居 旭， 梁永杰， 汪進(jìn)益

(1. 同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院呼吸科,上海 200120; 2. 上海市靜安區(qū)閘北中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科，上海 200070； 3. 同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院心胸外科,上海 200120)

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis, OP)是目前公認(rèn)的慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)的主要合并癥之一，以骨量下降，骨微結(jié)構(gòu)退化為特征，以致骨脆性增加，骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)性增高[1]。骨質(zhì)疏松性骨折是OP最嚴(yán)重的并發(fā)癥，可直接造成嚴(yán)重的不良后果。椎體壓縮性骨折在臨床中最為常見(jiàn)，椎體骨折會(huì)加重已受損的肺功能。肋骨骨折往往因?yàn)樘弁丛斐煽忍的芰Φ南陆?，影響呼吸，并增加肺炎的發(fā)生率。髖部骨折影響患者活動(dòng)能力，導(dǎo)致并發(fā)癥發(fā)生，增加住院率和死亡率[2]。此外，骨質(zhì)疏松性骨折增加了發(fā)生深靜脈栓塞的風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)有許多研究報(bào)道關(guān)于COPD患者發(fā)生骨質(zhì)疏松情況及危險(xiǎn)因素分析，但不同分級(jí)的COPD患者骨量減少和骨質(zhì)疏松的發(fā)生情況報(bào)道不多。慢性阻塞性肺疾病評(píng)估測(cè)試(CAT)作為慢性阻塞性肺疾病全球倡議(GOLD)指南推薦的COPD患者癥狀評(píng)估方法，可體現(xiàn)患者生活質(zhì)量。本研究通過(guò)分析COPD患者CAT與骨密度相關(guān)性及氣流受限程度綜合評(píng)估COPD患者發(fā)生骨量較少和骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取上海市靜安區(qū)閘北中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科明確診斷為COPD的63例臨床穩(wěn)定期患者為實(shí)驗(yàn)組，均為男性，另選年齡相匹配的健康男性63例為對(duì)照組。排除以下疾?。?可引起鈣和維生素D吸收減少和調(diào)節(jié)障礙的腎臟和消化道疾病；對(duì)骨代謝有影響的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，如甲狀腺及甲狀旁腺疾病，腎上腺以及性腺疾病等；免疫性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等；以及多發(fā)性骨髓瘤等惡性疾病。

1.2 方法

詳細(xì)詢問(wèn)并記錄研究者的年齡、吸煙量(以吸煙指數(shù)表示，吸煙指數(shù)=每日吸煙支數(shù)×吸煙年數(shù)，單位年支，吸煙指數(shù)≤200為輕度吸煙，200～400為中度吸煙，≥400為重度吸煙)，測(cè)定身高、體質(zhì)量，計(jì)算BMI。所有實(shí)驗(yàn)組人群完成CAT評(píng)分問(wèn)卷。采用Prodigy型雙能X線骨密度儀器(DXA)測(cè)定COPD患者和對(duì)照組的骨密度值，臨床推薦測(cè)量部位為腰部L1～L4、髖部和股骨頸?？紤]異位鈣化和骨質(zhì)增生對(duì)股骨頸影響最小,且隨年齡的增加骨量丟失較規(guī)律,股骨頸骨折帶來(lái)的后果也最為嚴(yán)重[3]，故選擇左側(cè)股骨頸為測(cè)量部位，以T值為標(biāo)準(zhǔn)，診斷標(biāo)準(zhǔn)為WHO推薦的[4]： T≥-1標(biāo)準(zhǔn)差(SD)為骨量正常，-2.5SD

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0軟件包對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料不符合正態(tài)分布采用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，不符合正態(tài)分布的兩組計(jì)量資料采用非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的多組計(jì)量資料采用非參數(shù)檢驗(yàn)中的Kruskal-WallisH檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分率表示，兩組比較采用χ2檢驗(yàn)，采用Logistic回歸分析分析各相關(guān)因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況

