王大成， 沈小棋， 黃劍林， 王 姝， 鄭嬋新， 陳錦艷

腎病綜合征(primary nephritic syndrome，PNS)患者可能由于微小球蛋白丟失等原因，導(dǎo)致其血液常處于高凝狀態(tài)，并導(dǎo)致肢體靜脈系統(tǒng)血栓事件的發(fā)生[1～3]。顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成(cerebral venous sinus thrombosis，CVST)也常常與患者血液系統(tǒng)的高凝狀態(tài)有關(guān)[4，5]，因此PNS的患者存在合并CVST的可能。近年來(lái)關(guān)于PNS患者在治療期間發(fā)生CVST的報(bào)道已經(jīng)逐漸增多[6～10]，臨床上應(yīng)該對(duì)這一現(xiàn)象給予足夠的重視。然而，可能由于其發(fā)病率不高的原因，至今為止，PNS合并CVST的臨床特點(diǎn)及其發(fā)病機(jī)制依然尚未闡明。本研究回顧性分析2006年1月～2015年12月廣西北海市人民醫(yī)院住院治療的PNS合并CVST患者的病例資料，旨在提高對(duì)本病臨床特點(diǎn)及其發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，以便早期診斷早期治療，從而改善預(yù)后。

1 臨床資料

1.1 病例選擇 回顧性調(diào)查分析2006年1月～2015年12月廣西北海市人民醫(yī)院住院治療的PNS合并CVST患者。病例的選取按照國(guó)際疾病分類ICD.-10標(biāo)準(zhǔn)，先以編碼N0.4査詢PNS，然后以編碼N0.4、G. 08査詢PNS合并CVST患者的病例資料。本研究CVST的診斷參考中國(guó)顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成診斷和治療指南2015的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]，PNS診斷參考Hrza等標(biāo)準(zhǔn)[6]，并依據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步查閱上述資料，納入同時(shí)有急性或亞急性起病、頭痛、嘔吐、意識(shí)障礙、抽搐、肢體無(wú)力、麻木、言語(yǔ)不清等全腦或局灶性神經(jīng)功能缺損的表現(xiàn)，經(jīng)頭部電子計(jì)算機(jī)體層掃描(CT)、頭部磁共振(MRI)/頭部磁共振靜脈成像(MRV)及數(shù)字減影血管造影(DSA)證實(shí)顱內(nèi)有可以解釋癥狀的CVST直接或間接征象、頭部MRV或DSA顯示對(duì)應(yīng)顱內(nèi)靜脈(竇)充盈缺損或閉塞；同時(shí)符合PNS診斷、且病情尚未控制的患者臨床資料。排除由其他原因繼發(fā)的CVTS的患者，如感染、妊娠及產(chǎn)褥、口服避孕藥、腫瘤、血液系統(tǒng)疾病等；同時(shí)排除PNS發(fā)病5 y以上、無(wú)證據(jù)表明PNS活動(dòng)的患者以及資料不全的患者?；颊叩募{入分別由對(duì)本研究不知情的腎臟病學(xué)和神經(jīng)病學(xué)專家各一名共同確定。

1.2 病例資料 收集包括患者年齡、性別等人口學(xué)資料；收集患者常見(jiàn)的CVST危險(xiǎn)因素：如感染、妊娠及產(chǎn)褥、口服避孕藥、腫瘤、血液系統(tǒng)疾病等；收集患者急性或亞急性CVST起病時(shí)包括頭痛、嘔吐、肢體無(wú)力、意識(shí)障礙以及癲癇發(fā)作等主要癥狀和體征；收集與CVST和PNS相關(guān)的血液檢查結(jié)果，包括血常規(guī)、肝、腎功能、血脂、血糖，收集血液凝血四項(xiàng)、D-二聚體、腫瘤標(biāo)記物以及自身抗體等血液生化、免疫檢查結(jié)果；收集心電圖、心臟彩超、腹部肝腎等主要器官B超、頸部血管多普勒、頭部CT、頭部MRI/MRV等檢查結(jié)果；收集腦脊液常規(guī)以及生化檢查、腎臟活體組織檢查特殊檢查結(jié)果。為盡可能減少因PNS進(jìn)展對(duì)患者機(jī)體活動(dòng)能力的影響，用改良Rankin評(píng)分(mRS)量表評(píng)價(jià)CVTS發(fā)生后30 d預(yù)后，mRS=0～1分為無(wú)明顯功能障礙，mRS=2分為輕度功能障礙，mRS≧3 分為中度以上功能障礙，被視為預(yù)后不良。

