修連喜，賴善城，林素珍

(龍巖市第二醫(yī)院藥劑科，福建 龍巖 364000)

多重耐藥菌主要指對臨床使用的3類或3類以上抗菌藥物同時(shí)呈現(xiàn)出耐藥的細(xì)菌[1]。由多重耐藥菌引起的感染具有復(fù)雜性、難治性等特點(diǎn)，對現(xiàn)有抗菌藥物高度耐藥，導(dǎo)致病死率高，已成為臨床治療方面的棘手問題[2]?，F(xiàn)探討臨床藥師參與多重耐藥菌監(jiān)測及治療過程的藥學(xué)實(shí)踐，為臨床合理用藥提供參考，報(bào)告如下。

1 資料與方法

資料來源于2016年7—12月龍巖市第二醫(yī)院(以下簡稱“我院”)檢驗(yàn)科微生物室檢出的臨床科室907株多重耐藥菌的檢驗(yàn)報(bào)告單。藥學(xué)、檢驗(yàn)和院感三方對檢出菌株數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，預(yù)測耐藥趨勢。通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)，對檢出多重耐藥菌患者的病歷號、藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果、臨床體征、檢驗(yàn)指標(biāo)、檢查指標(biāo)及醫(yī)囑等信息及臨床藥師專人查房與隨訪記錄等進(jìn)行歸納、分析和總結(jié)。根據(jù)美國臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會的建議選擇抗菌藥物。臨床藥師參照《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015年版)》[3]《衛(wèi)生部衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問題的通知》[4]《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》[5]及臨床治療指南進(jìn)行實(shí)時(shí)醫(yī)囑監(jiān)控，分析抗菌藥物使用指征、品種選擇、用法于用量及聯(lián)合用藥等不適宜醫(yī)囑，并與臨床醫(yī)師溝通，提出建議，實(shí)施藥學(xué)干預(yù)。

2 結(jié)果

2.1 臨床分離的多重耐藥主要標(biāo)本來源

2016年7—12月我院臨床分離的多重耐藥菌主要分離自痰液、尿液，見表1。

表1 2016年7—12月我院臨床分離的多重耐藥菌主要標(biāo)本來源Tab 1 Major source of specimens of clinical isolated of multi-resistant bacteria in our hospital during Jul.-Dec. 2016

2.2 多重耐藥菌的菌種分布

臨床分離的907株多重耐藥菌中，革蘭陰性菌與革蘭陽性菌占比分別為64.8%(588株)、35.2%(319株)；結(jié)構(gòu)分布方面，多重耐藥細(xì)菌886株(占97.7%)，廣泛耐藥細(xì)菌7株(占0.8%)，泛耐藥細(xì)菌14株(占1.5%)。其中，7株廣泛耐藥細(xì)菌為7株廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌；14株泛耐藥細(xì)菌為10株泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌、4株泛耐藥銅綠假單胞菌。2016年7—12月我院臨床分離的多重耐藥菌的菌種分布見表2。

表2 2016年7—12月我院臨床分離的多重耐藥菌的菌種分布Tab 2 Distribution of clinical isolated of multi-resistant bacteria in our hospital during Jul.-Dec. 2016

2.3 多重耐藥菌的科室分布

我院40個(gè)科室中，33個(gè)科室分離出多重耐藥菌，見表3。

表3 2016年7—12月我院臨床分離的多重耐藥菌的科室分布Tab 3 Distribution of departments of clinical isolated of multi-resistant bacteria in our hospital during Jul.-Dec. 2016

2.4 藥學(xué)干預(yù)實(shí)例

案例1：某73歲女性患者，因“D-J管置入術(shù)后1個(gè)月，尿痛1周余”于2017年7月18日入院。給予頭孢噻肟鈉抗感染3 d后，尿液培養(yǎng)顯示產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶大腸埃希菌，當(dāng)日臨床醫(yī)師根據(jù)多重耐藥菌培養(yǎng)結(jié)果申請使用亞胺培南西司他丁。臨床藥師參與特殊使用級抗菌藥物的臨床應(yīng)用會診，患者精神狀態(tài)好，體溫正常，尿痛好轉(zhuǎn)，尿液顏色正常，無腰痛，分析產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶菌為定植菌株，暫不同意使用，建議繼續(xù)使用原方案，療程10～14 d。臨床醫(yī)師采納建議，繼續(xù)用藥7 d后，患者臨床體征可，尿常規(guī)檢查顯示白細(xì)胞數(shù)較前明顯減少，復(fù)查血常規(guī)顯示白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、中性粒細(xì)胞百分比(N%)、C反應(yīng)蛋白(CRP)及降鈣素原(PCT)水平正常。臨床繼續(xù)用藥至10 d后停藥，患者于7月29日出院。

