劉秀梅，賀含珍，張 一，劉 平

(1.鄭州人民醫(yī)院臨床藥學(xué)科，河南 鄭州 450003； 2.河南農(nóng)業(yè)職業(yè)學(xué)院心理健康中心，河南 鄭州 450000)

地高辛為洋地黃類強(qiáng)心藥，是臨床上常用的心臟正性肌力藥，多用于治療各種心功能不全，尤其是慢性充血性心力衰竭和快速室上性心律失常[1]。但其治療窗窄，藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)的個(gè)體差異較大，不良反應(yīng)發(fā)生率較高?，F(xiàn)分析1例心功能不全合并地高辛中毒患者的病例資料，探討臨床藥師的作用，報(bào)告如下。

1 病例資料

某72歲男性患者，體質(zhì)量55 kg，因“發(fā)作性心前區(qū)不適4年余，納差1周”于2017年2月21日就診于鄭州人民醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)?；颊哂?012年被診斷為“糖尿病”，口服格列齊特緩釋片1次30 mg，1日1次；阿卡波糖片1次50 mg，1日3次；二甲雙胍腸溶膠囊1次50 mg，1日3次。2012年發(fā)現(xiàn)“慢性乙型肝炎”，未予治療。2013年被診斷為“急性心肌梗死，三支病變”，于右冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)段病變處植入Partner 3.0 mm×21 mm支架1枚?，F(xiàn)服用阿司匹林腸溶片100 mg，1日1次；瑞舒伐他汀鈣片10 mg，每晚給藥1次；曲美他嗪片20 mg，1日3次；培垛普利叔丁胺片4 mg，1日1次。后多次因“胸悶、氣喘”住院治療，2016年7、9月因“心功能不全”入院2次，經(jīng)治療好轉(zhuǎn)，出院后規(guī)律服用地高辛片0.125 mg，1日1次；硝酸異山梨酯片5 mg，1日3次；呋塞米片20 mg，1日1次；螺內(nèi)酯片20 mg，1日1次。1周前患者無明顯誘因出現(xiàn)納差，進(jìn)食量較前減少約1/3，伴呃逆、惡心嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，無胸痛、胸悶及呼吸困難，無發(fā)熱、腹脹、腹痛及腹瀉。2017年2月17日門診血生化檢查：K+濃度5.5 mmol/L，腦利鈉肽283 pg/ml；尿素10.10 mmol/L，肌酐121 μmol/L，尿酸490 μmol/L；超敏肌鈣蛋白0.045 ng/ml；空腹血糖7.7 mmol/L；血紅蛋白112 g/L；三酰甘油3.67 mmol/L；肝功能各指標(biāo)基本正常。門診就診后經(jīng)治療(具體藥物不詳)癥狀持續(xù)不緩解，以“冠心病,心功能不全；納差待查”收入我院。入院體格檢查：體溫36.5 ℃，脈搏77次/min，呼吸20次/min，血壓(收縮壓/舒張壓)126/60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，疼痛0分;神志清楚，精神一般，飲食、睡眠不佳，大小便正常，體力差，體質(zhì)量無明顯減輕；全身皮膚未見皮疹、瘀點(diǎn)等，全身淺表淋巴結(jié)未見腫大；雙肺呼吸音粗，雙肺底可聞及濕性啰音；心率77次/min，心律齊，雙下肢無凹陷性水腫。血生化檢查：電解質(zhì)正常，腦利鈉肽141.8 pg/ml；超敏肌鈣蛋白0.076 ng/ml；三酰甘油2.19 mmol/L；尿素16.59 mmol/L，肌酐152 μmol/L，尿酸682 μmol/L；提示腎功能不全。腎動(dòng)脈超聲：雙腎動(dòng)脈阻力指數(shù)增高。心電圖檢查：竇性心律，V1-V4R波遞增不良，ST-T段改變。入院診斷：冠心病，陳舊性心肌梗死，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后，三支病變，心功能Ⅲ級(jí)(紐約心臟病協(xié)會(huì)分級(jí))；2型糖尿?。浑娊赓|(zhì)紊亂，高鉀血癥；血脂異常，高三酰甘油血癥；慢性乙型肝炎。

