以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的血栓性血小板減少性紫癜1例報告并文獻復習62例臨床分析

姜文娟， 李曉曦， 劉文靜， 何志義

血栓性血小板減少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)是一種罕見的危及生命的血栓性微血管病，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、血小板減少、微血管病性溶血性貧血、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、腎功能異常。60%的患者以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)就診于神經(jīng)內(nèi)科，如能早期診斷并給予血漿置換可將死亡率從90%降至15%[1]。本文對我科以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的TTP患者的臨床資料及國內(nèi)文獻報道的病例進行分析總結，以提高臨床醫(yī)生尤其是神經(jīng)科醫(yī)生對此病的認識。

1 資料與方法

1.1 病例資料來源 回顧性收集中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院老年神經(jīng)內(nèi)科(我科)住院的以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的TTP患者1例，及在2017年9月1日以前發(fā)表在萬方、CNKI、維普數(shù)據(jù)庫中以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)或主要表現(xiàn)的TTP患者62例，共計63例患者的臨床資料。

1.1.1 我科病例資料 男性，59歲，以“發(fā)熱、頭痛、頭暈5 d，加重2 d”為主訴入院?；颊? d前中午“受涼”后出現(xiàn)頭痛，表現(xiàn)為雙額部持續(xù)性脹痛跳痛，頭暈伴視物模糊，伴惡心未吐，無視物旋轉、視物成雙，當晚自覺發(fā)熱，自測體溫37.8 ℃，伴有一過性言語不清，持續(xù)約20 min后恢復正常，就診于當?shù)蒯t(yī)院行顱腦MRI+DWI：左側額葉近期梗死？給予止痛等對癥治療(具體不詳)，近2 d自覺頭痛頭暈癥狀加重。病來自覺周身乏力，無意識障礙及抽搐發(fā)作，精神狀態(tài)差，飲食睡眠差，二便如常，近期體重無明顯變化。既往史：發(fā)現(xiàn)血壓升高5 d，最高達150/100 mmHg，未系統(tǒng)診治。30 y前十二指腸球部潰瘍伴出血，否認冠心病、糖尿病。吸煙20 y，平均20 支/d。入院查體：體溫38 ℃，脈搏74次/min，呼吸18次/min，血壓120/80 mmHg，貧血貌、鞏膜輕度黃染，無瘀點瘀斑，神志清楚，反應略遲鈍，顱神經(jīng)(-)，頸無抵抗，Kernig征、Brudzinski征陰性，四肢肌力及肌張力正常，病理征陰性。住院期間患者出現(xiàn)高熱(最高39 ℃)、不認識家人、不言語、右側肢體肌力差、譫妄、昏迷、抽搐。入院時Hb 79 g/L，住院期間最低60 g/L；PLT 35×109/L，住院期間最低12×109/L，尿常規(guī)可見潛血3+，紅細胞每高倍視野38.62，腎功能正常，骨穿及血涂片破碎紅細胞占3.3%，行顱腦DWI示左側額葉近期梗死灶。我科診斷為急性腦梗死，但因左側額葉小病灶不能夠完全解釋患者的癥狀，因血小板及血紅蛋白減少請血液科教授會診，完善骨穿等相關化驗檢查后考慮為血栓性血小板減少性紫癜，轉至血液內(nèi)科后給予血漿置換、丙種球蛋白、靜脈滴注甲強龍后病情無好轉要求出院，出院后病情惡化死亡。

1.1.2 文獻病例資料 在萬方、CNKI及維普數(shù)據(jù)庫中檢索發(fā)表于2017年9月1日前以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)或主要表現(xiàn)的TTP，排除對于患者臨床資料如性別、年齡、主訴、現(xiàn)病史、診治經(jīng)過等沒有詳細描述的文章后，共有33篇文章[2～34]的62例患者納入本研究(見表1)。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料分析 對63例患者的病歷資料進行臨床特點分析，包括一般資料、臨床癥狀、輔助檢查、早期診斷疾病及預后。

1.2.2 分組及統(tǒng)計學方法 將63例患者根據(jù)是否行血漿置換分為血漿置換組和非血漿置換組，對兩組患者預后(好轉或死亡)進行統(tǒng)計學分析，統(tǒng)計學方法采用卡方檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結 果

2.1 一般資料 63例患者中男性25例，女性38例，男∶女=1∶1.52，發(fā)病年齡19～89歲，平均發(fā)病年齡(45.68±15.79)歲。

2.2 臨床癥狀 首發(fā)癥狀如表1所示主要為意識障礙、發(fā)熱、頭痛、頭暈、言語不清及肢體無力。56%(35/63)表現(xiàn)為三聯(lián)征(血小板減少、微血管病性溶血性貧血、神經(jīng)癥狀)，44%(28/63)表現(xiàn)為五聯(lián)征(三聯(lián)征+發(fā)熱、腎功能異常)，具體臨床表現(xiàn)詳見表2。

