黎 源，楊 帆，蔣曉嵐，雷傳芬，李雙慶△

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院 a.全科醫(yī)學(xué)科，b.病理科，四川 成都 610041；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)中心，四川 成都 610072)

糖尿病(diabetes mellitus，DM)主要包括1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)，因其日益增長(zhǎng)的發(fā)病率、慢性病程、多并發(fā)癥和巨大的醫(yī)療花費(fèi)，其早期預(yù)防和治療顯得尤為重要。維生素D(vitamin D，VitD)是一種脂溶性維生素，其主要通過(guò)鈣磷代謝參與機(jī)體的骨骼發(fā)育。近年來(lái)，人們發(fā)現(xiàn)VitD[1，2]不僅與骨骼生長(zhǎng)發(fā)育有關(guān)，也與自身免疫性疾病[3]、代謝性疾病[4，5]、心血管疾病[6]、精神疾病[7]等許多骨骼外疾病具有密切關(guān)系。隨著研究的深入，機(jī)體25羥基維生素D[25-hydroxyvitamin D，25(OH)D]的水平在T1DM、T2DM和糖尿病并發(fā)癥等發(fā)生、發(fā)展中的作用正受到越來(lái)越多的重視。本文結(jié)合相關(guān)參考文獻(xiàn)，就血清25(OH)D與DM及其相關(guān)并發(fā)癥的研究進(jìn)展做一綜述。

1 25(OH)D的概況

25(OH)D是由VitD在肝臟中經(jīng)25-羥化酶的作用形成，其半衰期長(zhǎng)達(dá)數(shù)十天，是VitD在機(jī)體內(nèi)的主要存在形式。根據(jù)國(guó)內(nèi)外新近指南共識(shí)的推薦意見(jiàn)[8，9]，臨床上以血清25(OH)D的水平來(lái)評(píng)價(jià)機(jī)體VitD的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，當(dāng)血清25(OH)D<30 nmol/L為VitD缺乏，30～50 nmol/L為不足，50～75 nmol/L為適宜水平，而當(dāng)血清25(OH)D超過(guò)250 nmol/L常常引起VitD中毒。25(OH)D在腎臟近端小管的線粒體進(jìn)一步羥化成具有活性的1，25-二羥基維生素D3[1，25-dihydroxyvitamin D3，1，25(OH)2D3]，進(jìn)而與廣泛分布于胰腺、血管、消化道等機(jī)體各組織的VitD受體結(jié)合而發(fā)揮鈣磷代謝、免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗腫瘤等生理作用[10]?，F(xiàn)有研究[5，11～13]表明糖尿病患者體內(nèi)血清25(OH)D常常缺乏，而血清25(OH)D的水平與T1DM、T2DM和糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)可能呈反向關(guān)系。

