趙海燕， 劉向一， 孫阿萍， 張 朔， 樊東升

變應(yīng)性肉芽腫性血管炎(Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis)是主要累及中小動脈的一種血管炎，主要表現(xiàn)為哮喘、外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多及系統(tǒng)性血管炎[1]，1951年Churg和Strauss首次描述該病，故將其命名為Churg-Strauss綜合征(CSS)，又稱嗜酸性肉芽腫性血管炎[2]。CSS可以累及周圍神經(jīng)，但關(guān)于周圍神經(jīng)損傷的文獻(xiàn)并不多[3～7]。CSS是一種少見的血管炎，普通人群中年發(fā)病率為2.413/100萬[8]。由于CSS發(fā)病率低以及臨床表現(xiàn)的多樣性，因此診斷非常困難。本研究收集自2005年1月～2016年12月在北京大學(xué)第三醫(yī)院收治的14例CSS患者的臨床資料，回顧性分析其臨床表現(xiàn)及周圍神經(jīng)受損的情況，以提高臨床診治水平。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2005年1月1日～2016年12月31日在北京大學(xué)第三醫(yī)院就診的符合1990年美國風(fēng)濕協(xié)會(ACR)提出的CSS診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]的患者14例，男性10例(71.4%)，女性4例(28.6%)，年齡20～78歲(53.6±16.2)。

1990年美國風(fēng)濕協(xié)會提出的CSS分類診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]：(1)哮喘；(2)外周血嗜酸性粒細(xì)胞增高>10%；(3)單發(fā)性或多發(fā)性周圍神經(jīng)炎；(4)一過性或游走性肺內(nèi)陰影；(5)鼻竇炎；(6)血管外嗜酸性細(xì)胞浸潤。符合4條及以上可診斷為CSS。其敏感性85%，特異性99.7%。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 收集14例CSS患者的臨床資料，包括起病年齡、診斷年齡、性別、臨床表現(xiàn)、化驗檢查結(jié)果、神經(jīng)活檢結(jié)果、用藥情況及療效。其中化驗結(jié)果包括紅細(xì)胞沉降率(ESR)、白細(xì)胞計數(shù)(WBC)、嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)(EO)、嗜酸性粒細(xì)胞百分比(EO%)、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)及免疫球蛋白E(Ig E)檢查結(jié)果包括心電圖、超聲心動圖、胸部X平片、胸部CT、肌電圖、下肢靜脈彩超及鼻竇CT。

1.2.2 病理檢查方法 神經(jīng)標(biāo)本均進(jìn)行了光鏡和電鏡檢查，分別進(jìn)行了蘇木精．伊紅染色(HE染色)及免疫組化染色，包括神經(jīng)絲(NF)、髓鞘堿性蛋白(MBP)、外周髓鞘蛋白22(PMP22)，以及半薄切片甲苯胺藍(lán)染色，超薄切片鉛鈾染色。

2 結(jié) 果

2.1 CSS患者的臨床表現(xiàn) 14例CSS患者基本資料見表1。患者平均起病年齡51.2歲(19～75歲)；診斷CSS平均年齡為53.6歲(20～78歲)；起病至診斷間隔平均15.9 m(1～72 m)。男性10例(71.4%)，其中4例(40%)累及周圍神經(jīng)；女性4例(28.6%)，其中2例(50%)出現(xiàn)周圍神經(jīng)損害。10例(71.4%)患者簽署知情同意書后完善活檢(包括皮膚、神經(jīng)、肺及消化道)。9例(64.3%)CSS在確診前存在誤診，誤診疾病包括咽喉炎、肺癌、肺結(jié)核、急性胃腸炎等。

表1 14例變應(yīng)性肉芽腫性血管炎患者臨床基本資料

數(shù)值，平均值(范圍)或百分比；ACR，美國風(fēng)濕協(xié)會；Ig E，免疫球蛋白E；ESR，紅細(xì)胞沉降率；ANCA，抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體。

