dòng)脈逆流來(lái)評(píng)估顱內(nèi)側(cè)支循環(huán)的情況，能判斷主要側(cè)支循環(huán)及大腦中動(dòng)脈殘端血流的情況(TIBI分級(jí))，有助于篩選需要介入治療的患者，也能在超急性期預(yù)測(cè)患者的預(yù)后。因此，我們通過(guò)在靜脈溶栓期間利用TCD監(jiān)測(cè)腦缺血溶栓血流TIBI分級(jí)，預(yù)測(cè)急性前循環(huán)腦梗死患者靜脈溶栓治療效果，血管再通情況及預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年6月～2017年7月于我院行急診靜脈溶栓治療的急性前循環(huán)腦梗死且于溶栓時(shí)行床旁TCD檢測(cè)的患者46例。記錄溶栓時(shí)TIBI分級(jí)，于溶栓前及溶栓后24 h進(jìn)行美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評(píng)分。治療后3 d內(nèi)行MRA或TCD檢查評(píng)估血管再通情況。3 m隨訪應(yīng)用mRS評(píng)分評(píng)價(jià)患者預(yù)后。溶栓前查急診血常規(guī)、血生化、凝血常規(guī)、心電圖。記錄溶栓前指尖血糖及血壓。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)診斷須符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南 2014》標(biāo)準(zhǔn)[1]。(2)發(fā)病時(shí)間 ≤ 4.5 h(年齡≥80歲時(shí)，發(fā)病時(shí)間≤ 3 h)。(3)經(jīng)頭部CT檢查排除顱內(nèi)出血。(4)患者溶栓時(shí)完成 TCD檢查且顳窗透聲良好，溶栓治療后經(jīng) MRI 證實(shí)為前循環(huán)腦梗死。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)此次發(fā)病是癇性發(fā)作后出現(xiàn)的神經(jīng)功能損害癥狀；(2)既往有腦出血史、近3 m有重大顱外傷或卒中史、近3 m有顱內(nèi)或椎管手術(shù)、心肌梗死、近 3 w有胃腸或泌尿系統(tǒng)出血史，近2 w有大的外科手術(shù)或嚴(yán)重外傷、近1 w有不易壓迫止血部位的動(dòng)脈穿刺史者；(3)伴嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙或嚴(yán)重糖尿病者；(4)活動(dòng)性內(nèi)出血；(5)口服抗凝藥物且國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)>1.70或 48 h內(nèi)曾經(jīng)接受肝素治療，活化部分凝血活酶時(shí)間超過(guò)正常水平者，目前在使用凝血酶抑制劑或Xa因子抑制劑，各種敏感的實(shí)驗(yàn)室檢查異常(如aPTT，INR等)；(6)血小板計(jì)數(shù)<100×109/L、隨機(jī)血糖水平<2.70 mmol/L 者；(7)經(jīng)控制血壓仍升高：收縮壓>180 mmHg或舒張壓 >100 mmHg 者；(8)顱內(nèi)腫瘤，動(dòng)靜脈畸形，動(dòng)脈瘤；(9)妊娠期婦女；(10)不能配合TCD 檢查者；(11)溶栓后 24 h 經(jīng) MRI 檢查證實(shí)為非前循環(huán)腦梗死。

1.4 研究方法

1.4.1 治療方法 符合納入標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)的患者予以rt-PA靜脈溶栓治療，用藥劑量0.9 mg/kg(最大劑量90 mg)，先將總量10%于1 min內(nèi)靜推，余量1 h內(nèi)泵入。