2 主要治療經(jīng)過及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患者入院前有呃逆、惡心嘔吐癥狀，嘔吐物為胃內(nèi)容物，入院時(shí)惡心癥狀仍較明顯，食量極差，精神和體力狀態(tài)亦較差，入院后用藥情況見表1?；颊邽槔夏昴行?，因心功能不全，堅(jiān)持服用地高辛近7個(gè)月， 0.125 mg/d，結(jié)合腎功能檢查結(jié)果，臨床藥師懷疑為地高辛中毒，建議檢測(cè)患者體內(nèi)的地高辛血藥濃度，臨床醫(yī)師采納建議。2月22日早晨，地高辛檢測(cè)濃度為2.72 ng/ml(地高辛的中毒濃度為2.0 ng/ml[2])， 提示地高辛中毒，臨床藥師建議停用地高辛，密切觀察患者的惡心嘔吐癥狀及食欲食量，待癥狀及腎功能改善后再?zèng)Q定是否繼續(xù)使用地高辛。停用地高辛后第2日，患者神志清，精神一般，仍訴納差，惡心嘔吐較前減輕，睡眠一般。體格檢查：雙肺呼吸音粗，雙肺底可聞及濕性啰音；叩診心臟相對(duì)濁音界向左下明顯擴(kuò)大；心率74次/min，心律齊。2次腎功能檢查提示存在腎功能不全，查閱病史(2016年9月10日，患者腎功能檢查：尿素6.41 mmol/L，肌酐82 μmol/L，尿酸351 μmol/L)，臨床藥師分析患者用藥情況發(fā)現(xiàn)未應(yīng)用明顯影響腎功能的藥物，與患者家屬溝通后了解到患者入院前15 d停用抗糖尿病藥，并自行服用糖毒清膠囊(規(guī)格：450 mg)1日2次，1次3粒(由于該藥的成分不明，不能排除其中有影響腎功能的藥物成分)。臨床藥師對(duì)患者進(jìn)行用藥教育，囑其按醫(yī)囑服藥，不可擅自調(diào)整治療藥物，尤其不能用保健品代替藥物；囑低鹽低脂糖尿病飲食，交代飲食注意事項(xiàng)。停用地高辛后第3日，患者惡心嘔吐好轉(zhuǎn),精神狀態(tài)好轉(zhuǎn)；停藥后第4日，神志清，精神一般，仍訴納差，惡心嘔吐較前減輕，睡眠一般，大小便未見明顯異常；停藥后第5日,食量明顯增加，惡心嘔吐癥狀消失，心率80次/min,電解質(zhì)水平正常，尿素7.15 mmol/L，肌酐105 μmol/L，尿酸468 μmol/L，提示經(jīng)過水化及護(hù)腎藥物治療，患者腎功能好轉(zhuǎn)，于2017年3月1 日出院。

表1 患者住院期間用藥情況Tab 1 Medication during patient’s hospitalization

3 討論

3.1 造成地高辛中毒的可能因素及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

調(diào)查結(jié)果顯示，患者年齡、性別，地高辛的血藥濃度、劑量，心功能、腎功能、血鉀水平及血鎂水平與地高辛中毒的發(fā)病率具有相關(guān)性，其中腎損害和低血鉀是影響地高辛劑量和毒性的2個(gè)最重要因素[3-6]。本案例中，患者在治療心功能不全過程中出現(xiàn)了呃逆、惡心嘔吐癥狀，醫(yī)師往往傾向于以基礎(chǔ)疾病解釋這些癥狀，而臨床藥師從患者服用地高辛、聯(lián)合用藥及腎功能方面考慮為可能是地高辛引發(fā)的不良反應(yīng)，故進(jìn)行針對(duì)性的治療和藥學(xué)監(jiān)護(hù)。

3.1.1 年齡：高齡是地高辛中毒的高危因素，隨著患者年齡的增長(zhǎng)，地高辛的血藥濃度呈升高趨勢(shì)。老年患者腎排泄功能下降，易導(dǎo)致地高辛在體內(nèi)蓄積，血藥濃度升高；地高辛被吸收后，約50%會(huì)與骨骼肌結(jié)合，而老年人的骨骼肌明顯減少，組織中Na+-K+-ATP酶減少，對(duì)地高辛的敏感性增強(qiáng)[7]，易發(fā)生中毒反應(yīng)。因此，老年患者，尤其是>70歲者應(yīng)慎用地高辛，根據(jù)臨床癥狀和血藥濃度變化及時(shí)調(diào)整藥物劑量。本調(diào)查中，該患者高齡(72歲)，可能增加了地高辛中毒的風(fēng)險(xiǎn)。

3.1.2 藥物劑量：由于洋地黃的治療量約為中毒量的60%[8]，易出現(xiàn)中毒，且服用劑量越大，服用時(shí)間越長(zhǎng)，因蓄積過多而中毒的風(fēng)險(xiǎn)越高。因此，臨床藥師建議，對(duì)于老年人，尤其是體型瘦小、腎功能降低者需低劑量給藥；同時(shí)盡量減少應(yīng)用靜脈用洋地黃制劑的同時(shí)口服地高辛。