2.3 輔助檢查 19例患者行腰穿檢查，其中完全正常9例，腦脊液壓力升高2例，細胞數(shù)略升高6例，蛋白升高6例，氯化物略降低5例。19例患者完善顱腦MRI檢查，其中急性腦梗死3例，腦水腫1例，靜脈竇血栓1例，余正常。36例患者完善顱腦CT檢測，其中出血2例，腦腫脹2例，余正常。12例患者完善腦電圖檢查可見輕度異常3例，中度異常5例，余正常。入院時血小板計數(shù)2×109/L～162×109/L，中位血小板計數(shù)30×109/L；血紅蛋白(8～144) g/L，平均血紅蛋白計數(shù)(79.79±23.23) g/L。

2.4 早期診斷疾病 36例病例中提及早期診斷疾病，其中顱內(nèi)感染性疾病21例(顱內(nèi)感染4例，腦炎4例，病毒性腦炎12例，腦膜腦炎1例)；腦卒中11例(腦梗死5例，短暫性腦缺血發(fā)作6例)，Evans綜合征3例，多發(fā)性肌炎1例。

2.5 預后 40例患者行血漿置換，其中好轉22例，死亡12例，退院預后不詳6例。23例未行血漿置換，其中好轉6例，死亡15例，退院預后不詳2例。血漿置換組的死亡率為35.3%，非血漿置換組的死亡率為71.4%，進行卡方檢驗，α2=6.782，P=0.009<0.05，有統(tǒng)計學意義，表示血漿置換可顯著降低患者死亡率。

3 討 論

1924年TTP由Moschcowitz首次描述，目前該病的年患病率為10例/100萬，年發(fā)病率為1例/100萬，90%的患者為成年期起病，10%為兒童及青春期起病，女性患者是男性患者的2倍，中位發(fā)病年齡為45歲，有復發(fā)傾向[1，35]。本組63例患者均為成年期起病，女性患者是男性患者的1.52倍，其中有2例患者(分別為19及23歲男患)出現(xiàn)了疾病復發(fā)，平均發(fā)病年齡(45.68±15.79)歲(19～89歲)，與文獻報道基本一致。

TTP的主要發(fā)病機制[36，37]涉及血管性血友病因子(VWF)裂解蛋白酶(ADAMTS13)的活性缺乏、血管內(nèi)皮細胞VWF異常釋放、血小板異常活化等方面。TTP分為遺傳性和獲得性兩種，獲得性TTP根據(jù)有無原發(fā)病分為繼發(fā)性和特發(fā)性。遺傳性TTP是由ADAMTS13基因突變導致酶的活性減低甚至缺乏所致。特發(fā)性TTP是由免疫因素導致患者體內(nèi)存在抗ADAMTS13的自身抗體，從而降低或抑制了ADAMTS13的活性，是主要的臨床類型。繼發(fā)性TTP常由感染、藥物、腫瘤、妊娠、自身免疫性疾病、造血干細胞移植等因素引發(fā)，預后不佳。

表1 文獻病例資料

表2 首發(fā)癥狀及臨床表現(xiàn)

TTP的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，常見癥狀體征包括[1，38～40]：(1)血小板減少，可表現(xiàn)為皮膚瘀點、瘀斑，鼻出血、牙齦出血；(2)微血管病性溶血性貧血，可表現(xiàn)為面色蒼白、無力、疲乏、黃疸等。(3)器官缺血/壞死的表現(xiàn)：60%的TTP以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，隨著疾病進展約90%的患者都會出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，并以形式多種多樣、短時間內(nèi)癥狀多變?yōu)樘攸c，可表現(xiàn)為頭痛、譫妄、意識模糊、昏迷、腦病、抽搐發(fā)作、失語、構音障礙、視力異常、人格改變、四肢癱瘓等。神經(jīng)精神癥狀的基本病理生理改變[3]為中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)廣泛性微小血管損傷，即血管壁增厚，透明樣血栓形成，導致腦組織尤其是海馬、顳葉、額葉、頂葉大腦皮層血流灌注障礙，導致腦組織不同程度缺血缺氧反應。顱腦MRI早期可以正常，隨著病情的進展可表現(xiàn)為腦水腫及雙側大腦半球后部白質(zhì)病變，但癥狀的嚴重程度與影像學的異常程度不成正比；腦電圖可正常，也可呈雙側皮質(zhì)彌漫性異?；蚓衷钚怨?jié)律；腰穿檢查顱內(nèi)壓、腦脊液細胞數(shù)正常或輕度增加，蛋白輕度升高，糖和氯化物無異常[18]。25%的TTP表現(xiàn)為心肌缺血，胸痛、低血壓、心衰。35%的TTP表現(xiàn)為腸系膜缺血的癥狀如腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉等。(4)腎功能異常多表現(xiàn)為孤立的蛋白尿或血尿，急性腎功能衰竭并不常見。(5)發(fā)熱，體溫>37.5 ℃。