1.4.2 基線血管情況評(píng)估 靜脈溶栓時(shí)行TCD檢查，采用德國(guó)DWL公司生產(chǎn) 的DB-1049型TCD，由具有臨床經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)技師經(jīng)顳窗對(duì)缺血側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈或大腦中動(dòng)脈進(jìn)行檢查。探頭頻率 2 MHz，增益設(shè)定為38，取樣容積11～14，血流方向朝向探頭，正向頻譜。采用Demchuk等[8]提出的TIBI分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，將大動(dòng)脈病變遠(yuǎn)端殘留的血流檢測(cè)結(jié)果分為6級(jí)：0級(jí)，無(wú)血流信號(hào)，有噪音但無(wú)搏動(dòng)波；1級(jí)，微弱信號(hào)，收縮期小波，舒張無(wú)血流；2級(jí)，低鈍信號(hào)，血流上升減慢，頻譜圓鈍低平，舒張期正向血流，搏動(dòng)指數(shù)(pulsatility index，PI)<1.20；3級(jí)，低速信號(hào)，血流上升正常，舒張期正向血流，平均血流速度下降超過(guò)對(duì)側(cè)30%；4 級(jí)，狹窄信號(hào)，平均血流速度>80 cm/s且超過(guò)對(duì)側(cè)30%；5級(jí)，正常信號(hào)，與對(duì)側(cè)比較平均血流速度差不超過(guò)30%，兩側(cè)頻譜相似。

1.4.3 血管再通情況評(píng)估 治療后3 d內(nèi)行TCD或MRA檢查(部分患者溶栓后未行TCD)，對(duì)于完成MRA檢查的患者采用Higashida[9]提出的 TICI 分級(jí)，共分為4級(jí)，0 級(jí)：血管閉塞，無(wú)向前血流通過(guò)閉塞段血管；1 級(jí)：重度狹窄，可見(jiàn)向前血流但遠(yuǎn)端血管分支稀疏；2級(jí)：非重度狹窄，存在向前血流，遠(yuǎn)端可見(jiàn)部分血管分支；3級(jí)：無(wú) 狹窄或非重度狹窄，向前血流快速、通暢，遠(yuǎn)端血管分支顯影正常。以 TICI 分級(jí) 3 級(jí)或TIBI分級(jí)4、5級(jí)定義為血管完全再通，TICI 分級(jí)2級(jí)或TIBI分級(jí)2、3級(jí)定義為血管部分再通，TICI 分級(jí)0～1級(jí)或TIBI分級(jí)0 、1級(jí)為血管閉塞[10，11]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)計(jì)算與分析。計(jì)數(shù)；資料以率(%)或相對(duì)數(shù)構(gòu)成比(%)表示，計(jì)量資料以平均值和標(biāo)準(zhǔn)或中位數(shù)和四分位數(shù)表示。對(duì)連續(xù)變量資料采用 Mann-Whitney U 檢驗(yàn)或?qū)W生t檢驗(yàn)，對(duì)分類資料比較采用χ2檢驗(yàn)?；€資料有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的行單因素邏輯回歸求OR及95%CI。TIBI 分級(jí)與溶栓治療前后 NIHSS 評(píng)分和溶栓治療后90 d時(shí) mRS 評(píng)分的相 關(guān)性采用 Spearman 秩相關(guān)分析。P≤0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 3 m預(yù)后的影響因素 可能與良好預(yù)后相關(guān)的基線變量列于(見(jiàn)表1). 基線NIHSS評(píng)分(P=0.04)，TIBI分級(jí)(P=0.001)，早期神經(jīng)功能改善(P<0.001)，血管再通(P=0.01)與良好預(yù)后相關(guān)?；颊呋€NIHSS評(píng)分越低，TIBI分級(jí)越高，有早期神經(jīng)功能改善、血管再通，患者預(yù)后越好。基線NIHSS評(píng)分、TIBI分級(jí)、早期神經(jīng)功能改善、血管再通在單因素邏輯回歸模型中是3 m良好預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素 (基線NIHSS評(píng)分：OR0.876，95%CI，0.774～0.992，P=0.037；TIBI分級(jí)：OR2.147，95%CI，1.332～3.460，P=0.002；神經(jīng)功能改善：OR11.917，95%CI，2.826～50.246，P=0.01；血管再通：OR8.95%CI，1.65～38.79，P=0.01)?；颊哳A(yù)后與性別、既往卒中病史、高血壓病、糖尿病、房顫、冠心病、吸煙史、發(fā)病至給藥時(shí)間及溶栓前血糖、血壓無(wú)明顯相關(guān)(均P>0.05)。