案例2：某40歲男性患者，因于高處摔下，以“雙下肢多發(fā)傷術(shù)后3 d”為主訴于2017年8月2日入院。入院后經(jīng)多次手術(shù)，以頭孢他啶抗感染治療。8月6日，分泌物培養(yǎng)結(jié)果顯示：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，對萬古霉素、替考拉寧敏感，其他全耐藥?；颊咝柙俅芜M(jìn)行手術(shù)，臨床醫(yī)師申請預(yù)防性應(yīng)用萬古霉素。臨床藥師參與特殊使用級抗菌藥物的臨床應(yīng)用會診，患者體溫正常，各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)正常，創(chuàng)面明顯較前好轉(zhuǎn)，分析耐甲氧西林金黃色葡萄球菌為定植菌株，暫不同意使用，建議使用頭孢他啶作為圍術(shù)期治療與預(yù)防用藥。臨床醫(yī)師采納建議，患者手術(shù)順利，術(shù)后愈合良好。

案例3：某68歲男性患者，于2017年8月5日行“腰椎間盤突出摘除術(shù)”，術(shù)前給予頭孢噻肟預(yù)防感染。術(shù)后2 d，患者體溫38.9 ℃，WBC 18.52×109/L，N% 89.6%，CRP 45.5 mg/L，PCT 3.1 ng/ml。臨床急行血液、切口分泌液病原學(xué)檢查。因患者臨床體征及感染指標(biāo)高，臨床醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)性選用亞胺培南西司他丁+莫西沙星抗感染。用藥后患者體溫峰下降，復(fù)查CRP、PCT較前下降，血液分離出產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶大腸埃希菌，分泌物未分離出病原菌。7 d后因臨床體征可，停藥。停藥5 d后再次發(fā)熱，體溫峰升至39.8 ℃，手術(shù)部位疼痛，WBC 14.52×109/L，N% 83.6%，CRP 25.5 mg/L，PCT 2.1 ng/ml。患者2個(gè)余月來因發(fā)熱反復(fù)進(jìn)出我院，并曾轉(zhuǎn)入上級醫(yī)院治療，期間經(jīng)驗(yàn)性使用胺培南西司他丁、左氟沙星、頭孢曲松、頭孢哌酮舒巴坦鈉和阿米卡星，復(fù)查感染指標(biāo)持續(xù)較高，多次血液與分泌物病原學(xué)檢查均無細(xì)菌生長，注射雙氯芬酸利多卡因+口服尼美舒利，仍反復(fù)發(fā)熱。藥師與患者溝通，患者自述每日需注射及口服鎮(zhèn)痛藥，焦慮神情。臨床申請全院會診，臨床藥師分析，①目標(biāo)病原菌可能為金黃色葡萄球菌(耐甲氧西林金黃色葡萄球菌)、需氧或厭氧鏈球菌、腸桿菌科細(xì)菌及產(chǎn)氣莢膜梭菌[6]，因使用抗菌藥物而檢測不出。但檢測不出病原菌，有可能為致病菌。②選用抗菌藥物品種需考慮患者為術(shù)后傷口感染、術(shù)后骨髓炎[6]。建議抗感染方案更換為克林霉素0.6 g，靜脈滴注，每8 h給藥1次；用藥期間監(jiān)測臨床體征，必要時(shí)使用萬古霉素。③建議停用注射用非甾體抗炎藥，選用心血管風(fēng)險(xiǎn)較小的口服布洛芬，并積極減少劑量。全院會診采納臨床藥師建議，用藥后患者體溫峰下降，非甾體抗炎藥減量至停用，未升級使用萬古霉素。7 d后，患者精神明顯好轉(zhuǎn)，未發(fā)熱，WBC、N%、CRP和PCT接近正常。繼續(xù)用藥至14 d，患者未再發(fā)熱，感染指標(biāo)正常，遂停藥，出院后隨訪未再發(fā)熱。

