鄭璐瑤,王薇,蘇烏云

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，呼和浩特010110)

肺癌是全球發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤之一。2015年，中國(guó)肺癌的發(fā)病率和病死率高居所有癌癥之首[1]。80%的肺癌是非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，患者預(yù)后差，多數(shù)患者初次就診時(shí)腫瘤已無法切除并發(fā)生轉(zhuǎn)移，患者5年生存率不足 15%。目前臨床尚無有效NSCLC治療方法。晚期肺癌復(fù)發(fā)后單純化學(xué)治療效果欠佳。近年來，免疫治療在NSCLC的治療中的相關(guān)研究取得突破性進(jìn)展[2]。免疫靶點(diǎn)抑制劑(ICIs)是一種新發(fā)現(xiàn)的免疫抑制劑，包括程序性死亡受體1(PD-1)、程序性死亡配體1(PD-L1)抑制劑。研究[2]發(fā)現(xiàn)，ICIs治療晚期NSCLC效果較好?，F(xiàn)就ICIs在NSCLC治療中的應(yīng)用情況相關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。

1 免疫靶點(diǎn)與腫瘤

腫瘤是一種慢性、多基因、炎癥促進(jìn)性疾病。T 細(xì)胞可識(shí)別不同部位的腫瘤細(xì)胞為非正常組織，繼而產(chǎn)生大量的可移動(dòng)并侵入腫瘤的細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞(CTL)，特異性結(jié)合并殺死腫瘤細(xì)胞。但是，正常組織中同時(shí)存在一種調(diào)節(jié)免疫攻擊力度的靶點(diǎn)，我們稱之為免疫靶點(diǎn)，免疫靶點(diǎn)的激活可使 T細(xì)胞免疫反應(yīng)保持在合適的強(qiáng)度和范圍內(nèi)，最小程度地?fù)p害正常組織，避免發(fā)生自身免疫性疾病[3]。腫瘤生長(zhǎng)伴隨著特殊的腫瘤微環(huán)境，腫瘤細(xì)胞可通過若干方法來逃避免疫監(jiān)視、打亂免疫靶點(diǎn)的激活，躲避機(jī)體免疫系統(tǒng)。目前關(guān)于免疫靶點(diǎn)分子的研究主要集中在細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CLTA-4)、PD-1及其配體PD-L1(也稱為B7-H1，CD274)和PD-L2(也稱為B7-DC，CD273)。CTLA-4主要調(diào)節(jié)早期T細(xì)胞活性，PD-1主要限制T細(xì)胞在腫瘤生長(zhǎng)晚期腫瘤微環(huán)境中的活性。所以與CTLA-4相比，PD-1及PD-L1在晚期腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中的意義更重大。

PD-1是由PDCD1基因編碼的1型跨膜蛋白，是擴(kuò)展的CD28/CTLA-4免疫球蛋白家族的成員之一，也是由T細(xì)胞表達(dá)的重要的抑制性受體。PD-1在T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、樹突細(xì)胞和許多腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TIL)中均存在表達(dá)。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)上也存在PD-1表達(dá)，且PD-1能進(jìn)一步促進(jìn)Treg的增殖并抑制免疫應(yīng)答。PD-1具有PD-L1、PD-L2等兩種配體，PD-L2僅在少數(shù)腫瘤的巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞上表達(dá)，故現(xiàn)階段研究多數(shù)針對(duì)PD-1 、PD-L1來進(jìn)行。PD-1可調(diào)節(jié)外周組織中響應(yīng)于感染或腫瘤進(jìn)展的效應(yīng)T細(xì)胞活性，PD-1/PD-L1可通過調(diào)節(jié)免疫靶點(diǎn)途徑中的重疊信號(hào)蛋白下調(diào)T細(xì)胞應(yīng)答。PD-L1在NSCLC、黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、胃癌、肝細(xì)胞癌、皮膚腫瘤、白血病、多發(fā)性骨髓瘤等多種類型的惡性腫瘤細(xì)胞中表達(dá)。PD-L1可通過與PD-1結(jié)合，上調(diào)穿過細(xì)胞表面的分子的負(fù)向調(diào)控信號(hào)，抑制 T 細(xì)胞活性或者誘導(dǎo)T 細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，引發(fā)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸[4,5]。

