王春梅， 唐倫先， 徐慧暉， 張曉明， 白建文

(1. 同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院急診內(nèi)科,上海 200120； 2. 中國科學(xué)院上海巴斯德研究所，上海 200031)

膿毒癥是機(jī)體對感染的異常反應(yīng)導(dǎo)致的危及生命的臟器功能不全。在臨床上，膿毒癥表現(xiàn)為序貫器官衰竭評分(SOFA)評分升高至2分及以上，住院病死率超過10%。膿毒性休克為膿毒癥的一個特殊亞型，表現(xiàn)為經(jīng)過積極補(bǔ)液擴(kuò)容仍需縮血管藥物來維持平均壓65mmHg以上或動脈血乳酸(lactate,Lac)高于2mmol/L，伴有嚴(yán)重的循環(huán)、細(xì)胞功能、代謝異常，其病死率可高于40%[1]。

隨著社會老齡化，老年人免疫功能下降，老年膿毒癥及膿毒性休克發(fā)病率逐年上升，且致殘率、病死率及再入院率很高，對個人及家庭社會造成很大負(fù)擔(dān)。因膿毒癥早期缺乏特異性，膿毒癥如何早期診斷及在發(fā)病早期提供膿毒癥預(yù)后的警示指標(biāo)是當(dāng)今重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域面臨的重大課題。已有研究[2-3]證實(shí)，Lac、降鈣素原(procalcitonin, PCT)、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)在重癥患者早期診斷及預(yù)后評估中具有臨床意義，但老年膿毒癥患者作為一個特殊的患者群體，仍缺乏特異性的早期診斷及預(yù)后指標(biāo)。本研究分析老年膿毒癥患者其動脈血Lac、PCT在老年膿毒癥患者早期診斷及預(yù)后判斷中的應(yīng)用，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采取前瞻性研究方法，收集2016年4月至2017年2月在同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院住院的老年膿毒癥患者共58例，所有患者均符合膿毒癥3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；年齡>65歲；非手術(shù)非外傷者；住院時間>24h。排除標(biāo)準(zhǔn)： 有惡性腫瘤、自身免疫性疾病、慢性肝腎功能不全、藥物(如雙胍類藥物)引起的酸中毒、嚴(yán)重貧血及長期口服糖皮質(zhì)激素的患者。所選肺炎對照均為社區(qū)獲得性肺炎患者，均排除惡性腫瘤、免疫缺陷疾病及長期口服激素的患者。健康對照均為我院體檢的健康者，均排除： 慢性肺部疾病史、既往3個月內(nèi)罹患感染性疾病史。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理要求，經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)(審批號： 15411962300)和患者知情同意。

1.2 研究方法

所有入選膿毒癥及膿毒性休克患者在進(jìn)入醫(yī)院后第1、3、7天進(jìn)行血常規(guī)、肌酐、總膽紅素、電解質(zhì)、血?dú)夥治觥ac、PCT、CRP、D-二聚體(D-dimmer)、胸部CT等檢查等；記錄患者入院后第1、3、7天臨床指標(biāo)最差值和實(shí)驗室指標(biāo)計算格拉斯哥昏迷評分(GCS)、急性生理學(xué)及慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(APACHEⅡ)評分、SOFA評分、氧和指數(shù)(PaO2/FiO2)。計算Lac清除率(lactate clearance rate, LCR)： 如果患者入院后第1天動脈血Lac>2mmol/L，則計算第3天和第7天LCR。LCR計算公式(以第3天為例)，第3天LCR=(第1天動脈血Lac水平-第3天動脈血Lac水平)/第1天動脈血Lac水平×100%；分析PCT、動脈血Lac水平、LCR與預(yù)后的關(guān)系。從患者入組為研究起點(diǎn)，28d后患者痊愈出院/轉(zhuǎn)普通病房治療或死亡為研究終點(diǎn)，將患者分為存活組和死亡組。所有患者均依據(jù)《中國嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克指南(2014)》[5]治療。

1.3 觀察指標(biāo)

4組老年患者性別、年齡比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，分別比較4組患者入院后第1天PCT、CRP、Lac、APACHE II評分、SOFA評分的差異；比較膿毒癥及膿毒性休克存活與死亡患者入院后第1、3、7天Lac、PCT、CRP、APACHE II、SOFA和LCR的差異。采用ROC曲線下面積(AUC)分析PCT、Lac、LCR預(yù)測老年嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克患者28d死亡的價值。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 患者一般資料統(tǒng)計