表1 3 m預(yù)后良好與不良基線資料比較

2.2 溶栓治療時(shí)TIBI 分級(jí)與24 h NIHSS 評(píng)分相關(guān)性評(píng)價(jià) 共46例急性前循環(huán)腦梗死患者在接受 rt-PA 溶栓治療時(shí)行TCD檢查，TIBI分級(jí)與24 h NIHSS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)關(guān)系 (r=-0.407，P=0.005；Spearman’s ρ coefficient)，TIBI分級(jí)越高患者短期預(yù)后越好。24 h NIHSS評(píng)分較基線NIHSS評(píng)分降低為改善，否則為未改善，不同TIBI分級(jí)患者是否改善結(jié)果(見(jiàn)圖1)。TIBI分級(jí)越高，改善的患者多。

2.3 溶栓治療時(shí)TIBI分級(jí)血管再通情況 在46例急性前循環(huán)腦梗死患者中有40例在接受 rt-PA 溶栓治療后行 MRA或TCD檢查，血管再通情況(見(jiàn)圖2)?；颊呷芩〞r(shí)TIBI分級(jí)越高，溶栓后更易再通。

圖1 基線TIBI分級(jí)與患者改善情況

圖2 基線TIBI分級(jí)與血管再通情況

3 討 論

急性腦梗死(AIS)是指發(fā)病48 h內(nèi)的腦部血液供應(yīng)障礙引起局部缺血、缺氧，導(dǎo)致神經(jīng)功能缺損。AIS后通常出現(xiàn)核心梗死區(qū)和周圍的半暗帶，血管再通的基礎(chǔ)是缺血半暗帶的存在，缺血半暗帶是低灌注區(qū)，存在細(xì)胞功能障礙，但神經(jīng)元沒(méi)有死亡，通過(guò)治療措施，能恢復(fù)血流供應(yīng)，改善低灌注，挽救缺血半暗帶，防止其形成不可逆轉(zhuǎn)的梗死病灶。缺血半暗帶與缺血性病變的位置，血管損害程度及側(cè)支循環(huán)的建立有關(guān)。

在時(shí)間窗內(nèi)，行靜脈溶栓治療有助于血管再通，挽救缺血半暗帶，改善AIS患者的預(yù)后[12]。阿替普酶(rt-PA)是選擇性纖溶酶原激活劑，能特異性的激活血栓中的纖溶酶原，而不引起系統(tǒng)性纖溶，因此出血風(fēng)險(xiǎn)低。目前，阿替普酶靜脈溶栓是國(guó)內(nèi)外推薦的治療急性缺血性腦卒中的方法，然而近年多項(xiàng)研究表明，對(duì)于嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損可疑大血管病變(large vessel occlusion LVO)的患者，靜脈溶栓再通率低，行橋接治療能有效提高再通率，改善患者預(yù)后。因此對(duì)于高NIHSS評(píng)分的患者，應(yīng)盡早評(píng)估血管情況，必要時(shí)介入治療。然而，NIHSS評(píng)分預(yù)測(cè)大血管病變僅有48%的敏感度[13]，部分LAO患者可表現(xiàn)輕、中度腦梗死(NIHSS評(píng)分<8分)。Maas等[14]研究表明伴有近端大血管狹窄但臨床癥狀輕的患者極易發(fā)生神經(jīng)功能惡化，且單純靜脈溶栓再通率低，大于60%的患者90 d死亡或遺留嚴(yán)重殘疾。所以，即使患者NIHSS評(píng)分低，也應(yīng)完善血管評(píng)估。

