牛國(guó)梁

（南華大學(xué)附屬南華醫(yī)院 腫瘤科，湖南 衡陽(yáng) 421002）

紫杉醇聯(lián)合順鉑（paclitaxel plus cisplatin，TP）方案是宮頸癌化療的標(biāo)準(zhǔn)方案。然而，絕大部分復(fù)發(fā)宮頸癌患者初始治療時(shí)已接受TP方案化療，可能對(duì)順鉑產(chǎn)生耐藥性，且順鉑可導(dǎo)致嚴(yán)重腎功能損傷和胃腸道反應(yīng)。吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑（gemcitabine plus oxaliplatin，GEMOX）方案極少有肝腎功能損傷，消化道反應(yīng)輕，且與順鉑無(wú)交叉耐藥。GEMOX方案在其他腫瘤中已經(jīng)得到有效應(yīng)用[1-2]。但該方案在復(fù)發(fā)宮頸癌臨床研究極少報(bào)道，尤其通過(guò)動(dòng)脈灌注化療，所以需深入研究。本研究則主要探討GEMOX方案動(dòng)脈灌注化療局部復(fù)發(fā)宮頸癌的臨床效果及不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年2月-2015年于12月于本院收治的復(fù)發(fā)宮頸癌患者31例。患者年齡28～69歲，平均52歲。每例患者通過(guò)體格檢查、胸部CT、腹部彩超、盆腔磁共振及病理組織活檢證實(shí)為復(fù)發(fā)，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。所有患者均為鱗癌，其中低分化鱗癌為19例，中分化鱗癌10例，中高分化鱗癌2例。所有患者符合以下臨床特征：卡氏評(píng)分（karnofsky performance status，KPS）評(píng)分≥60分、心功能正常、無(wú)腦血管疾病、無(wú)精神異常者、預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月、影像上有能測(cè)量大小的腫塊、且3個(gè)月內(nèi)未經(jīng)過(guò)任何化療及既往未用過(guò)吉西他濱或（和）奧沙利鉑藥物治療。治療前復(fù)查血常規(guī)白細(xì)胞≥3.0×109/L、中性粒細(xì)胞≥1.5×109/L，血小板≥80×109/L，血紅蛋白≥80 g/L；肝腎功能，電解質(zhì)正常，凝血功能正常。

1.2 治療方法

1.2.1 藥物 吉西他濱（江蘇豪森醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)H20030105），1 g/m2，生理鹽水100 ml配置；奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)H20000337），0.1 g/m2，5%葡萄糖注射液100 ml配置。

1.2.2 給藥方法 在局部麻醉下行股動(dòng)脈穿刺，雙側(cè)股脈造影，顯示盆腔病灶的病理血供，將導(dǎo)管尖端置于病灶供血血管。配置好的吉西他濱和奧沙利鉑輸液泵分別緩慢灌注30 min，灌注后第8天吉西他濱1 g/m2靜脈滴注，每3周為1療程。在用藥過(guò)程中注意給患者保暖，以免誘發(fā)奧沙利鉑急性外周神經(jīng)毒性反應(yīng)。灌注完后拔管，穿刺口加壓包扎并囑患者平臥休息＞8 h?；熤屑盎熀蟪Ｒ?guī)給予5-HT3受體拮抗劑、胃復(fù)安及地塞米松預(yù)防性止吐，化療前后予護(hù)胃、護(hù)肝處理，每例患者2個(gè)療程治療后評(píng)價(jià)療效和毒副作用。

1.3 療效毒副作用評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

所有病例在治療前后完善盆腔磁共振評(píng)估復(fù)發(fā)腫瘤情況，查胸部CT、腹部彩超及腫瘤標(biāo)志物了解全身情況；每周復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能。2個(gè)療程完成后，按照世界衛(wèi)生組織（world health organization，WHO）療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估可測(cè)量病灶的療效，分為完全緩解：腫塊徹底消失；部分緩解：腫塊縮?。?0%；病情穩(wěn)定：腫塊縮小≤30%或增大≤20%；病情進(jìn)展：1個(gè)或多個(gè)病灶增大＞20%，或有新發(fā)腫瘤出現(xiàn)。（完全緩解+部分緩解）/總病例數(shù)為總有效率，（完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定）/總病例數(shù)為臨床獲益率。不良反應(yīng)包括消化道反應(yīng)、皮疹、血常規(guī)變化、外周神經(jīng)毒性、肝腎功能的毒性，按照WHO的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定，分為0～I(xiàn)V度。

2 結(jié)果

2.1 患者近期療效情況

患者中獲完全緩解16.13%（5/31）、部分緩解64.52%（20/31）、病情穩(wěn)定12.90%（4/31）、病情進(jìn)展6.45%（2/31）?？傆行?0.65%（25/31）；臨床獲益率為 93.55%（29/31）。

2.2 GEMOX方案動(dòng)脈灌注化療復(fù)發(fā)宮頸癌不良反應(yīng)情況

患者均可評(píng)價(jià)毒性反應(yīng)。常見(jiàn)的毒副反應(yīng)為惡心嘔吐為輕度，止吐治療后患者基本能耐受；骨髓抑制，表現(xiàn)為白細(xì)胞和血小板降低，均為Ⅰ或Ⅱ度，予重組人粒細(xì)胞刺激因子、白介素-11治療后很快恢復(fù)；肝功能損傷、腎功能損傷及外周神經(jīng)毒性少見(jiàn)，對(duì)癥治療后很快完全緩解。穿刺點(diǎn)疼痛數(shù)字評(píng)分法評(píng)分為1～3分，無(wú)需止痛藥。無(wú)因嚴(yán)重藥物毒性終止治療，無(wú)藥物毒副作用相關(guān)性死亡。見(jiàn)附表。