2 25(OH)D與T1DM

T1DM以前又稱胰島素依賴型糖尿病(insulin-dependent diabetes mellitus)，現(xiàn)有研究證明其是由胰島產(chǎn)胰島素β細(xì)胞的自身免疫破壞所引起[14]。Ponsonby等[5]研究顯示VitD能夠通過(guò)抑制樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cells，DC)的成熟，參與免疫調(diào)節(jié)，減少免疫系統(tǒng)的激活，而當(dāng)機(jī)體25(OH)D 水平低下時(shí)患者發(fā)生T1DM等自身免疫性疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)可能增加。歐洲一項(xiàng)多中心病例對(duì)照研究通過(guò)對(duì)數(shù)個(gè)歐洲國(guó)家的研究顯示，當(dāng)孕產(chǎn)婦圍產(chǎn)期補(bǔ)充VitD時(shí)，其子女發(fā)生T1DM的概率較未補(bǔ)充孕婦的子女明顯下降，同時(shí)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)VitD可以通過(guò)對(duì)免疫抑制發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用而減少T1DM等自身免疫性疾病發(fā)病率[15]。進(jìn)一步的meta分析證實(shí)與未補(bǔ)充VitD的嬰兒相比，補(bǔ)充VitD的嬰兒患T1DM的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低[16]。一項(xiàng)對(duì)于卡塔爾兒童的研究顯示，T1DM患兒血清25(OH)D含量與健康患兒相比明顯降低，提示血清25(OH)D水平與T1DM的發(fā)病具有相關(guān)性[17]。一項(xiàng)[18]納入23項(xiàng)臨床研究共1900名兒童或青少年以及3494名成年人的meta分析顯示，在兒童或青少年組中，T1DM患者血清25(OH)D為5.69 ng/ml，明顯低于健康對(duì)照(P< 0.0001)；而在成年人組中，T1DM患者血清25(OH)D為2.61 ng/ml，明顯低于健康對(duì)照組(P= 0.0005)。在一項(xiàng)病例對(duì)照研究[12]中，研究者通過(guò)免疫放射法對(duì)挪威29072名婦女研究發(fā)現(xiàn)孕期血清25(OH)D水平較低的女性，其子女較正常婦女子女發(fā)生T1DM風(fēng)險(xiǎn)高于2倍。上述研究顯示血清25(OH)D水平與患者發(fā)生T1DM風(fēng)險(xiǎn)有直接的關(guān)系，VitD缺乏是T1DM發(fā)病的高危因素，當(dāng)孕婦補(bǔ)充VitD時(shí)其子女發(fā)生T1DM的風(fēng)險(xiǎn)降低，其原因可能是VitD對(duì)機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而影響T1DM的發(fā)病。

3 25(OH)D與T2DM

現(xiàn)有研究[6，13，19～21]顯示VitD能夠促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素、改善胰島素抵抗，T2DM患者體內(nèi)普遍缺乏VitD，血清25(OH)D水平會(huì)影響T2DM患者空腹血糖、餐后血糖和糖化血紅蛋白等指標(biāo)，而血清25(OH)D水平下降可能會(huì)增加T2DM的發(fā)病率。Mirhosseini等[22]在一項(xiàng)meta分析研究中，通過(guò)對(duì)24個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)共1528例T2DM患者的分析顯示，當(dāng)患者補(bǔ)充VitD，隨著血清25(OH)D水平的升高，患者糖化血紅蛋白、空腹血糖、胰島素抵抗指數(shù)均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Song等[13]在一項(xiàng)meta分析研究中納入21項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，使用線性回歸趨勢(shì)研究血清25(OH)D與T2DM的關(guān)系，相關(guān)結(jié)果顯示血清25(OH)D每增加10 nmol/L，T2DM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)下降約4%(P< 0.0001)，提示血清25(OH)D水平與T2DM發(fā)病率呈反向趨勢(shì)。Mitri等[23]通過(guò)對(duì) 8個(gè)觀察隊(duì)列研究的meta分析中發(fā)現(xiàn)，血清25(OH)D>25 ng/ml人群患T2DM的風(fēng)險(xiǎn)相比血清25(OH)D<14 ng/ml人群低43%，提示血清25(OH)D缺乏可能是T2DM發(fā)病的危險(xiǎn)因素。McDonnell等[24]通過(guò)對(duì)美國(guó)GRH和NHANES兩個(gè)步兵大隊(duì)的研究發(fā)現(xiàn)，GRH步兵大隊(duì)共4933人，他們血清25(OH)D的中值為41 ng/ml，而NHANES步兵隊(duì)共4078人，血清25(OH)D的中值為22 ng/ml，兩者血清25(OH)D的中值具有差異性和可比性(P< 0.0001)，經(jīng)過(guò)隨訪觀察發(fā)現(xiàn)GRH步兵大隊(duì)2型糖尿病年發(fā)病率為3.7‰，而NHANES步兵大隊(duì)為9.3‰，兩者發(fā)病率具有可比性，顯示血清25(OH)D是T2DM發(fā)病的危險(xiǎn)因素。雖然大量研究顯示血清25(OH)D缺乏與T2DM的發(fā)病具有相關(guān)性，但目前仍缺乏相應(yīng)的大樣本、隨機(jī)、對(duì)照的臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步證明。