所有患者均符合1990年美國風(fēng)濕協(xié)會提出的CSS分類標(biāo)準(zhǔn)[9]4條及以上，其中2例符合6條標(biāo)準(zhǔn)(14.3%)，3例符合5條標(biāo)準(zhǔn)(21.4%)，其余9例符合4條標(biāo)準(zhǔn)(64.3%)。在6條美國風(fēng)濕協(xié)會提出的CSS分類標(biāo)準(zhǔn)中，外周血嗜酸性粒細(xì)胞升高是最常見(100%)，其次是游走性肺內(nèi)陰影(85.7%)、血管外嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(71.4%)、哮喘(64.3%)、副鼻竇炎(64.3%)及周圍神經(jīng)病(42.9%)。

9例患者伴有哮喘，哮喘發(fā)生距離診斷CSS的平均間隔時間為8.3 y(0～20 y)，僅1例患者在CSS同時發(fā)現(xiàn)哮喘，其余8例患者哮喘發(fā)生均早于CSS診斷。

2.2 CSS患者器官受累情況 14例CSS患者器官受累情況見表2。呼吸系統(tǒng)是最常受累的器官(100%)，包括9例(64.3%)哮喘，9例(64.3%)鼻竇炎，12例(85.7%)肺部病變；其次為消化道及全身非特異癥狀(85.7%)，消化道受累表現(xiàn)包括3例(21.4%)腹痛，4例(28.6%)腹瀉及10例(71.5%)食欲下降，而全身非特異癥狀10例，其中2例(14.3%)乏力，3例(21.4%)體溫升高，11例(78.6%)體重下降(0～15 kg)；6例(42.9%)周圍神經(jīng)受累，表現(xiàn)為單下肢、雙下肢、雙手或四肢末梢麻木、無力、疼痛，無中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，所有患者均未出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累；4例(28.6%)皮膚受累，均為蕁麻疹；4例(28.6%)心臟受累，其中2例(14.3%)心包積液，1例(7.1%)局灶室壁運動障礙，1例(7.1%)心臟舒張功能障礙，1例(7.1%)心功能衰竭；腎臟受累患者僅3例(21.6%)，2例(14.3%)蛋白尿，3例(21.4%)血尿。

2.3 化驗結(jié)果 所有患者完善血常規(guī)化驗，白細(xì)胞計數(shù)平均值為10.3×109/L[(5.0～26.3)×109/L，參考值(4.0～10.0)×109/L]，嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)平均值2.3×109/L[(0.5～7.4)×109/L，參考值(0.02～0.52)×109/L]，嗜酸性粒細(xì)胞平均升高20.7%，(10.3～55%，參考范圍0～8.0%)，14例嗜酸性粒細(xì)胞比例均>10%(100%)。12例完善ESR化驗，平均值為41.2 mm/h(8～94 mm/h，參考值0～20 mm/h)，其中7例(58.3%)升高。11例完善Ig E化驗，平均值為1234.8 IU/ml(131～2500 IU/ml，參考值0～100 IU/ml)，其中10例(91.0%)升高。14例CSS患者均完善ANCA化驗，5例(35.7%)ANCA(+)患者中有2例(40.0%)存在周圍神經(jīng)損傷，ANCA(-)的9例患者中4例(44.4%)存在周圍神經(jīng)損傷。

2.4 神經(jīng)電生理檢查及神經(jīng)病理結(jié)果 6例周圍神經(jīng)受損的CSS患者均完善四肢神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查。電生理結(jié)果提示不對稱性多發(fā)性單神經(jīng)病，2例(33.3%)上下肢周圍神經(jīng)同時受損，4例(66.7%)僅累及下肢周圍神經(jīng)，而上肢神經(jīng)傳導(dǎo)速度及波幅均無異常。感覺神經(jīng)纖維與運動神經(jīng)纖維均受累，均出現(xiàn)波幅下降，但神經(jīng)傳導(dǎo)速度基本正常，提示以軸索損害為主。