2 結(jié) 果

本研究共篩查PNS患者962例，符合PNS合并CVST條件的患者26例(2.70%)，其中男12例(46.15%)，女14例(53.85%)，年齡在10～52歲，平均(33.25±3.8)歲。有4例(15.38%)以頭痛、一側(cè)肢體無(wú)力等CVST相關(guān)表現(xiàn)入院，在治療期間首次被證實(shí)患有PNS，其余患者CVST發(fā)生在PNS診斷后1 y內(nèi)，其中0.5 y內(nèi)發(fā)病8例(30.77%)，0.5 y至1 y發(fā)病14例(53.85%)。所有患者均呈急性或亞急性起病，多數(shù)患者出現(xiàn)頭痛 ( 21例，80.77%)，部分患者出現(xiàn)單側(cè)或單肢無(wú)力和(或)感覺(jué)障礙 (12例，46.15%)、癲癇發(fā)作 (9例，34.62%) 、不同程度意識(shí)障礙(7例，26.92%)；部分患者治療前顱內(nèi)壓升高，其中顱內(nèi)壓>200 mmH2O(1 mmH2O=0.0098 kPa)14例(53.85%)，顱內(nèi)壓>300 mmH2O 2例(7.69%)。顱內(nèi)靜脈竇受累以上矢狀竇多見(jiàn)(12例，46．15%)，其次分別為直竇(3例，11.54%)，橫竇(3例，11.54%)，乙狀竇(2例，7.69%)。影像學(xué)檢查顯示靜脈竇周圍出現(xiàn)明顯的靜脈性腦梗死3例(11.54%)，靜脈性腦梗死合并出血轉(zhuǎn)化4例(15.38%)，所有患者均有MRV充盈缺損的表現(xiàn)，4例(15．38%)曾行DSA檢查。PNS病理類型以微小病變型腎病多見(jiàn)(11例，42.31%)，其次分別為膜性腎病型(5例，19.23%)、系膜增生性腎小球腎炎型(3例，11.54%)，部分患者的病理類型不能確定。多數(shù)患者出現(xiàn)低蛋白血癥、肢體水腫等明顯的PNS相關(guān)表現(xiàn)。生化結(jié)果顯示：高脂血癥14例(53.85%)，明顯低蛋白血癥15例(57.69%)。凝血功能檢查顯示：凝血酶原時(shí)間升高14例(53.85%)，活化部分凝血活酶時(shí)間升高14例(53.85%)，血纖維蛋白原增高16例(61.54%)，D-聚體增高21例(80.77%)，血小板計(jì)數(shù)增高15例(57.69%)。CVST發(fā)病30 d時(shí)無(wú)明顯功能障礙14例(53.85%)，輕度功能障礙9例(34.62%)，中度以上功能障礙2例(7.69%)，死亡1例(3.85%)(見(jiàn)表1)。

表1 PNS合并CVST患者的臨床資料

PNS：腎病綜合征；CVST：腦靜脈系統(tǒng)血栓形成；mRS：改良Rankin評(píng)分

3 討 論

3.1 PNS合并CVST臨床特征 PNS患者發(fā)生CVST不僅存在可能，而且近年來(lái)這一臨床現(xiàn)象已經(jīng)逐漸多見(jiàn)[6～10]，然而，PNS合并CVST患者是否會(huì)具有自身的特點(diǎn)？這是臨床上值得探討的問(wèn)題。首先，本組多數(shù)患者CVST發(fā)生在PNS被診斷后的1 y之內(nèi)，這可能提示PNS合并CVST的發(fā)生在PNS病程中時(shí)間上的特點(diǎn)。更加值得注意的是，本組有部分患者，因CVST的表現(xiàn)而住院治療，期間被首次被證實(shí)患有PNS。既往曾有以上矢狀竇血栓形成為首發(fā)表現(xiàn)的PNS 1例報(bào)道[12]，這提示臨床上遇到無(wú)常見(jiàn)危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制不明的CVST患者時(shí)，可能要進(jìn)行針對(duì)PNS的篩查。本組患者均缺少常見(jiàn)的CVST危險(xiǎn)因素如感染、妊娠及產(chǎn)褥、口服避孕藥、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤等，多數(shù)患者存在PNS相關(guān)的血液生化異常包括血脂升高、血小板計(jì)數(shù)增多及外周血纖維蛋白原、D-二聚體水平升高等，提示缺少常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素，外周血出現(xiàn)PNS相關(guān)血液生化異常是PNS合并CVST患者有別于傳統(tǒng)CVST的顯著臨床特點(diǎn)。此外，由于本組患者缺少CVST常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素更進(jìn)一步提示CVST的發(fā)生就可能與PNS有關(guān)，即存在可能的PNS相關(guān)性CVST。本研究發(fā)現(xiàn)成人PNS并發(fā)CVST可在不同病理類型出現(xiàn)，以微小病變型腎病為多，與國(guó)外學(xué)者報(bào)道相符[13]，這是否為PNS合并CVST的另一個(gè)臨床特征，值得進(jìn)一步觀察。