3.1.3 心功能：心功能異常會(huì)顯著影響地高辛血藥濃度。該患者心功能 Ⅲ 級(jí)，心臟泵血不足，自主神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)被激活，使血中去甲腎上腺素水平升高，腎血流量和外周血流量減少，地高辛表觀分布容積減小，血中濃度不斷蓄積而升高。研究結(jié)果顯示，心功能不全患者的心肌細(xì)胞供血、供氧不足，自律性增強(qiáng)，導(dǎo)致對(duì)洋地黃的敏感性增強(qiáng)[9-11]。

3.1.4 腎功能：地高辛約85%以原形藥由腎臟排出，腎功能正常時(shí)，其半衰期為36 h；腎功能受損時(shí)，地高辛排泄明顯受阻，其半衰期可達(dá)87～110 h[12]。地高辛血清濃度與肌酐清除率成負(fù)相關(guān)，隨著肌酐清除率降低，地高辛血清濃度明顯升高。腎功能不全時(shí)，分布容積減少，地高辛中毒的潛在危險(xiǎn)增加[13]。本案例中，患者慢性腎功能不全，故臨床藥師建議定期評(píng)估腎功能，根據(jù)腎功能調(diào)整地高辛的用量。

3.1.5 聯(lián)合用藥：研究結(jié)果顯示，多種藥物可干擾地高辛的藥動(dòng)學(xué)過程。本案例中，患者在應(yīng)用地高辛的同時(shí)，聯(lián)合應(yīng)用螺內(nèi)酯片和呋塞米片。螺內(nèi)酯可使地高辛的血藥濃度上升25.7%；其代謝產(chǎn)物7α-甲硫基螺內(nèi)醋等可與地高辛抗體產(chǎn)生交叉反應(yīng)，使地高辛測(cè)定結(jié)果升高[14]；能抑制腎小管對(duì)地高辛的分泌，減少地高辛的腎臟消除，可使地高辛血藥濃度增加2～3倍。呋塞米能抑制腎小管對(duì)地高辛的排泄，使其半衰期延長(zhǎng)至86 h，多次給藥時(shí)易導(dǎo)致血藥濃度明顯升高[15]。呋塞米、托拉塞米及氫氯噻嗪等排鉀利尿劑與地高辛聯(lián)合應(yīng)用，易導(dǎo)致低鉀血癥。低鉀狀態(tài)下，地高辛的心肌攝取量增加，機(jī)體對(duì)其的敏感性增強(qiáng)[16]，從而增加不良反應(yīng)發(fā)生概率。臨床藥師建議，聯(lián)合應(yīng)用螺內(nèi)酯及呋塞米時(shí)，應(yīng)密切關(guān)注患者血藥濃度，定期監(jiān)測(cè)血鉀水平，以免增加地高辛中毒的風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 出院用藥教育

患者出院時(shí)，臨床藥師進(jìn)行用藥宣教：(1)出院后若再次使用地高辛，應(yīng)延長(zhǎng)給藥時(shí)間或減量服用。根據(jù)該患者目前的腎功能，建議口服地高辛0.125 mg (半片)，每隔1 d給藥1次，地高辛維持量≤0.125 mg/d。(2)應(yīng)在早晨相對(duì)固定的時(shí)間服用該藥，如果發(fā)生漏服，漏服時(shí)間>24 h，則不必補(bǔ)服，也不可在下次服藥時(shí)加倍劑量服用，以免引起藥物中毒。(3)總結(jié)該次地高辛中毒事件的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，告知患者如何識(shí)別地高辛中毒反應(yīng)。即服用地高辛后，如有消化道癥狀(如惡心嘔吐)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)(如精神抑郁或錯(cuò)亂)及視覺改變(如黃視、綠視) 等情況，立即來院就診。(4)定期復(fù)查生命體征、腎功能、心電圖、血鉀水平及地高辛血藥濃度等，避免高鈣、低鎂及低鉀等因素降低機(jī)體對(duì)地高辛的耐受性，引發(fā)中毒。

綜上所述，地高辛治療窗窄且存在明顯個(gè)體差異，血清濃度影響因素復(fù)雜，臨床藥師建議采用小劑量給藥方案，并監(jiān)測(cè)地高辛血清濃度，結(jié)合患者生理病理因素、聯(lián)合用藥情況及臨床癥狀調(diào)整給藥方案，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥；用藥期間加強(qiáng)對(duì)患者的監(jiān)護(hù)，降低用藥風(fēng)險(xiǎn)，保證了用藥安全，患者好轉(zhuǎn)出院；臨床藥師加強(qiáng)了對(duì)患者的用藥宣教，囑患者定期監(jiān)測(cè)腎功能和電解質(zhì)水平，一旦發(fā)生中毒，立即停藥，根據(jù)血藥濃度結(jié)果調(diào)整藥物治療方案，保證了合理用藥。

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