趙 涵，黃 偉，解玉卓，曾越燦

0 引言

肺癌是目前全球范圍內(nèi)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，發(fā)病率和死亡率居各腫瘤之首。經(jīng)手術(shù)、化療和放療等綜合治療后，其5年生存率仍不足15%。其中非小細(xì)胞細(xì)胞肺癌(NSCLC)占全部肺癌的80%～85%[1-2]。放療在NSCLC綜合治療中占據(jù)十分重要的地位，但癌細(xì)胞對(duì)放射線的抵抗性往往會(huì)導(dǎo)致放療失敗，影響治療效果[3]。本文就MDMX與非小細(xì)胞肺癌放療抵抗性的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。

1 非小細(xì)胞肺癌放療抵抗性的研究現(xiàn)狀

放射損傷的決定性靶點(diǎn)是DNA。通過(guò)直接電離和間接作用的方式，放射線損傷DNA，導(dǎo)致DNA雙鏈和/或單鏈斷裂，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡[4]。但是細(xì)胞內(nèi)具有維持基因穩(wěn)定的保護(hù)防御機(jī)制，即DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)。對(duì)于腫瘤細(xì)胞而言，DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)是其產(chǎn)生放療抵抗性或者是導(dǎo)致其對(duì)放療不敏感的重要機(jī)制之一[4-5]。

放療抵抗性的機(jī)制十分復(fù)雜。在接受放射治療時(shí)，其產(chǎn)生的抵抗機(jī)制可能會(huì)因?yàn)閭€(gè)體和腫瘤類型的不同而有所差異。研究發(fā)現(xiàn)，NSCLC細(xì)胞內(nèi)許多基因表達(dá)與放療抵抗性密切相關(guān)，如：DNA損傷修復(fù)相關(guān)基因DNA-PK、ATM[6]，細(xì)胞周期相關(guān)基因CDK、Chk1/2[7]，與凋亡相關(guān)的P53基因、Bcl-2家族、TRAIL受體家族、生存素基因Survivin、凋亡敏感基因SAG、凋亡抑制蛋白IAP等[8]，與乏氧相關(guān)的HIF-1a、NDRG2基因[9]，表皮生長(zhǎng)因子受體EGFR及其下游通路等[10]。綜上得出，DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)、細(xì)胞周期阻滯、凋亡調(diào)控系統(tǒng)、自噬調(diào)節(jié)、腫瘤微環(huán)境改變、特定基因變化及microRNAs等多種因素都可能參與了NSCLC放療抵抗的發(fā)生。但是目前國(guó)內(nèi)外對(duì)NSCLC放療抵抗性具體的分子、基因及信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)控機(jī)制還沒(méi)有完全研究清楚[11-13]。雖然放療設(shè)備及技術(shù)的進(jìn)步可以降低部分腫瘤細(xì)胞的放療抵抗性，但是也不可能徹底消除NSCLC的放療抵抗性[14]。所以，深入研究NSCLC放療抵抗機(jī)制，尋找特異性有效靶點(diǎn)，以降低NSCLC的放療抵抗性，是提高NSCLC放療療效的重要方法。

2 MDMX(Mouse double minute X)與腫瘤的關(guān)系

MDMX和MDM2(Mouse double minute 2)是鼠雙微基因家族的成員。小鼠MDMX蛋白于1996年作為p53的結(jié)合蛋白被鑒定出來(lái)[15]。MDMX與MDM2在結(jié)構(gòu)上極其相似，所以最初被認(rèn)為是MDM2同源基因,MDM2是p53的最主要的抑制因子之一[15]。MDMX在24-108氨基酸之間存在一個(gè)p53基因結(jié)合結(jié)構(gòu)域(BD)，從而直接抑制p53的轉(zhuǎn)錄活性。MDMX還存在能與MDM2發(fā)生相互作用的C-末端環(huán)指結(jié)構(gòu)[16]。MDMX的環(huán)指結(jié)構(gòu)自身不具備E3連接酶功能，但能通過(guò)與MDM2形成異源二聚體而發(fā)揮E3連接酶功能，從而促進(jìn)p53的泛素化[17]，降解p53。

MDMX的定位現(xiàn)在還沒(méi)有被徹底闡述。普遍認(rèn)為，MDMX主要被MDM2招募進(jìn)入細(xì)胞核，進(jìn)而抑制p53轉(zhuǎn)錄，并阻止MDM2介導(dǎo)的p53向胞質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而抑制p53活性。另外，在線粒體中可能也存在MDMX。

隨著MDMX研究的深入，發(fā)現(xiàn)其基因的功能十分復(fù)雜，且有爭(zhēng)議。一方面，一部分學(xué)者認(rèn)為，MDMX對(duì)p53主要起抑制作用。MDMX可以抑制p53的轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)運(yùn)，抑制p53活性，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡，是潛在的致癌基因[18]。在非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、胃癌和結(jié)腸癌等不同部位腫瘤中發(fā)現(xiàn)MDMX被擴(kuò)增和過(guò)表達(dá)[18]。研究顯示，MDMX是非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后不良的預(yù)測(cè)因子，其表達(dá)越高，患者的生存期越短；抑制MDMX的表達(dá)，可以明顯提高非小細(xì)胞肺癌的化療敏感性，這提示MDMX可能與非小細(xì)胞肺癌的預(yù)后、治療效果存在密切關(guān)系。另一方面，有些學(xué)者認(rèn)為，不能簡(jiǎn)單將MDMX定義為致癌基因。Mancini等[19]認(rèn)為，當(dāng)DNA發(fā)生損傷時(shí)，存在于線粒體內(nèi)的一部分MDMX對(duì)p53介導(dǎo)的線粒體凋亡起正性調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

