吳娟，何惠華，余鑫鑫，袁靜萍

（武漢大學(xué)人民醫(yī)院病理科，武漢430060）

皮脂腺癌是一種少見的惡性腫瘤，常發(fā)生于眼瞼、面部、頭皮等處的皮脂腺，依據(jù)一項(xiàng)104例皮脂腺癌的臨床研究，皮脂腺癌發(fā)生部位不定，有分化差、派杰樣播散、滲透性生長方式和脈管侵犯等特點(diǎn)[1]，因此病理診斷存在一定的困難。誤診或延遲診斷常增加了皮脂腺癌的復(fù)發(fā)率和死亡率，本文通過搜集分析2013年至2017年我院診斷的23例皮脂腺癌，對其臨床及病理特征進(jìn)行綜合闡述。

材料與方法

1 臨床資料

通過搜集本院從2013年1月至2017年12月診斷為皮脂腺癌的所有病例，對其發(fā)生部位、性別、年齡等進(jìn)行了分析。其中17例（73.9%）發(fā)生于眼周，3例（13.0%）發(fā)生于涎腺，2例（8.70%）發(fā)生于頭頸部皮膚，1例（4.35%）發(fā)生于手臂皮膚（圖1A）。發(fā)病年齡從42歲至87歲不等，中位年齡66.5歲。其中11例為女性，12例為男性，男女比例相當(dāng)。23例患者病程從1月至7年不等，僅8例患者病程不超過3個(gè)月。

2 HE染色與免疫組織化學(xué)染色

手術(shù)切除標(biāo)本經(jīng)4%中性甲醛固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4μm厚切片，HE染色，光鏡觀察其病理學(xué)特點(diǎn)。免疫組織化學(xué)采用SP 法進(jìn)行染色，所用抗體包括PCK、AR、EMA、p63、β-catenin、CK5/6，均購于DAKO公司，操作步驟和抗原修復(fù)按說明進(jìn)行。

結(jié) 果

1 組織學(xué)形態(tài)

光鏡下皮脂腺癌分化程度不一，根據(jù)組織學(xué)形態(tài)的差異，將皮脂腺癌分為WHOⅠ級(jí)、Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)，本院診斷的23例皮脂腺癌，僅1例42歲男性患者WHO分級(jí)為I級(jí)，其余均為Ⅱ級(jí)或Ⅲ級(jí)。23例皮脂腺癌鏡下病理學(xué)特征相似。低倍鏡下，腫瘤細(xì)胞呈小巢狀分布，與正常組織分界清楚，或呈巢狀或條索狀向周圍組織中浸潤性生長（圖1B），典型病變區(qū)域?yàn)橹醒雲(yún)^(qū)的皮脂腺樣細(xì)胞和外周包繞的基底樣細(xì)胞組成，基底樣細(xì)胞胞漿較少，核卵圓形，腫瘤性皮脂腺細(xì)胞向中心趨于成熟，核濃染，可見清晰的核仁，核分裂性多見（圖1C）。其中一例82歲眼部復(fù)發(fā)的皮脂腺癌分化更差，呈基底細(xì)胞樣皮脂腺癌變異型，腫瘤組織彌漫浸潤周圍組織，細(xì)胞為胞漿較少的基底樣細(xì)胞，周邊排列呈柵欄狀，中央可形成“粉刺樣”壞死，細(xì)胞核有明顯的多形性（圖1D）。

2 免疫組織化學(xué)表型

腫瘤細(xì)胞陽性表達(dá)PCK，并可表達(dá)EMA（圖1E）、AR（圖1F）等，其他指標(biāo)如p63、β-catenin、CK5/6等表達(dá)均不一致。

3 病理學(xué)診斷

皮脂腺癌。

4 治療

23例中22例皮脂腺癌患者均行腫瘤周圍3mm～15mm擴(kuò)大全層切除的根治性切除手術(shù)，其中2例行術(shù)后局部放療。另外1例因腫瘤過大且侵犯顱骨，行姑息性手術(shù)治療。

5 隨訪

隨訪截止至2018年8月，23例皮脂腺癌患者有4例失聯(lián)，6例局部復(fù)發(fā)，其中2例并發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，13例無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移（表1）。

表1 23例皮脂腺癌隨訪情況Tab.1 Follow-up of 23 cases of sebaceous gland carcinoma

討 論

1 臨床特點(diǎn)