4組患者性別、年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。入院后第1天，膿毒癥患者、膿毒性休克與肺炎對照與健康對照相比，PCT、CRP、Lac、APACHE II、SOFA評分明顯增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2 普通膿毒癥及膿毒性休克患者生存組與死亡組相關(guān)指標(biāo)的比較

入院后第1、3、7天，普通膿毒癥死亡組PCT水平在較存活組高，但兩組之間僅第1天PCT水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.049)，表明膿毒癥患者PCT增高預(yù)后越差，見表2。膿毒性休克死亡組患者PCT水平在入院后第1、3天較存活組低，在第7天較存活組高，但兩組間僅第1天PCT水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.021)，表明膿毒性休克患者早期PCT低則預(yù)后差,見表3。普通膿毒癥患者生存組第1、3、7天CRP和Lac水平較死亡組低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。膿毒性休克患者LCR越高，病死率越低，見圖1。普通膿毒癥死亡組APACHE II、SOFA評分在第1、3、7天均較存活組高，但兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。膿毒性休克死亡組APACHE II、SOFA評分在第1、3、7天均較存活組高，但僅在第7天死亡組與存活組間SOFA評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.045)。

2.3 PCT、動脈血Lac水平及LCR與預(yù)后

對于普通膿毒癥患者，入院后第1天，PCT預(yù)測死亡的AUC為0.741，CRP、Lac對死亡預(yù)測的AUC分別為0.561、0.614，可見PCT評估預(yù)后均有較好敏感性及特異性。入院后第3、7天，LCR對預(yù)后評估的AUC為0.695、0.673。

對于膿毒性休克患者，PCT、CRP、Lac對膿毒性休克第1天死亡預(yù)測的AUC分別為0.817、0.592、0.579。入院后第3、7天，LCR對預(yù)后評估的AUC為0.903、0.733，可見Lac動態(tài)變化對評估預(yù)后有較好的敏感性和特異性。

表1 4組患者臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data in 4 groups

與健康對照組相比，aP<0.05；bP<0.01；與肺炎對照組相比，cP<0.05；dP<0.01

表2 生存組與死亡組膿毒癥患者各觀測指標(biāo)的比較Tab.2 The comparison of the observation indexes between survival group and death group in sepsis patients

與生存組比較，*P<0.05

表3 生存組與死亡組膿毒性休克患者各觀測指標(biāo)的比較Tab.3 The comparison of the observation indexes between survival group and death group in septic shock patients

與生存組比較，*P<0.05；與生存組比較，#P<0.05

圖1 膿毒性休克第3天生存組與死亡組LCR比較Fig.1 The comparison of level of the lactate clearance between survival group and death group in septic shock patients on the third day注： *P=0.0065