隨機(jī)試驗(yàn)[6，7]中，利用ICIs可阻斷PD-1 、 PD-L1表達(dá)，能恢復(fù)機(jī)體的腫瘤抑制性、提高機(jī)體抗腫瘤活性，抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡。免疫靶點(diǎn)阻斷劑阻斷PD- 1及其配體在包括NSCLC等腫瘤的治療中療效較好[6]。PD-1及其配體已迅速成為目前發(fā)展有效免疫治療中最重要的突破性靶點(diǎn)。PD-1/PD-L1 抑制劑首先被用于黑色素瘤的治療中[8]。目前針對(duì) PD-1 的抑制劑主要有納武單抗、派姆單抗和pidilizumab ；針對(duì)PD-L1的抑制劑主要有阿特珠單抗(atezolizumab)、durvalumab(MEDI4736)和 avelumab(MSB0010718C)[9,10]。

2 ICIs在NSCLC治療中的應(yīng)用

2.1 ICIs治療 NSCLC的效果

2.1.1 ICIs單獨(dú)應(yīng)用治療NSCLC 對(duì)于晚期 NSCLC患者，二線治療[6～8]和一線治療[10]中的抗PD-1治療效果優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療，而且PD-L1陰性的NSCLC患者也可以從ICIs的治療中獲益[11]。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已批準(zhǔn)nivolumab、Pembrolizumab以及atezolizumab作為靶向藥物或二線藥物，用于治療晚期或基于鉑類化療治療后復(fù)發(fā)的轉(zhuǎn)移性NSCLC[10]。nivolumab單藥或聯(lián)合化療可改善NSCLC患者的總生存率(OS)和緩解率；Pembrolizumab、atezolizumab治療的NSCLC患者中位生存期長(zhǎng)[8,10，12]。目前，抗PD-1 / PD-L1抗體單藥療法已成為晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。

研究[13]表明,抗PD-1/PD-L1抗體對(duì)不同組織學(xué)亞型的NSCLC患者的治療效果不同，即NSCLC的組織學(xué)亞型可能影響ICIs的治療結(jié)果。研究[14]在納入了998例鱗狀細(xì)胞 NSCLC患者(SQ NSCLC)和2 769例菲非鱗狀細(xì)胞 NSCLC患者(non-SQ NSCLC)后發(fā)現(xiàn)，與化療相比，ICIs可提高SQ NSCLC患者的無進(jìn)展生存期(PFS)延長(zhǎng)。

2.1.2 ICIs與其他治療方式聯(lián)合治療NSCLC

2.1.2.1 ICIs與酪氨酸激酶抑制劑(TKI)聯(lián)合應(yīng)用 研究[15]發(fā)現(xiàn),存在EGFR 基因突變的NSCLC患者，尤其是對(duì) TKI 耐藥者，nivolumab 聯(lián)合厄洛替尼聯(lián)合治療效果優(yōu)于化療、nivolumab 及厄洛替尼單獨(dú)治療。研究[15]發(fā)現(xiàn)，EGFR-TKI 治療后的NSCLC患者癌組織PD-L1表達(dá)降低。而另一些研究[16]顯示， EGFR基因狀態(tài)和EGFR針對(duì)性基礎(chǔ)治療與NSCLC患者癌組織PD-L1 的表達(dá)無明顯相關(guān)性，甚至呈負(fù)相關(guān)。