3例周圍神經(jīng)受損的CSS患者行腓腸神經(jīng)活檢(見圖1)。3例患者有髓及無髓纖維數(shù)量呈輕-中度減少，大直徑厚髓纖維重度減少，幾乎未見再生薄髓纖維，殘存有髓纖維呈脫髓鞘改變伴施萬細(xì)胞變性及吞噬現(xiàn)象；無髓纖維輕度增生，其內(nèi)軸索萎縮變細(xì)，施萬細(xì)胞輕度增生，但未見洋蔥頭樣結(jié)構(gòu)形成；間質(zhì)有增生，可見多量單核淋巴細(xì)胞浸潤神經(jīng)束內(nèi)小血管壁、神經(jīng)纖維周圍及神經(jīng)束膜內(nèi)小血管周圍，其中2例可見少量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，免疫組化提示炎癥細(xì)胞以CD3陽性T淋巴細(xì)胞為主，偶見CD20陽性B淋巴細(xì)胞浸潤小血管壁周圍。

2.5 治療及轉(zhuǎn)歸 所有患者均接受糖皮質(zhì)激素治療，8例療效欠佳的患者聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療。經(jīng)治療其嗜酸性粒細(xì)胞比例、ESR、Ig E降至正常范圍，臟器受累表現(xiàn)減輕或消失，周圍神經(jīng)受累癥狀(麻木、疼痛、無力)改善。

表2 變應(yīng)性肉芽腫性血管炎各臟器受累及情況

3 討 論

CSS的起病年齡為(7～74)歲不等，起病平均年齡為(38～54)歲，本研究中，14例CSS患者平均起病年齡51.2歲，與文獻(xiàn)結(jié)果一致[1]。Greco等報道CSS發(fā)病無性別差異[1]，Comarmond等發(fā)現(xiàn)383例CSS患者中男性較女性稍多(199：184)[10]，而Cho等報道的61例CSS患者中女性較男性稍多(33∶28)[4]，國內(nèi)宋麗等報道的30例CSS患者性別差異也不明顯(男：女=16：14)[11]，而本研究中男性患者較女性多(10：4)，因此，本研究中性別偏差可能與病例數(shù)較少有關(guān)。

哮喘出現(xiàn)于CSS的第一階段，發(fā)生率在78.8%～100%[1，10，12]，本研究中CSS患者哮喘發(fā)生率為64.3%，低于文獻(xiàn)報道。Kim等報道了52例CSS患者，其中伴有哮喘的41例患者，其哮喘發(fā)生一般早于CSS診斷，平均2 y(0～17 y)，其中6例在診斷CSS同時發(fā)現(xiàn)哮喘[12]。本研究中9例患者伴有哮喘，哮喘發(fā)生距離診斷CSS的平均間隔時間為8.3 y(0～20 y)，僅1例患者在CSS同時發(fā)現(xiàn)哮喘。哮喘發(fā)生距離CSS診斷時間較文獻(xiàn)研究間隔時間長，不除外國內(nèi)診斷延誤的可能性。

本研究中14例CSS患者，其中周圍神經(jīng)病變患者6例(42.9%)，Cho等報道61例患者中有46例(75.4%)存在周圍神經(jīng)損害[4]，Samson等發(fā)現(xiàn)118例CSS患者中87例(73.7%)周圍神經(jīng)受累[13]，而Comarmond等隨訪了383例CSS患者，發(fā)現(xiàn)51.4%累及周圍神經(jīng)[10]，因此，本研究中CSS患者周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率較文獻(xiàn)報道發(fā)生率低[4，10，13]，可能與部分患者神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)不顯著，未完善神經(jīng)系統(tǒng)查體及電生理檢查有關(guān)，建議對于CSS患者均完善電生理檢查，明確周圍神經(jīng)受損情況，避免漏診。Cho等[4]報道的61例CSS患者，男女性出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變比例無明顯差異，本研究中女性患者中2例(50%)存在周圍神經(jīng)損傷，而男性患者4例(40%)存在周圍神經(jīng)病變，比例相當(dāng)，與文獻(xiàn)結(jié)果一致。