3 討論

3.1 多重耐藥菌標(biāo)本分布情況

本調(diào)查的多重耐藥菌中，革蘭陰性桿菌占62.8%，革蘭陽性球菌占37.2%，與多重耐藥菌以陰性菌為主的文獻(xiàn)報(bào)道相似[7]。由表1可見，臨床檢出多重耐藥菌的標(biāo)本以痰液及尿液為主，其次為血液及分泌物，與文獻(xiàn)報(bào)道相似[7]，與2014、2015年全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測報(bào)告相似[8-9]。監(jiān)測結(jié)果顯示，呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)多重耐藥菌感染風(fēng)險(xiǎn)較大，分析原因?yàn)楹粑到y(tǒng)、泌尿系統(tǒng)疾病主要為感染性疾病，如重癥感染、慢性阻塞性肺氣腫、慢性支氣管炎及復(fù)雜性尿路感染等，因較長時(shí)間使用抗菌藥物，且聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，致多重耐藥菌檢出率高。需要強(qiáng)調(diào)的是，痰液及尿液標(biāo)本臨床易得、易被污染，對臨床的指導(dǎo)意義有限。臨床在接到此類菌株及標(biāo)本報(bào)告時(shí)，首先需結(jié)合患者臨床癥狀、體征，判斷多重耐藥菌是否為致病菌株后，再參照藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果設(shè)計(jì)給藥方案。

3.2 多重耐藥菌菌種分布情況

由表2可見，產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶菌菌株數(shù)排序居首位，耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌菌株數(shù)排序分居第2、3位，與文獻(xiàn)報(bào)道的多重耐藥菌主要為銅綠假單胞菌、大腸埃希菌不同[7]。不合理應(yīng)用廣譜抗菌藥物，特別是第3代頭孢菌素，在抗菌藥物的選擇壓力下誘導(dǎo)耐藥菌株的產(chǎn)生，也是產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶菌感染發(fā)生率較其他細(xì)菌明顯升高的原因之一[10-11]。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌主要由切口分泌物中分離，提示外傷或圍術(shù)期切口多重耐藥菌感染不容忽視。外科圍術(shù)期預(yù)防感染，目標(biāo)病原菌為金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌及腸桿菌[3]。臨床需加強(qiáng)圍術(shù)期合理預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物，重點(diǎn)關(guān)注品種選擇、給藥途徑、用法與用量及療程。

3.3 多重耐藥菌的科室分布及用藥建議

由表3可見，泌尿外科、重癥醫(yī)學(xué)科及呼吸內(nèi)科檢出多重耐藥菌菌株數(shù)排序居前5位，占全院檢出多重耐藥菌總數(shù)的56.4%，與送檢標(biāo)本中痰液及尿液標(biāo)本居首位有關(guān)。上述3個(gè)科室是多重耐藥菌檢出率最高的科室，可能是由于入住重癥加強(qiáng)護(hù)理病房的患者病情嚴(yán)重，需要長期臥床及進(jìn)行機(jī)械通氣輔助呼吸，有的患者需使用鎮(zhèn)靜劑，抑制了患者的咳嗽和吞咽反射，尤其是氣道分泌物不能有效地自主排出，發(fā)生墜積性肺炎的概率增加；同時(shí)，各種有創(chuàng)性操作措施及留置的全身導(dǎo)管等均是引起院內(nèi)感染的重要來源；另外，長期聯(lián)合應(yīng)用和頻繁更換抗菌藥物，誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥基因突變，耐藥基因可通過轉(zhuǎn)移構(gòu)成多耐藥基因的復(fù)合體，造成多重耐藥性的產(chǎn)生[12]。

泌尿外科、神經(jīng)外科及肝膽外科宜主要經(jīng)驗(yàn)性針對產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶大腸埃希菌用藥，呼吸內(nèi)科為多重耐藥銅綠假單胞菌，重癥醫(yī)學(xué)科為多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌。我院2016年第3季度報(bào)表中的監(jiān)測結(jié)果顯示，臨床分離的78株鮑曼不動(dòng)桿菌中，41.6%為非多重耐藥，58.4%為多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌；僅對頭孢哌酮舒巴坦、阿米卡星的耐藥率≤30%，對碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率≤40%，與文獻(xiàn)報(bào)道的重癥醫(yī)學(xué)科檢出細(xì)菌僅對頭孢哌酮舒巴坦耐藥率≤50%、對碳青霉烯類耐藥率≤80%明顯不同[13]。鮑曼不動(dòng)桿菌主要產(chǎn)OXA-23型碳青酶烯酶，多西環(huán)素與頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合應(yīng)用對產(chǎn)該類酶細(xì)菌的療效好，其同類藥米諾環(huán)素不僅能針對該酶，還能提高藥物的通透性。上述聯(lián)合用藥也可有效治療部分泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎。重癥醫(yī)學(xué)科經(jīng)驗(yàn)性使用碳青酶烯類抗菌藥物療效不佳時(shí)，目標(biāo)病原菌宜考慮耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌、泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌，抗感染方案可更換為口服米諾環(huán)素片劑(目前國內(nèi)無注射劑)或多西環(huán)素注射制劑與頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合應(yīng)用[14]。