附表 GEMOX方案動(dòng)脈灌注化療復(fù)發(fā)宮頸癌不良反應(yīng)情況

3 討論

復(fù)發(fā)性宮頸癌是指初次診斷宮頸癌經(jīng)手術(shù)、放化療臨床治愈后出現(xiàn)腫瘤在原來(lái)部位復(fù)現(xiàn)，并且病理類(lèi)型與初發(fā)一致[3]。復(fù)發(fā)性宮頸癌因術(shù)后破壞局部生理結(jié)構(gòu)，血供欠佳難以再次達(dá)到有效的血藥濃度，經(jīng)過(guò)多程化療后多藥耐藥的產(chǎn)生，使得臨床治療效果欠佳。目前宮頸癌臨床治療研究中有很多不同的化療方案和治療方式，各種方法的根本目的在于提高化療的有效率并盡可能減少化療的毒副反應(yīng)，提高患者對(duì)治療的依從性，提高患者生存率和生活質(zhì)量。

順鉑是轉(zhuǎn)移性及復(fù)發(fā)性宮頸癌一線化療藥物，有效率約為20%～30%[4]。但很多復(fù)發(fā)性宮頸癌患者初治時(shí)已接受以順鉑為主的化療方案，腫瘤細(xì)胞可能已對(duì)順鉑產(chǎn)生耐藥性，且順鉑有腎毒性和消化道反應(yīng)，因此患者治療依從性及生活質(zhì)量降低[5]。奧沙利鉑作為順鉑的衍生物，相比于順鉑，其抑制細(xì)胞DNA有絲分裂的作用更強(qiáng)，與腫瘤細(xì)胞DNA結(jié)合的速度更快，且更為牢固，所以對(duì)腫瘤細(xì)胞具有更強(qiáng)的細(xì)胞毒性作用[6]。奧沙利鉑的腎毒性，胃腸道反應(yīng)，血液毒性都比順鉑輕，且?jiàn)W沙利鉑具有較強(qiáng)的水溶性，在化療治療時(shí)無(wú)需水化處理[7]。因此，奧沙利鉑作為廣譜抗腫瘤藥物，腎毒性、胃腸道反應(yīng)輕，治療安全性高，廣泛用于消化道腫瘤、頭頸腫瘤、肺癌、淋巴瘤及宮頸癌等臨床治療和研究[8-9]。目前有研究，奧沙利鉑對(duì)晚期宮頸癌順鉑耐藥的患者安全有效，與順鉑無(wú)交叉耐藥性[10]。吉西他濱是一類(lèi)人工合成的嘧啶核苷類(lèi)似物，抑制核苷酸的代謝，也是廣譜抗腫瘤藥物，并且不與鉑類(lèi)藥物出現(xiàn)交叉耐藥[11-12]。有研究，吉西他濱治療晚期宮頸癌臨床療效顯著，不良反應(yīng)相對(duì)較小[13]。吉西他濱和奧沙利鉑廣泛用于多種腫瘤的治療，且兩者單用于晚期宮頸癌也有很好的療效和安全性，因此為筆者選擇兩者聯(lián)合用于復(fù)發(fā)宮頸癌奠定了理論基礎(chǔ)。吉西他濱與奧沙利鉑均為廣譜抗腫瘤藥物，兩者作用機(jī)制不同，聯(lián)合使用有協(xié)同作用，主要不良反應(yīng)無(wú)疊加，為臨床上理想的聯(lián)合化療方案。GEMOX方案已廣泛應(yīng)用于胰腺癌、鼻咽癌、復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤、進(jìn)展期肝細(xì)胞癌及復(fù)發(fā)性卵巢癌等[14]。但有關(guān)GEMOX方案治療復(fù)發(fā)性宮頸癌報(bào)道較少，尤其通過(guò)動(dòng)脈灌注化療，所以值得深入研究。

動(dòng)脈灌注化療為經(jīng)血管介入治療腫瘤的方法，導(dǎo)管通過(guò)經(jīng)選擇的腫瘤供血?jiǎng)用}灌注化療藥物。傳統(tǒng)靜脈化療通過(guò)全身循環(huán)代謝后匯聚動(dòng)脈到達(dá)腫瘤，降低了藥物有效濃度，降低療效。而動(dòng)脈灌注化療優(yōu)勢(shì)在于藥物直接通過(guò)動(dòng)脈到達(dá)腫瘤，使腫瘤內(nèi)化療藥物濃度提高，從而有效殺滅腫瘤細(xì)胞，減輕了化療藥物的全身毒性反應(yīng)[15]。本研究選擇的患者均為術(shù)后局部復(fù)發(fā)的患者，術(shù)后盆腔解剖結(jié)構(gòu)的改變，血管網(wǎng)受到破壞，有效的血藥濃度通過(guò)靜脈全身化療在腫瘤局部很難達(dá)到，而動(dòng)脈灌注化療使藥物直接到達(dá)腫瘤解決這一矛盾。

本研究采用GEMOX方案動(dòng)脈灌注化療復(fù)發(fā)宮頸癌，總有效率為80.65%，且副作用輕，患者耐受性好，無(wú)Ⅲ、Ⅳ度的毒副作用，大部分為Ⅰ度不良反應(yīng)，少部分為Ⅱ度不良反應(yīng)，都通過(guò)對(duì)癥治療后很快恢復(fù)正常。GEMOX方案動(dòng)脈灌注化療復(fù)發(fā)宮頸癌近期療效確切，毒性反應(yīng)輕，依從性好，可能是復(fù)發(fā)宮頸癌更好的選擇，但本研究方案還需大樣本的研究證實(shí)其可靠性和安全性，且對(duì)于患者遠(yuǎn)期療效是否理想還需臨床深入研究。

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