Greco等報道CSS的周圍神經(jīng)病變?yōu)槎喟l(fā)性單神經(jīng)炎，可同時累及感覺和運動神經(jīng)纖維[1]。CSS相關(guān)的周圍神經(jīng)病多累及下肢[6，7]，僅上肢周圍神經(jīng)受累的病例極少見[3]，Kim等發(fā)現(xiàn)25例完善電生理檢查的CSS患者，其中10例(40%)軸索損傷，9例(36%)感覺運動同時受累的多發(fā)性神經(jīng)病。本研究中6例CSS患者出現(xiàn)不對稱性多發(fā)性單神經(jīng)病表現(xiàn)，6例患者均出現(xiàn)下肢神經(jīng)受累，只有2例(33.3%)同時累及上肢周圍神經(jīng)，且電生理結(jié)果提示軸索損害明顯，神經(jīng)傳導(dǎo)速度無明顯變化，感覺與運動神經(jīng)纖維均受損，這與文獻(xiàn)結(jié)果一致[1，3，6，7]。

ANCA可能對于CSS的病理生理改變起到一定作用。有研究認(rèn)為ANCA能激活中性粒細(xì)胞，后者又產(chǎn)生活性氧并釋放溶酶體蛋白水解酶，包括中性粒細(xì)胞顆粒[14]；其次，動物實驗發(fā)現(xiàn)ANCA通過影響血管內(nèi)皮細(xì)胞功能增加血管通透性[15]。Pagnoux等發(fā)現(xiàn)CSS患者中ANCA(+)約為38%～50%[16]，本研究中，5例(35.7%)患者ANCA(+)，與文獻(xiàn)結(jié)果相似。ANCA(+)患者中有2例(40.0%)存在周圍神經(jīng)損傷，ANCA(-)的患者中4例(44.4%)存在周圍神經(jīng)損傷，兩者比例接近。嗜酸性粒細(xì)胞浸潤及ANCA誘導(dǎo)的內(nèi)皮損傷可能是CSS最主要的發(fā)病機制[1]。本研究中所有患者均完善血常規(guī)化驗，并且所有患者外周血嗜酸性粒細(xì)胞平均升高20.7%(10.3%～55%)，而在腓腸神經(jīng)活檢可見多量單核淋巴細(xì)胞浸潤神經(jīng)束內(nèi)小血管壁、神經(jīng)纖維周圍及神經(jīng)束膜內(nèi)小血管周圍，部分患者可見少量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤。此外，本研究腓腸神經(jīng)活檢免疫組化結(jié)果提示小血管壁周圍浸潤的炎癥細(xì)胞以CD3陽性T淋巴細(xì)胞為主，這也與文獻(xiàn)認(rèn)為 CSS是經(jīng)典的輔助性T細(xì)胞介導(dǎo)的疾病吻合[1]。

本研究發(fā)現(xiàn)，CSS臨床表現(xiàn)多樣以及發(fā)病率低，容易誤診；存在嗜酸性粒細(xì)胞升高，且臨床和電生理結(jié)果提示非對稱性以軸索損害為主的周圍神經(jīng)病患者，需考慮CSS的可能性。該病對于糖皮質(zhì)激素以及免疫抑制劑反應(yīng)好，但神經(jīng)病變恢復(fù)緩慢。因此，需加強對該病的認(rèn)識，早期診斷，早期治療。

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A：神經(jīng)束膜內(nèi)小血管周圍炎性細(xì)胞浸潤(HE×100)；B：神經(jīng)束膜內(nèi)小血管內(nèi)膜和肌層增厚，管腔閉塞(HE×100)；C：神經(jīng)纖維內(nèi)軸索變性(NF染色×40)；D：神經(jīng)纖維內(nèi)髓鞘脫失(MBP染色×40)；E：神經(jīng)束膜內(nèi)小血管周圍大量CD3+T淋巴細(xì)胞浸潤(免疫組化×40)；F：神經(jīng)束膜內(nèi)小血管周圍偶見CD20+B淋巴細(xì)胞浸潤(免疫組化×40)

圖1 腓腸神經(jīng)活檢