皮脂腺癌是一種罕見并具有潛在侵襲性的皮膚惡性腫瘤，約占所有皮膚惡性腫瘤的0.2%～ 4.6%[2]。約75%的皮脂腺癌都發(fā)生于眼部周圍[1]，因此，皮脂腺癌通常被分為眼周的和眼外的皮脂腺癌，這種區(qū)分與他們的臨床病理表現(xiàn)、預(yù)后及治療方式密切相關(guān)。除基底細(xì)胞癌和鱗狀細(xì)胞癌外，皮脂腺癌是眼瞼的第三大常見惡性腫瘤，每年每100萬人中約有一到兩例被確診為皮脂腺癌[3-5]，約占所有眼瞼惡性腫瘤的1.0%～ 3.2%[6]。另外有文獻(xiàn)報(bào)道眼周皮脂腺癌約63%發(fā)生在上眼瞼，27%發(fā)生在下眼瞼，5%同時(shí)累及上下眼瞼，3%發(fā)生在肉阜，2%發(fā)生在眼部的其他部位[7]。本文報(bào)道的23例皮脂腺癌中73.9%（17例）發(fā)生于眼周，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。同其他大多數(shù)皮膚惡性腫瘤類似，皮脂腺癌好發(fā)于中老年人，中位年齡72歲，男性女性發(fā)病率并沒有差異[3]。其中眼周的皮脂腺癌更好發(fā)于大于60歲的亞洲人[8]。本文病例發(fā)病年齡42～ 87歲，中位年齡66.5歲，略低于文獻(xiàn)報(bào)道，男女比例11：12，與文獻(xiàn)相似。眼周的皮脂腺癌常常是黃色的、單個(gè)的無痛質(zhì)硬結(jié)節(jié)，或生長迅速的囊性結(jié)節(jié)[9]。早期易被誤認(rèn)為瞼板腺囊腫或其他炎癥性病變，從發(fā)現(xiàn)病變到診斷疾病常經(jīng)過了一到兩年時(shí)間[2]，本文報(bào)道的23例患者病程從1月至7年不等，多數(shù)患者病程超過6月。眼外的皮脂腺癌最常發(fā)生在頭頸部，可能與長期日光照射導(dǎo)致的光損傷和皮脂腺密度較高有關(guān)。皮脂腺癌的生長方式類似良性腫瘤，需要與其鑒別的還有化膿性肉芽腫、傳染性軟疣、基底細(xì)胞癌和其它皮膚附屬器腫瘤[10,11]。

圖1 皮脂腺癌臨床病理觀察。A，發(fā)生于手臂的皮脂腺癌；B，腫瘤細(xì)胞呈界限清楚的巢狀或向周圍組織浸潤性生長；C，中央?yún)^(qū)胞漿透亮的皮脂腺樣細(xì)胞和周圍胞漿較少的基底樣細(xì)胞；D，基底細(xì)胞樣變異型：柵欄狀排列的基底樣細(xì)胞核異型性較大，中央可見粉刺樣壞死；E，腫瘤細(xì)胞陽性表達(dá)EMA；F，腫瘤細(xì)胞陽性表達(dá)AR；比例尺=100μmFig.1 Pathological observation of sebaceous gland carcinoma. A, sebaceous gland carcinoma in the arm; B, tumor cells showed well-defined nests or infiltrated into surrounding tissues; C, sebaceous gland-like cells with transparent cytoplasm in central region and basal-like cells with less cytoplasm in the surrounding; D, basal cell-like variants∶ palisade-like basal-like cells with apparent nuclear atypia and acne-like necrosis in the center; E, tumor cells with positive expression of EMA; F, tumor cells with positive expression of AR; scale bar, 100μm

2 病理學(xué)特征

由于皮脂腺癌的早期良性生長模式，皮脂腺癌的早期診斷非常重要，活檢是重要方式。皮脂腺癌的組織病理學(xué)表型多種多樣，經(jīng)過連續(xù)切片和蘇木素-伊紅染色，鏡下可觀察到腫瘤呈分葉狀或乳頭狀生長，基底細(xì)胞樣的腫瘤細(xì)胞被周圍的纖維間質(zhì)分割呈巢狀或索狀，周圍邊界銳利，呈浸潤性生長方式。中央的皮脂腺樣細(xì)胞具有不同程度的分化程度和異型性，細(xì)胞核濃染，具有顯著的核仁，細(xì)胞核漿比增高。本文23例鏡下特點(diǎn)與文獻(xiàn)報(bào)道相似，診斷為皮脂腺癌。分化差的皮脂腺癌可呈鱗狀細(xì)胞樣皮脂腺癌變異型，表現(xiàn)為明顯的鱗狀上皮化生，可見較多角化珠形成，或呈基底細(xì)胞樣皮脂腺癌變異型，腫瘤組織彌漫浸潤周圍組織，細(xì)胞為胞漿較少的基底樣細(xì)胞，周邊排列呈柵欄狀，中央可形成“粉刺樣”壞死，細(xì)胞核多形性明顯，核仁顯著，本研究中有一例眼部復(fù)發(fā)的皮脂腺癌鏡下大部分區(qū)域均表現(xiàn)為基底細(xì)胞樣皮脂腺癌變異型。Paget樣的皮脂腺癌更多見于眼周皮脂腺癌，需要與原位鱗狀細(xì)胞癌（Bowen’s?。┫噼b別[12]。約40%的眼周皮脂腺癌僅累及真皮及皮下組織，而不累及表皮[13]。與發(fā)生于頭頸部和其他部位的皮脂腺癌相比，發(fā)生于眼瞼的皮脂腺癌分化更差[14]。