目前，臨床用于評(píng)價(jià)患者血管情況的檢查方法有磁共振腦血管造影(MRA)，CT血管造影(CTA)，數(shù)字減影血管造影(DSA)，經(jīng)顱多普勒(TCD)等。MRA檢查耗時(shí)，會(huì)大幅度延長(zhǎng)急診溶栓患者的給藥時(shí)間，CTA有創(chuàng)、需造影劑且費(fèi)用昂貴，DSA是評(píng)價(jià)腦血管情況的金標(biāo)準(zhǔn)[15]，但成本高、技術(shù)難度大；而TCD具有無(wú)創(chuàng)性、經(jīng)濟(jì)、便攜，可以在床旁反復(fù)操作及檢測(cè)的優(yōu)點(diǎn)，能方便快捷的幫助評(píng)價(jià)急診溶栓患者的血管情況，在前循環(huán)血管病變的檢測(cè)方面與DSA具有較高的一致性[16]。Demchuk 等[8]將心肌梗死溶栓分級(jí)(TIMI)運(yùn)用于TCD大腦中動(dòng)脈檢查，通過(guò)對(duì)頻譜及血流速度的判斷得到TIBI分級(jí)，用于評(píng)估顱內(nèi)缺血程度。一項(xiàng)國(guó)際多中心試驗(yàn)驗(yàn)證TCD(TIBI)的準(zhǔn)確度：與DSA比較，TCD發(fā)現(xiàn)血管再通的總體準(zhǔn)確度達(dá)89%，靈敏度88%，特異度89%[17]。頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞或嚴(yán)重狹窄的患者，TCD通過(guò)判斷前交通動(dòng)脈、后交通動(dòng)脈的建立，眼動(dòng)脈逆流來(lái)評(píng)估顱內(nèi)側(cè)支循環(huán)的情況，在大腦中動(dòng)脈閉塞的患者中，血流轉(zhuǎn)向可作為評(píng)價(jià)軟腦膜側(cè)支循環(huán)的指數(shù)[18]。因此，對(duì)于前循環(huán)血管重度狹窄或閉塞的患者，TCD能有效的評(píng)估顱內(nèi)側(cè)支循環(huán)，雖不及DSA準(zhǔn)確，但仍有重要的臨床指導(dǎo)意義。床旁TCD能監(jiān)測(cè)溶栓時(shí)顱內(nèi)血管血流動(dòng)力學(xué)情況，而不影響溶栓流程的進(jìn)行，可廣泛應(yīng)用于靜脈溶栓的患者，用于評(píng)估血管的再通情況及預(yù)后。

本研究，在給予rt-PA 靜脈溶栓治療急性前循環(huán)腦梗死患者時(shí)行TCD檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)TIBI 分級(jí)與血管再通呈正相關(guān)，與溶栓治療后神經(jīng)功能缺損程度呈負(fù)相關(guān)。說(shuō)明TIBI分級(jí)越低表明病變血管殘端血流量越少，顱內(nèi)缺血程度越嚴(yán)重，表現(xiàn)為臨床癥狀越嚴(yán)重，此時(shí)責(zé)任血管多為大血管，靜脈溶栓再通率低，24 h神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重，3 m隨訪更容易發(fā)生不良預(yù)后。特別是血管完全閉塞的患者，即TIBI評(píng)分為0或1分的患者，本研究中共9例，有4例死亡，5例在3 m隨訪時(shí)預(yù)后不良(mRS>2)。Saqqur等[18，19]的一項(xiàng)多中心研究亦證實(shí)經(jīng)顱多普勒超聲示無(wú)殘留血流信號(hào)靜脈溶栓很難獲得再通(OR0.4，95%CI0.22～0.8，P= 0.008)，也更可能發(fā)生不良預(yù)后(OR3.1，95%CI1.5～6.4，P=0.002)。于2015年發(fā)布的5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[20～24]，表明對(duì)于大動(dòng)脈腦病變的急性腦梗死患者，血管內(nèi)治療明顯優(yōu)于靜脈溶栓治療?！吨袊?guó)急性缺血性腦卒中早期血管內(nèi)介入診療指南》[25]指出，顱內(nèi)大血管閉塞患者采用單一靜脈溶栓血管再通率低，而采用單一動(dòng)脈溶栓會(huì)延遲治療時(shí)間，靜脈-動(dòng)脈序貫溶栓可以解決該問(wèn)題，對(duì)于明確為前循環(huán)大血管閉塞的急性缺血性腦卒中患者，可采用血管內(nèi)介人治療聯(lián)合靜脈溶栓。如若TIBI過(guò)低，側(cè)支循環(huán)不良，血管再通會(huì)增加出血轉(zhuǎn)化及過(guò)灌注的風(fēng)險(xiǎn)，從而影響血管再通的臨床效果。