上述關(guān)于MDMX不同的觀點(diǎn)可能由于以下原因產(chǎn)生：MDMX的功能可能與不同腫瘤類型細(xì)胞中調(diào)節(jié)凋亡機(jī)制的不同而有差異，特別是在對(duì)線粒體凋亡敏感性不同的各種器官組織中；MDMX調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的功能還可能因?yàn)镸DMX基因的突變而減弱或改變；應(yīng)激條件同樣也可能是影響MDMX調(diào)控途徑的因素；MDMX還可能存在通過(guò)其他的方式來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞功能，如自噬等。

3 MDMX與放療抵抗的關(guān)系

MDMX在放射線損傷的情況下，可被MDM2誘導(dǎo)發(fā)生泛素化，進(jìn)而激活蛋白酶降解MDMX，使MDMX失活[20]。根據(jù)目前研究結(jié)果推測(cè)，MDMX介導(dǎo)的放療抵抗的可能機(jī)制如下。

3.1 DNA損傷修復(fù)途徑 當(dāng)放射治療導(dǎo)致DNA損傷發(fā)生時(shí)，MDMX蛋白失活，核內(nèi)MDMX對(duì)p53的抑制作用減弱，從而活化p53。活化的p53可作為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控CIP1/WAF1的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)[21]，其產(chǎn)物p21蛋白作為周期依賴性蛋白激酶抑制劑，抑制cyclinE/CDK2的活性[22-23]，使細(xì)胞周期停滯在G1期[24]。

另外，有研究表明，當(dāng)離子輻射存在時(shí)，p53/RPA復(fù)合體發(fā)生解體。p53可以調(diào)控細(xì)胞周期阻滯，復(fù)制蛋白R(shí)PA則對(duì)細(xì)胞的核苷酸進(jìn)行切除修復(fù)[25-26]。

通過(guò)以上機(jī)制，p53直接或間接介導(dǎo)修復(fù)放療導(dǎo)致的DNA損傷，進(jìn)而產(chǎn)生放療抵抗。

3.2 自噬 由放射治療導(dǎo)致DNA發(fā)生損傷時(shí)，MDMX蛋白失活，核內(nèi)MDMX對(duì)p53的抑制作用減弱，導(dǎo)致p53活化。研究表明，p53有調(diào)節(jié)自噬的作用[27]。核內(nèi)的p53能作為轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄PTEN、AMPK、TSC2和sestrin等，能抑制MTOR通路的基因，促進(jìn)細(xì)胞自噬。受照射后處于應(yīng)激狀態(tài)的腫瘤細(xì)胞存活，降低了放射治療導(dǎo)致的DNA損傷介導(dǎo)的凋亡，從而產(chǎn)生腫瘤細(xì)胞放療抵抗。

詩(shī)歌作為一種話語(yǔ)方式，以其特殊的韻律和節(jié)奏臨摹社會(huì)和現(xiàn)實(shí)、仿擬自然和世界等具體事物，除此之外，更注重借助韻律和節(jié)奏映射詩(shī)人的獨(dú)特感受和對(duì)客觀世界抽象事物的認(rèn)知和詮釋。[8]詩(shī)歌是帶有音樂(lè)性的思想。[9]詩(shī)歌本身就是一種比較注重韻律和節(jié)奏感的體裁，所以，構(gòu)成詩(shī)歌的語(yǔ)言成分不僅要有助于表達(dá)出詩(shī)歌的意義和內(nèi)涵，而且要使讀者感到瑯瑯上口。詩(shī)人通常會(huì)借助于具有韻律性的語(yǔ)言詞匯，或直抒胸臆或間接委婉地抒發(fā)內(nèi)心的情感，使得詩(shī)歌不僅外在形式美觀，而且內(nèi)在表達(dá)情感豐富。因此，讀者通過(guò)朗讀詩(shī)歌可以跟詩(shī)人產(chǎn)生精神上的共鳴。

3.3 線粒體內(nèi)源性凋亡途徑 Mancini等[19]認(rèn)為，MDMX具有促進(jìn)凋亡的作用，結(jié)果表明，MDMX通過(guò)作為p53Ser46P與Bcl-2結(jié)合的錨點(diǎn)促進(jìn)p53介導(dǎo)的線粒體內(nèi)源性凋亡途徑。放療導(dǎo)致MDMX失活，從而抑制p53介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生放療抵抗。

4 結(jié)語(yǔ)

MDMX與腫瘤細(xì)胞的抵抗性相關(guān)，但目前對(duì)于其調(diào)控機(jī)制的研究尚未徹底闡明，進(jìn)一步說(shuō)明了其調(diào)控機(jī)制的復(fù)雜性，同時(shí)，這也為克服非小細(xì)胞肺癌放療抵抗性尋找特異性治療靶點(diǎn)提供了新的思路。綜上所述，深入研究MDMX與非小細(xì)胞肺癌放療抵抗性的關(guān)系，對(duì)于提高NSCLC的放療效果及降低放療不良反應(yīng)都具有重要意義。

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