3 討 論

與其他常見老年疾病相比，目前對老年膿毒癥的病理生理學(xué)知之甚少，缺乏系統(tǒng)的臨床研究。老年患者免疫反應(yīng)下降，且多合并肝腎等臟器功能不全，老年膿毒癥呈現(xiàn)臨床表現(xiàn)不典型、并發(fā)癥多、容易延誤診治、短期及長期致死率高的特點(diǎn)。尋找老年膿毒癥患者的早期診斷及預(yù)后指標(biāo)，是現(xiàn)代急危重癥領(lǐng)域的一個重要課題。本研究旨在通過動態(tài)監(jiān)測血漿PCT和動脈血Lac濃度變化對老年膿毒癥患者進(jìn)行預(yù)后分析。PCT是降鈣素的前體物質(zhì)，無激素活性，正常情況下由甲狀腺C細(xì)胞合成，健康成人血清不易檢測到。血漿PCT水平在健康志愿者靜脈注射內(nèi)毒素后3h增加且早于CRP[6]，但當(dāng)機(jī)體感染真菌、寄生蟲及細(xì)菌時，甲狀腺產(chǎn)生的PCT會明顯增加，血漿PCT含量就明顯升高[7]。在敗血癥期間，瀑布樣釋放的細(xì)胞因子導(dǎo)致許多組織和免疫細(xì)胞變得能夠分泌血清中的PCT[8]，目前，PCT已常規(guī)作為膿毒癥檢測的生物標(biāo)記物。Jekarl等[9]發(fā)現(xiàn)PCT診斷優(yōu)勢明顯，診斷膿毒癥及嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克敏感性分別為74.4%和93.7%，特異性分別為86.7%和75.2%，死亡組PCT水平高于生存組。高蕓等[10]通過對78例急重癥患者研究發(fā)現(xiàn)血清PCT、CRP早期即出現(xiàn)明顯增高，APACHEⅡ評分低危組PCT、CRP下降較快，在第8天均出現(xiàn)不同程度的降低，或降低到正常水平，而高危組降低幅度緩慢，在第8天仍處于高值。結(jié)合本研究結(jié)果，與健康對照組及肺炎對照組相比，第1天普通膿毒癥及膿毒性休克組血PCT均明顯升高，且膿毒性休克組血PCT水平明顯高于普通膿毒癥組。進(jìn)一步進(jìn)行預(yù)后生存分析，發(fā)現(xiàn)普通膿毒癥組第1、3、7天死亡組PCT均高于存活組，第1天普通膿毒癥患者死亡組PCT明顯高于存活組，表明普通膿毒癥患者PCT越高死亡概率越大。普通膿毒癥患者第1天PCT預(yù)測死亡的AUC是0.741，進(jìn)一步揭示PCT是有效的膿毒癥早期診斷及預(yù)測預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo)。與上面情況相反，膿毒性休克組第1天PCT死亡組較存活組低，第1天PCT是0.817，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明膿毒性休克患者PCT越低死亡概率越大。這可能是由于膿毒性休克組患者在疾病加重時抑制了PCT的表達(dá)。PCT是感染診斷的重要指標(biāo)，但其疾病預(yù)后作用并沒有得到廣泛的認(rèn)可。Chen等[11]通過對84例膿毒性休克患者研究，發(fā)現(xiàn)第7天血清PCT水平ROC曲線可顯著預(yù)測28天死亡率，AUC為0.886，但通過多因素Logistic回歸分析，血清PCT濃度與28d死亡率無相關(guān)性；第7天PCT<1.0μg/L患者的平均生存時間遠(yuǎn)高于PCT>1.0μg/L患者(28.0 dvs14.1 d，P<0.05)。Lam等[12]研究35例腹膜透析后腹腔感染的患者長期預(yù)后結(jié)果，發(fā)現(xiàn)CRP在第42天時評估總體預(yù)后顯著優(yōu)于PCT(CRP： AUC為0.712,95%CI為0.534～0.890;PCT： AUC為0.652,95%CI為0.448～0.855)；在Kaplan-Meier生存分析中，CRP升高(>3.0mg/mL)的患者與較差的長期生存(P=0.04)相關(guān)，但在第25、第50或第75百分位數(shù)處PCT升高未能提供預(yù)后價值。本研究結(jié)果提示，在PCT作為預(yù)后指標(biāo)時需考慮患者的年齡和疾病分級狀態(tài)。

膿毒性休克治療早期，應(yīng)盡可能提高LCR有利于改善膿毒性休克患者的預(yù)后。當(dāng)膿毒癥及膿毒性休克組織存在灌注不足，組織微循環(huán)障礙時組織細(xì)胞缺血缺氧、代謝紊亂，無氧酵解產(chǎn)物L(fēng)ac濃度明顯增高[13]。Standage等[14]的研究表明，相比其他生物學(xué)指標(biāo)，Lac更能準(zhǔn)確反應(yīng)膿毒癥及休克時微循環(huán)障礙，高Lac血癥時間越長，預(yù)后越差，Lac清除越快，表明休克及時糾正，組織供氧改善。研究[15]表明，Lac>4mmol/L、LCR<20%與患者死亡密切相關(guān)。在本研究中，膿毒癥及膿毒性休克組無論在第1、3天存活組與死亡組之間Lac無統(tǒng)計學(xué)差異，但膿毒性休克死亡組的LCR明顯低于存活組，說明LCR降低，Lac嚴(yán)重堆積，容易引起微循環(huán)障礙，加重組織缺血和肝腎損傷，導(dǎo)致病情惡化，病死率增加。膿毒性休克組第3天LCR對預(yù)后判斷的AUC為0.903，而第7天LCR對預(yù)后判斷的AUC較第3天降低，進(jìn)一步說明血Lac可以作為膿毒性休克早期診斷及預(yù)測預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo)。

本研究對老年普通膿毒癥及膿毒性休克患者分別進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)血漿PCT及動脈血Lac濃度動態(tài)變化可以早期對膿毒癥及膿毒性休克患者病情進(jìn)行評估及預(yù)測預(yù)后；但由于本研究為單中心研究，入組患者人數(shù)偏少，且均為老年人，患者機(jī)體的基礎(chǔ)狀態(tài)存在差異。因此，本研究的發(fā)現(xiàn)還需進(jìn)一步擴(kuò)大臨床樣本量驗證，進(jìn)一步明確相關(guān)指標(biāo)的預(yù)后價值。

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