4 25(OH)D與糖尿病并發(fā)癥

4.125(OH)D與糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabeticretinopathy，DR) Luo等[25]在一項(xiàng)研究VitD缺乏與T2DM患者發(fā)生DR的Meta分析中，共15項(xiàng)觀察性研究17664名受試者被納入，經(jīng)過(guò)分析發(fā)現(xiàn)當(dāng)T2DM患者血清25(OH)D<20 ng/ml時(shí)，患者發(fā)生DR的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，提示血清25(OH)D缺乏是T2DM患者發(fā)生視網(wǎng)膜病變的危險(xiǎn)因素。但目前對(duì)于血清25(OH)D水平與DR的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議。Shimo等[26]通過(guò)對(duì)日本75例診斷明確的T1DM患者血液檢查發(fā)現(xiàn)，有視網(wǎng)膜病變患者血清的25(OH)D水平明顯低于沒(méi)有視網(wǎng)膜病變的患者，結(jié)果具有可比性，提示VitD缺乏與T1DM患者發(fā)生視網(wǎng)膜病變具有相關(guān)性。但Engelen等[27]在歐洲進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究顯示，血清25(OH)D缺乏與DR之間無(wú)明顯的相關(guān)性。Bowie等在一項(xiàng)回顧性研究中，通過(guò)對(duì)467例DR的進(jìn)行回歸分析，結(jié)果同樣顯示血清25(OH)D水平與DR之間沒(méi)有相關(guān)性。

4.225(OH)D與糖尿病腎病(diabeticnephropathy，DN) Xiao等[28]通過(guò)對(duì)240例DN患者和60名健康患者的研究發(fā)現(xiàn)，血清25(OH)D缺乏在DN患者中普遍存在，隨著DN的嚴(yán)重程度的增加血清25(OH)D下降的更明顯。Fernández等[29]研究顯示血清25(OH)D是DN的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Derakhshanian等[30]進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)VitD和DN關(guān)系的meta分析，研究共納入37919例DN患者，結(jié)果顯示血清25(OH)D缺乏的DM患者更易發(fā)生DN，但沒(méi)有進(jìn)一步的證據(jù)表明對(duì)于DM的患者補(bǔ)充VitD能減少DN的發(fā)生。

4.325(OH)D與糖尿病神經(jīng)病變Lv等[31]進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于血清25(OH)D水平與糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)meta分析，研究共納入6項(xiàng)研究共1484例T2DM患者，結(jié)果提示DPN患者與無(wú)DPN的患者相比血清25(OH)D明顯缺乏(P< 0.00001)；VitD缺乏的T2DM患者較不缺乏的患者發(fā)生DPN的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加(P< 0.00001)；文章結(jié)論提出血清25(OH)D缺乏與DPN相關(guān)。最近Yang等[32]研究了血清25(OH)D水平與T2DM的老年DPN的關(guān)系，共納入80例SDPN患者和80例非DPN患者，通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)DPN組患者血清25(OH)D明顯低于非DPN組，而DPN組25(OH)D缺乏的發(fā)生率明顯高于非DPN組，同時(shí)研究顯示血清25(OH)D水平與T2DM患者病程、糖化血紅蛋白、低密度脂蛋白和總膽固醇呈反向關(guān)系(P< 0.05)，最終提示血清25(OH)D水平與糖尿病發(fā)生DPN呈反向關(guān)系。以上研究顯示25(OH)D 與DPN之間具有相關(guān)性，當(dāng)血清25(OH)D水平低下時(shí)患者更易發(fā)生DPN。

5 結(jié)語(yǔ)

VitD是維持機(jī)體必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，血清25(OH)D水平能很好地反應(yīng)VitD的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。通過(guò)已有研究我們可以發(fā)現(xiàn)DM患者血清25(OH)D水平普遍偏低，血清25(OH)D缺乏可能會(huì)增加T1DM、T2DM和糖尿病并發(fā)癥的患病風(fēng)險(xiǎn)。目前對(duì)于補(bǔ)充VitD對(duì)防治DM及其并發(fā)癥是否有利還需要更多的臨床研究來(lái)支持。相信隨著相關(guān)研究的逐漸深入，有關(guān)糖尿病的早期防治會(huì)取得更多的進(jìn)展。