3 免疫組織化學(xué)表型和遺傳性特征

僅從組織學(xué)上鑒別皮脂腺癌和皮脂腺瘤、伴皮脂腺分化的基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、透明細(xì)胞癌具有一定難度，通過免疫組化和特殊染色可以輔助診斷。冰凍切片的皮脂腺癌標(biāo)本用油紅或蘇丹染色可以顯示細(xì)胞中的脂滴，但有一定的局限性[15]。因此免疫組織化學(xué)染色對皮脂腺癌的診斷更為重要。75%以上的皮脂腺癌陽性表達(dá)CK5、CK14，不表達(dá)CK1、CK10、CK15、CK17和CK20，但文獻(xiàn)顯示這些指標(biāo)在皮脂腺癌的鑒別診斷中意義不大[16,17]。腫瘤細(xì)胞免疫組織化學(xué)染色EMA、CAM5.2、Ber-EP4、AR陽性，CEA、S-100、GCDFP陰性，p53和Ki67表達(dá)陽性率增高，bcl-2和p21表達(dá)陽性率降低[18]。近年來提出通過激素受體表達(dá)對皮脂腺癌進(jìn)行分類，但未被廣泛運(yùn)用。ER、PR和AR在皮脂腺癌中的表達(dá)陽性率分別為42.9%、26.2%和81.0%，Her-2表達(dá)陽性率約33.8%，統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯示Her-2陽性的患者傾向于更高的無病生存率[19]。另有研究顯示人乳頭瘤病毒感染是眼周皮脂腺癌的致瘤因素之一，但高危型HPV病毒和p16的表達(dá)與眼周皮脂腺癌無關(guān)[20]。本研究中免疫組織化學(xué)表達(dá)缺乏一致性，大多數(shù)癌細(xì)胞陽性表達(dá)PCK、EMA、AR。

皮脂腺癌可能是Muir-Torre綜合征的一種表現(xiàn)，Muir-Torre綜合征是遺傳性非息肉性結(jié)腸癌（HNPCC）或Lynch綜合征的表型變異體，因此錯(cuò)配修復(fù)蛋白（MSH2、MSH6和MLH1）在皮脂腺癌細(xì)胞核中常規(guī)表達(dá)，當(dāng)核染色缺失時(shí)，可以考慮診斷Muir-Torre綜合征[21]。這些基因的突變可發(fā)生于結(jié)腸癌（47%）、乳腺癌（12%）、泌尿系統(tǒng)腫瘤（21%）及皮膚腫瘤，包括皮脂腺癌、角化棘皮瘤、良性皮脂腺腫瘤和伴皮脂腺分化的基底細(xì)胞癌[17]。另外Cornejo等人研究了BRAFV600E或KRAS基因突變是否和體細(xì)胞或精細(xì)胞DNA錯(cuò)配修復(fù)基因相關(guān)，與結(jié)直腸癌類似，他們發(fā)現(xiàn)BRAFV600E基因突變對診斷Muir-Torre綜合征相關(guān)性皮脂腺癌并無幫助，而且亟待進(jìn)一步研究去證實(shí)KRas基因突變是否局限于 Muir-Torre綜合征病人或是散在分布于皮脂腺腫瘤[22]。除此之外，皮脂腺癌還與MUTYH-相關(guān)息肉病（MAP）有關(guān)，MAP是由于MUTYH基因突變導(dǎo)致的常染色體隱性遺傳病，與Muir-Torre綜合征表現(xiàn)非常類似[23]，本文所報(bào)道的病例中有兩例進(jìn)行Muir-Torre綜合征相關(guān)免疫組織化學(xué)檢測，結(jié)果顯示腫瘤細(xì)胞核正常表達(dá)MLH1和MSH2，與Muir-Torre綜合征沒有相關(guān)性，其余病例因業(yè)務(wù)開展較晚等原因未行此項(xiàng)檢測。

4 治療與預(yù)后

和其他腫瘤一樣，皮脂腺癌的發(fā)展通過3種主要方式：局部浸潤、多灶性以及腫瘤細(xì)胞脫落。此外，皮脂腺癌還能通過淋巴管、血管侵犯導(dǎo)致遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。皮脂腺癌的5年觀察生存率（OS）和相對生存率（RS）分別為78.20%和92.72%，10年觀察生存率和相對生存率分別為61.72%和86.98%[24]。對SEER數(shù)據(jù)庫進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)生于眼周的皮脂腺癌患者生存率并沒有更低[25]。近年來皮脂腺癌的預(yù)后越來越好，可能與早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)以及如Mohs顯微外科手術(shù)（Mohs micrographic surgery，MMS）等治療方式的革新有關(guān)。

手術(shù)切除仍然是治療皮脂腺癌最主要的方式，拒絕手術(shù)的患者也可給予局部的放療。皮脂腺癌局部復(fù)發(fā)率約29%，約14%～25%的病人還會(huì)發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或肝、肺、腦、骨等處的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[16]，本研究中6例患者發(fā)生了局部復(fù)發(fā)，2例合并有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

總的來說，皮脂腺癌是一種少見但是具有侵襲性的腫瘤，由于常發(fā)生于眼周，所以早期診斷對于治療至關(guān)重要。對于典型病例，通過病理學(xué)形態(tài)即可診斷，對于不典型病例，可以選擇EMA、AR、Ber-EP4等免疫組織化學(xué)染色輔助綜合診斷。