3.4 藥學(xué)干預(yù)效果分析

案例1、案例2中，患者一次分離出多重耐藥菌，臨床體征可，感染指標(biāo)正常或原抗感染方案有效，臨床藥師參與抗感染治療監(jiān)護(hù)，均未依據(jù)分離出多重耐藥菌而建議更換特殊使用級抗菌藥物。臨床藥師參與特殊使用級抗菌藥物臨床應(yīng)用專家會診，建議考慮多重耐藥菌為污染或定植菌，不建議使用特殊使用級抗菌藥物。臨床醫(yī)師采納了建議?？垢腥九R床藥師對多重耐藥菌抗菌藥物的使用指征嚴(yán)格把關(guān)，提高了抗感染預(yù)防與治療效果，保護(hù)了抗菌藥物資源，加強(qiáng)了特殊使用級抗菌藥物的管理。

案例3中，對于感染控制不佳的患者，臨床藥師進(jìn)行綜合分析，包括：較長時(shí)間前分離出的多重耐藥菌是否為目標(biāo)病原菌、主要致病菌，是否為混合感染，綜合患者病情是否有未分離出的目標(biāo)多重耐藥菌，感染部位，抗感染治療過程與療效，目前用藥方案是否有考慮因素等。該患者為長期感染患者，因長期使用抗菌藥物，病原菌在繁殖期受到殺滅或抑制，病原學(xué)檢查常出現(xiàn)無致病菌。對于全身發(fā)熱反應(yīng)綜合征、膿毒血癥或感染性休克的患者，其感染指標(biāo)持續(xù)較高，抗感染療效不佳時(shí)，宜經(jīng)驗(yàn)性針對多重耐藥菌治療，經(jīng)驗(yàn)?zāi)繕?biāo)病原菌參考表2—3；監(jiān)測臨床體征，必要時(shí)升級特殊使用級抗菌藥物或聯(lián)合用藥。

臨床藥師參與臨床抗感染治療的監(jiān)護(hù)思路，不可僅依據(jù)實(shí)驗(yàn)室的細(xì)菌培養(yǎng)及藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果，藥物的體外與體內(nèi)試驗(yàn)的不一致性也為臨床治療增加了難度。需綜合多方面因素，聯(lián)系患者的臨床體征、影象學(xué)檢查結(jié)果及穿刺等，明確感染診斷；綜合分析多重耐藥菌是否為目標(biāo)病原菌，是否為主要致病菌，是否定植或污染[15]。

綜上所述，檢出多重耐藥菌的報(bào)告單在反饋給臨床科室的同時(shí)，檢驗(yàn)科也應(yīng)發(fā)送至藥劑科，使藥學(xué)干預(yù)的節(jié)點(diǎn)由事后轉(zhuǎn)為事先，進(jìn)行實(shí)時(shí)干預(yù)，如用藥醫(yī)囑審核、分析評價(jià)及臨床藥學(xué)專業(yè)技術(shù)服務(wù)介入支持等。一旦出現(xiàn)全院存在的共性問題，藥劑科應(yīng)在院內(nèi)網(wǎng)上發(fā)布預(yù)警通知。臨床藥師作為治療團(tuán)隊(duì)中的一員，可以憑借自身專業(yè)技術(shù)知識，加強(qiáng)相互溝通、促進(jìn)科室間協(xié)作，為檢出多重耐藥菌的患者提供個(gè)體化用藥，保證用藥安全、有效[16]。

[1]衛(wèi)生部辦公廳.關(guān)于印發(fā)《多重耐藥菌醫(yī)院感染預(yù)防與控制技術(shù)指南(試行)》的通知[S].衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2011〕5號.2011-01-17.

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