COPD組患者平均年齡為(70.90±10.63)歲，BMI為(22.32±3.64)kg/m2，吸煙指數(shù)均值為(854.4±538.18)年支。在63例COPD患者中，9例否認(rèn)吸煙史，54例有吸煙史，其中輕度吸煙者3例，中度吸煙者2例，重度吸煙者49例。FEV1%pred均值為38.81±14.59，DLCO%pred均值為39.62±21.27。CAT為(17.56±6.70)分，PaO2為(10.87±3.19)kPa。對(duì)照組平均年齡為(70.30±10.28)歲。

2.2 COPD組與對(duì)照組骨密度情況比較分析

正態(tài)性檢驗(yàn)可知實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組骨密度數(shù)據(jù)分布不符合正態(tài)分布，因此COPD組與對(duì)照組的骨密度比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。COPD組和對(duì)照組骨密度中位數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)，COPD組骨密度值較對(duì)照組顯著降低，見(jiàn)表1。

表1 COPD組和對(duì)照組骨密度比較Tab.1 Comparison of bone mineral density in COPD group and control group

2.3 不同GOLD分級(jí)與對(duì)照組骨密度比較分析

采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)法分析不同COPD分級(jí)患者與對(duì)照組骨密度中位數(shù)差異，結(jié)果顯示： COPD 2級(jí)、3級(jí)、4級(jí)與對(duì)照組間骨密度中位數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)；采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)分別對(duì)COPD 2級(jí)、3級(jí)、4級(jí)與對(duì)照組骨密

度中位數(shù)進(jìn)行比較，結(jié)果顯示： 3級(jí)和對(duì)照組、4級(jí)與對(duì)照組骨密度中位數(shù)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.017、P=0.000)，2級(jí)與對(duì)照組骨密度中位數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=1.000)，見(jiàn)表2。

表2 COPD組不同分級(jí)與對(duì)照組骨密度情況比較Tab.2 Comparison of bone mineral density between different grades of COPD patients and control group

2.4 COPD組和對(duì)照組骨量減少和OP發(fā)生率

COPD2級(jí)患者與對(duì)照組骨量減少及骨質(zhì)疏松的發(fā)生率無(wú)明顯差異(P>0.05)，COPD 3級(jí)、4級(jí)的患者骨量減少及骨質(zhì)疏松的發(fā)生率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.5 Logistic回歸分析法結(jié)果

采用Logistic回歸分析法，分析年齡、吸煙量、PaO2、FEV1%pred、DLCO%、BMI、CAT是否為COPD患者合并骨量減少和骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素。結(jié)果顯示： BMI和FEV1%pred是COPD患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的保護(hù)因素，CAT是其危險(xiǎn)因素。BMI越低，骨質(zhì)疏松的發(fā)生率越高(OR值0.656，P=0.001)；FEV1%pred越低，骨質(zhì)疏松的發(fā)生率越高(OR值0.885，P=0.001)；CAT評(píng)分越高，骨質(zhì)疏松的發(fā)生率越高(OR值1.209，P=0.001)。年齡、吸煙量、PaO2、DLCO%pred與COPD患者發(fā)生骨量減少和骨質(zhì)疏松無(wú)相關(guān)性(P>0.05)。

表3 COPD組和對(duì)照組人群骨量減少和骨質(zhì)疏松的發(fā)生率情況Tab.3 The incidence of osteopenia and osteoporosis in COPD and control groups [n(%)]

3 討 論

本研究的主要發(fā)現(xiàn)如下： (1) COPD患者依據(jù)GOLD指南進(jìn)行分級(jí)，3級(jí)患者較健康人骨量減少、骨質(zhì)疏松的發(fā)生率增高，4級(jí)患者較健康人骨量明顯減少、骨質(zhì)疏松發(fā)生率顯著增高；(2) COPD患者的骨密度是與肺功能阻塞嚴(yán)重程度、CAT評(píng)分及BMI密切相關(guān)。