部分合并大血管病變患者發(fā)病時(shí)神經(jīng)功能缺損輕，即患者TIBI分級(jí)低，基線NIHSS評(píng)分低，這可能與LVO患者血壓、側(cè)支循環(huán)等因素的相互作用有關(guān)，病情易趨于波動(dòng)或日益加重。約有30%的小卒中患者為近端大血管病變，Dargazanl等[26]的一項(xiàng)多中心臨床研究表明急性前循環(huán)大血管病變伴輕、中度神經(jīng)功能缺損(NIHSS評(píng)分<8分)的患者，直接行急診介入治療與先行藥物治療后在神經(jīng)功能惡化時(shí)行介入治療相比，3 m預(yù)后無(wú)明顯差異。對(duì)于此類患者，病情進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較大，但急診介入手術(shù)指征不足，需密切觀察病情變化，急診TCD檢測(cè)有助于急診溶栓過(guò)程中對(duì)患者的預(yù)后進(jìn)行預(yù)估。

本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于TIBI分級(jí)高的患者，提示顱內(nèi)血供尚可，靜脈溶栓再通率高，溶栓24 h神經(jīng)功能缺損較輕，3 m隨訪易取得良好預(yù)后。本研究中TIBI分級(jí)為4或5分的患者共18人，約78%的患者3 m取得良好預(yù)后(mRS≤2)，剩余22%的患者3 m預(yù)后不良(mRS>2分)。該組預(yù)后不佳患者的基線NIHSS均大于8分，磁共振頭部平掃均證實(shí)為基底節(jié)區(qū)紋狀體內(nèi)囊梗死(Striatocapsular infarct，SCI)[27]。本研究中前循環(huán)腦梗死無(wú)大血管狹窄，但神經(jīng)功能缺損較重的患者靜脈溶栓效果不佳，對(duì)于此類患者的處理需要大樣本量研究支持。

因此，TIBI 分級(jí)結(jié)合患者臨床神經(jīng)功能缺損程度是評(píng)估急性前循環(huán)腦梗死患者靜脈溶栓治短期及遠(yuǎn)期預(yù)后的有效方法，也有助于決定臨床治療策略。在急性前循環(huán)腦梗死患者中，對(duì)于TIBI分級(jí)較低，NIHSS評(píng)分高的患者，靜脈溶栓效率低，應(yīng)盡早考慮動(dòng)脈介入治療，但要注意出血轉(zhuǎn)化及過(guò)灌注的風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于TIBI分級(jí)較高，NIHSS評(píng)分低的患者，靜脈溶栓效果好，患者預(yù)后良好；對(duì)于TIBI分級(jí)較低，NIHSS評(píng)分低的患者，在無(wú)神經(jīng)功能惡化前是否行動(dòng)脈介入治療尚無(wú)定論；對(duì)TIBI分級(jí)高，NIHSS評(píng)分高的患者，靜脈溶栓效果不確切，也可以考慮進(jìn)動(dòng)脈介入治療，需臨床醫(yī)師結(jié)合患者情況及自身經(jīng)驗(yàn)綜合評(píng)估。

本研究為單中心研究，樣本量小，可能存在偏倚。TIBI分級(jí)和臨床NIHSS評(píng)分為我們提供了評(píng)估溶栓效果及預(yù)后的重要依據(jù)，但由于急性缺血性腦卒中的病因及發(fā)病機(jī)制不同，患者的全身狀態(tài)及一般情況迥異，但還需結(jié)合患者的情況，如年齡、一般狀態(tài)、生命體征、伴隨疾病、其他檢查結(jié)果及患者及家屬意愿等來(lái)制定治療策略，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療。

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