2.1.2.2 ICIs與與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用 目前，關(guān)于PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合基礎(chǔ)化療來治療 NSCLC的臨床研究較少[17，18]。鉑類化療(PT-DC)是無驅(qū)動(dòng)基因晚期 NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。一項(xiàng)對(duì)nivolumab和3種基于鉑類的化療藥物聯(lián)合治療晚期NSCLC的臨床Ⅰ期研究(Checkmate012，NCT01454102)[19]結(jié)果顯示，患者1年OS率 50% ～ 87% ，而采用 nivolumab 單藥治療的對(duì)照組1年OS率為73%，因此，目前尚不能確定ICIs聯(lián)合基礎(chǔ)化療和 nivolumab 單藥在提高NSCLC患者長(zhǎng)期 OS 方面是否存在差異，我們需要進(jìn)一步的大樣本長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)來證實(shí)。但 PD-1/PD-L1 抑制劑和化療藥物聯(lián)合用藥治療時(shí)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)不良事件的概率明顯比單藥組更高[19，20]。另外,臨床工作常使用激素進(jìn)行化療前預(yù)處理，以緩解化療過程中惡心和嘔吐等不良反應(yīng)，但激素類藥物可能會(huì)影響ICIs的治療效果。因此，在基礎(chǔ)化療藥物和ICIs的聯(lián)合用藥研究中，不良反應(yīng)的預(yù)防和處理方式也是需要重點(diǎn)考慮的部分[21]。

2.1.2.3 ICIs與放療聯(lián)合應(yīng)用 肺部立體定向放射治療(SBRT)是治療NSCLC的一種有效方式，對(duì)于局部晚期和轉(zhuǎn)移性NSCLC也有較好的療效。SBRT通過誘導(dǎo)主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ(MHC Ⅰ)以及炎性因子等多種細(xì)胞因子的表達(dá)來增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答[22]。目前許多評(píng)估SBRT的免疫增強(qiáng)效果及其在惡性腫瘤治療中的應(yīng)用的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，其中與晚期NSCLC治療相關(guān)的包括NCT02400814和NCT02407171兩項(xiàng)研究，結(jié)果值得期待。

2.2 ICIs的不良反應(yīng) 由于PD-1 / PD-L1參與了外周免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，可導(dǎo)致活化的T細(xì)胞滲入健康組織，引起皮疹、結(jié)腸炎、肝炎，肺炎、皮疹和內(nèi)分泌疾病(甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退、甲狀腺炎、垂體功能減退及1型糖尿病)等一系列免疫相關(guān)的不良事件(irAEs)[23]。irAEs是ICIs唯一且特異性的不良反應(yīng)，早期多數(shù)irAEs均來源于一種CTL-4抑制劑-Ipilimumab，最新研究[24]發(fā)現(xiàn)，PD-1抑制劑和CTL-4抑制劑的irAEs發(fā)生率不同。

PD-1抑制劑最常見的irAEs是甲減和免疫相關(guān)性皮疹。3～4級(jí)肝炎、大腸炎和肺炎是罕見的PD-1抑制劑irAEs。PD-1抑制劑在不同惡性腫瘤的治療中irAEs臨床表現(xiàn)不同。相比其他惡性腫瘤來說，NSCLC比腎細(xì)胞癌患者更易出現(xiàn)免疫相關(guān)性肺炎。然而，不同類型的惡性腫瘤中irAEs發(fā)生率和特殊類型有害事件發(fā)生率在臨床試驗(yàn)研究中大體一致[25]。免疫相關(guān)的不良事件往往應(yīng)用抑制免疫系統(tǒng)的藥物如類固醇和嗎替麥考酚酯來治療。

綜上所述，PD-1可抑制T細(xì)胞在腫瘤生長(zhǎng)晚期腫瘤微環(huán)境中的活性。ICIs可阻斷PD-1 、 PD-L1表達(dá)，恢復(fù)機(jī)體的腫瘤抑制性、提高機(jī)體抗腫瘤活性，抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡。PD-1/PD-L1 抑制劑治療NSCLC效果較好。目前，抗PD-1 / PD-L1抗體單藥療法已成為晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。ICIs可抑制PD-1、PD-L1表達(dá)，恢復(fù)機(jī)體的腫瘤抑制性、提高機(jī)體抗腫瘤活性，抑制NSCLC細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡。NSCLC的組織學(xué)亞型可影響ICIs的治療結(jié)果，PD-1/PD-L1 抑制劑可與酪氨酸激酶抑制劑、化療藥物及放療聯(lián)合治療NSCLC。ICIs可導(dǎo)致皮疹、結(jié)腸炎、肝炎，肺炎、皮疹和內(nèi)分泌疾病(甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退、甲狀腺炎、垂體功能減退及1型糖尿病)等irAEs。ICIs導(dǎo)致的irAEs是ICIs唯一且特異性的不良反應(yīng)。