COPD組和對(duì)照組在骨密度中位數(shù)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，說(shuō)明COPD患者較健康人骨密度顯著降低。不同分級(jí)的COPD患者骨密度較健康人比較，中位值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，其中2級(jí)COPD患者較健康人骨密度無(wú)明顯差異，3級(jí)、4級(jí)的COPD患者骨密度較健康人降低。3級(jí)COPD患者總體骨量下降的發(fā)生率(骨量減少41.9%+骨質(zhì)疏松25.8%)為67.7%，明顯高于2級(jí)患者的25%；4級(jí)患者的總體骨量下降的發(fā)生率(骨量減少70%+骨質(zhì)疏松25%)為95%，明顯高于3級(jí)患者。2級(jí)COPD患者與對(duì)照組骨量減少、骨質(zhì)疏松發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；3級(jí)COPD患者與對(duì)照組骨量減少、骨質(zhì)疏松發(fā)生率差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)；4級(jí)COPD患者與對(duì)照組骨量減少、骨質(zhì)疏松發(fā)生率差異均存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)。這就表明3級(jí)、4級(jí)COPD患者是發(fā)生骨量減少和骨質(zhì)疏松的高危人群。應(yīng)給予充分重視，積極干預(yù)治療。

Logistic回歸分析結(jié)果顯示： 低FEV1%pred是COPD患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素(OR值0.885，P<0.01)，這表明COPD患者的骨密度與氣流受限程度有關(guān)。氣流受限越嚴(yán)重，COPD患者骨密度值越低，骨量減少和骨質(zhì)疏松的發(fā)生率越高。分析其原因可能是因?yàn)镃OPD患者運(yùn)動(dòng)后呼吸困難加重，導(dǎo)致日常活動(dòng)減少，此外，食欲減退和營(yíng)養(yǎng)不良導(dǎo)致鈣和維生素D缺乏，造成肌肉萎縮和身體功能障礙。另一方面，炎性反應(yīng)在COPD患者發(fā)生OP中起主要作用，炎性因子通過(guò)激活核因子-κB配體受體激活劑(RANKL)導(dǎo)致其介導(dǎo)的骨吸收增加，使骨密度下降[6-7]。

最新的GOLD指南指出，COPD的嚴(yán)重程度評(píng)估不僅僅是氣流受限的程度，還包括癥狀，特別是在現(xiàn)在治療計(jì)劃中強(qiáng)調(diào)的患者生活質(zhì)量。CAT評(píng)估問(wèn)卷和呼吸困難指數(shù)評(píng)分(mMRC)是GOLD指南中推薦的作為COPD癥狀評(píng)估的方法。CAT評(píng)分問(wèn)卷主要考量的是COPD患者咳嗽、咳痰、胸悶、呼吸困難、日常生活是否受影響、外出自信、睡眠和精力這8個(gè)方面，共計(jì)40分。mMRC主要是對(duì)呼吸困難的評(píng)價(jià)。因此，CAT評(píng)估問(wèn)卷較mMRC評(píng)分更為全面，更能反映患者生活質(zhì)量情況，且簡(jiǎn)單易行。根據(jù)Logistic回歸分析結(jié)果，高CAT評(píng)分與男性COPD患者發(fā)生骨密度降低存在相關(guān)性。有研究[8]表明，在CAT評(píng)估問(wèn)卷中，胸悶、呼吸困難以及外出自信程度與低骨密度相關(guān)[8]。CAT反映患者癥狀及生活質(zhì)量，分值越高，癥狀越重，生活質(zhì)量越差，日?；顒?dòng)受限，外出減少，日光浴時(shí)間減少，維生素D的攝入減少，造成骨密度下降。此外，由于活動(dòng)減少，肌肉無(wú)力，造成患者身體搖晃和跌倒，也增加了骨折的風(fēng)險(xiǎn)[9]。