實驗室檢查可見血小板計數(shù)明顯減少(發(fā)病時中位血小板計數(shù)10～30×109/L[39])、血紅蛋白降低(發(fā)病時中位血紅蛋白80～100 g/L[39])、網(wǎng)織紅細胞升高、乳酸脫氫酶升高、間接膽紅素升高，血涂片可見破碎紅細胞，其值>1%被認為是形態(tài)學上的診斷標準。60%的患者可見肌鈣蛋白升高(>0.1 μg/L)，但絕大多數(shù)患者并沒有心臟的相關表現(xiàn)。ADAMTS13活性<10%。當不能檢測ADAMTS13活性時，目前有兩個評分系統(tǒng)可以用來評估是否存在ADAMTS13的嚴重缺乏：Coppo’s 評分系統(tǒng)[41]即至少滿足肌酐≤200 μmol/L、血小板<30×109/L及抗核抗體陽性中的一項，即可認為存在ADAMTS13的嚴重缺乏，該評分系統(tǒng)陽性預測值、陰性預測值、敏感性和特異性分別為85%、93.3%、98.8%及48.1%。PLASMIC評分系統(tǒng)[42]，其七個評分項分別為血小板<30×109/L、溶血(網(wǎng)織紅細胞>2.5%或檢測不到結合珠蛋白或間接膽紅素>2 mg/dl)、無腫瘤、無移植病史、MCV<90 fL、INR<1.5、肌酐<2 mg/dl，每項1分，0～4分、5分及>5分分別代表存在ADAMTS13缺乏的風險為低危、中危及高危，該評分系統(tǒng)與Coppo’s評分系統(tǒng)有著相似的陽性預測值，但在評價低危患者方面會更好一些。

診斷與鑒別診斷：以往將五聯(lián)征即“發(fā)熱、血小板減少、微血管病性溶血性貧血、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、腎功能異?！弊鳛樵\斷TTP的臨床標準，但是文獻報道僅有20%～40%的TTP患者出現(xiàn)五聯(lián)征，且其特異性和敏感性都不高[36]?？紤]到TTP是十分兇險的疾病，故除外其他疾病可能后，即使僅存在微血管病性溶血性貧血(血涂片上可見破碎紅細胞)及血小板減少，TTP也應該被懷疑并給予經(jīng)驗治療[43]，血漿ADAMTS13活性減低到10%以下是與其他血栓性微血管病如溶血尿毒癥綜合征(HUS)的鑒別診斷指標，此外還應排除彌散性血管內(nèi)凝血 (DIC)、HELLP綜合征[溶血(H)、肝酶升高(EL)、低血小板(LP)]、Evans綜合征、子癇等疾病。

治療[44]：對于遺傳性TTP，血漿輸注是主要的治療方式。對于獲得性TTP，血漿置換是主要的治療方式，大于60%的獲得性TTP患者對于血漿置換有反應。其他的免疫抑制治療包括皮質(zhì)醇激素、長春新堿、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢菌素、利妥昔單抗以及硼替佐米，其作用在于清除抗體以及維持長期不復發(fā)。Swisher等認為應盡量避免血小板輸注，但對于存在明顯出血及嚴重血小板減少的患者進行侵入性操作時可考慮使用。

預后因素：高齡、乳酸脫氫酶水平升高(為上限10倍)、多器官損害、肌鈣蛋白升高(>0.25 ng/ml)，這些因素與死亡及復發(fā)相關[1]。年齡越高(尤其是大于60歲)，起病時有嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀以及2次血漿置換后乳酸脫氫酶水平仍舊升高可提示預后不佳[45]。

綜上所述，TTP是一種罕見的、致命的、沒有明確診斷金標準的疾病，一部分患者以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)或主要表現(xiàn)而就診于神經(jīng)內(nèi)科，常常被診斷為腦卒中、顱內(nèi)感染等疾病，但因患者癥狀復雜多變，用腦卒中或顱內(nèi)感染并不能解釋患者的所有癥狀，且血常規(guī)可見患者有不同程度的貧血及血小板減少，此時應想到TTP的可能，進一步完善破碎紅細胞、乳酸脫氫酶、肝功能、腎功能、ADAMTS13活性檢測等輔助檢查，給予及時的血漿置換治療往往可降低死亡率。

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