3.2 PNS合并CVST發(fā)病機(jī)制 本組患者無(wú)CVST常見(jiàn)的如感染、妊娠及產(chǎn)褥、口服避孕藥、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤等的危險(xiǎn)因素，其發(fā)病機(jī)制可能與常見(jiàn)的CVST的發(fā)病機(jī)制不同。本組患者多數(shù)患者存在PNS相關(guān)的血液生化異常，包括血脂升高、血小板計(jì)數(shù)增多及外周血纖維蛋白原、D-二聚體水平升高等，患者CVST的發(fā)生可能與上述血液生化異常有關(guān)，即可能存在PNS相關(guān)性CVST。PNS是如何導(dǎo)致患者CVST發(fā)生的？這個(gè)問(wèn)題同樣值得進(jìn)一步探討。新近的研究顯示高凝狀態(tài)是患者發(fā)生CVST的主要發(fā)病機(jī)制之一[4，5]，同樣新近的研究結(jié)果顯示PNS時(shí)血液處于高凝狀態(tài)[14]，因此推測(cè)PNS患者血液的高凝狀態(tài)可能與其發(fā)生CVST有關(guān)。PNS患者高凝狀態(tài)可能與以下因素有關(guān)[15，16]：(1)高脂血癥：PNS患者肝臟合成膽固醇、甘油三脂及脂蛋白增加形成高脂血癥，高脂血癥可使血液黏稠度增加；(2)低蛋白血癥：這時(shí)血清白蛋白下降，出現(xiàn)全身水腫，體液在組織間隙潴留，有效血容量不足，而致血液黏稠度增高；而且因蛋白質(zhì)丟失，肝臟代償性合成蛋白增加，引起機(jī)體凝血、抗凝和纖溶糸統(tǒng)失衡；(3)纖溶系統(tǒng)異常：PNS患者大量蛋白尿，使機(jī)體蛋白量下降，引發(fā)纖維蛋白原丟失和低蛋白血癥，從而降低纖溶系統(tǒng)活性，進(jìn)一步促進(jìn)高凝狀態(tài)；(4)纖維蛋白原增高：纖維蛋白原升高可直接誘導(dǎo)紅細(xì)胞、血小板聚集，并使血液黏度增加，降低了血液流動(dòng)性，導(dǎo)致血液的高凝狀態(tài)；(5)血小板增多：PNS情況下血小板增多，紅細(xì)胞變形能力漸降低，vW因子引導(dǎo)血小板向血管壁聚集并增加血小板黏附性，血小板聚合增高則進(jìn)一步加重了血液的高凝血狀態(tài)；(6) 醫(yī)源性因素：PNS患者使用大量利尿劑導(dǎo)致低血容量，從而促進(jìn)血栓形成；此外，患者需采用長(zhǎng)期大劑量激素治療原發(fā)病，而長(zhǎng)期大劑量激素則可通過(guò)刺激血小板生成，升高某些凝血因子濃度，加重脂代謝紊亂，降低纖溶等機(jī)制加重PNS的高凝狀態(tài)。本組大部分患者存在血漿白蛋白降低，外周血血脂、纖維蛋白原和D-二聚體水平升高、血小板計(jì)數(shù)升高，同樣提示本組患者血液高凝狀態(tài)的存在，提示血液的高凝狀態(tài)可能也參與了PNS患者CVST的發(fā)生。

3.3 防治方法 由于PNS是可以臨床治愈的疾病，早期識(shí)別、早期開(kāi)始針對(duì)PNS的治療，無(wú)疑是防治PNS相關(guān)CVST最有效的措施。然而，臨床上部分患者對(duì)激素等治療不敏感，癥狀遷延不愈，血液生化異常長(zhǎng)期存在，因此如何防治PNS相關(guān)CVST是臨床上值得注意的問(wèn)題。有人預(yù)防性使用抗凝藥和抗血小板藥物可以明顯降低PNS患者靜脈性血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)[17]，預(yù)防性應(yīng)用抗凝藥和抗血小板藥物是否有效降低CVST的發(fā)生？這值得探索。近年來(lái)報(bào)道顯示，應(yīng)用阿替普酶靜脈溶栓及血管內(nèi)取栓治療，可以成功挽救部分病情危重的CVST患者[18，19]，然而這尚有待臨床上的進(jìn)一步證實(shí)。

本組資料僅僅是回顧性研究，入選患者例數(shù)少，而且患者住院時(shí)的信息僅僅是滿足臨床診斷需要，這些因素均限制了我們對(duì)PNS相關(guān)性CVST的臨床特點(diǎn)及發(fā)生機(jī)制的深入探討。全面闡述PNS相關(guān)性CVST發(fā)生機(jī)制及臨床特點(diǎn)尚待今后以社區(qū)人群為研究對(duì)象的前瞻性研究。

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