低BMI被認(rèn)為是低骨密度和未來(lái)發(fā)生脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)關(guān)鍵危險(xiǎn)因素，而高BMI對(duì)骨質(zhì)疏松有保護(hù)作用[10]。在本研究中，根據(jù)Logistic結(jié)果顯示： BMI是COPD患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的保護(hù)因素，低BMI的COPD患者更易發(fā)生骨質(zhì)疏松。分析可能的原因： COPD患者BMI通常較健康人群降低，主要是由于COPD患者細(xì)胞因子(如TNF-α)水平的增加導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激增加，造成COPD患者消耗增加，表現(xiàn)為惡液質(zhì)，并影響骨生成和刺激骨吸收造成骨代謝異常[11]。

有報(bào)道認(rèn)為： 在缺氧的條件下，可以改變骨微環(huán)境，可能會(huì)進(jìn)一步損害成骨細(xì)胞的分化和增強(qiáng)破骨細(xì)胞的形成，從而抑制骨形成，促進(jìn)骨吸收和加速骨丟失[12]。而在本研究中，DLCO%pred、PaO2與男性COPD患者發(fā)生骨質(zhì)疏松無(wú)相關(guān)性，因此，低氧血癥是否為COPD患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素有待進(jìn)一步研究證實(shí)。吸煙是COPD的重要發(fā)病因素，吸煙導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的潛在機(jī)制可能是： 包括向鈣激素代謝和腸道鈣吸收的改變，性激素的產(chǎn)生和代謝失調(diào)，腎上腺皮質(zhì)激素對(duì)核因子-κB受體活化因子(RANK)/RANKL/骨保護(hù)素(osteoprotegerin, OPG)系統(tǒng)的代謝改變，和吸煙對(duì)骨細(xì)胞的直接影響[13]。本研究發(fā)現(xiàn)男性COPD患者中，吸煙指數(shù)與骨密度間無(wú)相關(guān)性。有報(bào)導(dǎo)[14]指出： 與既往吸煙者相比，目前吸煙者骨密度在3年內(nèi)表現(xiàn)出更快速地下降。產(chǎn)生此結(jié)果的原因可能是： 本研究中吸煙指數(shù)考量的是吸煙累積量，而目前是否吸煙的情況未能體現(xiàn)。

本次研究的不足之處在于： (1) 樣本量較少，COPD1級(jí)患者缺失；(2) 未能對(duì)COPD急性加重的情況進(jìn)行隨訪記錄，且對(duì)于COPD并發(fā)癥情況未能進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，因此，未能依據(jù)GOLD指南對(duì)COPD患者進(jìn)行分組討論；(3) 因臨床工作中忽視對(duì)COPD患者胸腰椎常規(guī)攝片，本次研究對(duì)COPD合并骨質(zhì)疏松性骨折的情況未做分析。

綜上所述，骨質(zhì)疏松癥是慢阻肺患者的一種常見(jiàn)合并癥，COPD患者較健康人骨密度下降。3級(jí)、4級(jí)COPD患者是發(fā)生骨量減少和骨質(zhì)疏松的高危人群。低BMI、低FEV1%、高CAT評(píng)分可能是COPD患者發(fā)生骨密度下降的危險(xiǎn)因素。因此，綜合慢阻肺患者肺功能損害程度及CAT評(píng)分，結(jié)合可能存在的危險(xiǎn)因素，可評(píng)估骨質(zhì)疏松發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于骨量正常或已發(fā)生骨量下降的患者，應(yīng)督促指導(dǎo)患者戒煙，家庭氧療，增加適當(dāng)戶外運(yùn)動(dòng)，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，減少或避免使用可引起骨量減少的藥物，如激素等。已發(fā)生骨質(zhì)疏松癥或合并骨質(zhì)疏松性骨折的患者，建議以鈣劑+維生素D為基礎(chǔ)，加用雙磷酸鹽，嚴(yán)重骨痛的患者則加用降鈣素[4]，病情嚴(yán)重者建議骨科進(jìn)一步診治。此外，建議動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)6～12個(gè)月骨密度情況，有助于觀察骨質(zhì)疏松進(jìn)展，并有助于評(píng)價(jià)療效。

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