陸玉婷，周諾(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院，南寧530021)

牽張成骨是一種手術(shù)技術(shù)，其在截?cái)喙呛罂煽氐刂饾u分離兩個(gè)骨斷端，通過(guò)再生區(qū)域牽張的生物力學(xué)刺激骨和軟組織進(jìn)行高速率再生，從而在牽張間隙中誘導(dǎo)新骨形成。牽張成骨一般用于骨延長(zhǎng)，矯正骨畸形，以及替代繼發(fā)于感染、創(chuàng)傷和腫瘤造成的骨丟失。牽張成骨延遲期時(shí)微創(chuàng)骨質(zhì)切開(kāi)的局部創(chuàng)傷可引起炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致間充質(zhì)干細(xì)胞從骨髓及骨膜中募集，增殖、分化并生成各種生長(zhǎng)因子，如骨形成蛋白2(BMP-2)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)和胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ(IGF-Ⅰ)等[1]?；颊呓?jīng)歷延遲期之后的牽張速率和頻率已基本確定，以每天牽張量為1 mm，每天2～4次，每次0.25～0.5 mm為最佳[2,3]。目前牽張成骨的最佳條件已基本確定，但是部分患者即使在最佳條件也可能發(fā)生骨形成不足，需要額外手段來(lái)獲得骨的穩(wěn)定再生[4～6]。本研究對(duì)牽張成骨術(shù)后骨形成不良的相關(guān)因素及其預(yù)防作一綜述。

1 牽張成骨術(shù)后骨形成不良的相關(guān)因素

1.1 合并癥 合并代謝性疾病如1型和2型糖尿病患者可發(fā)生骨骼并發(fā)癥或“糖尿病性骨病”，包括骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松癥和低應(yīng)力骨折等。研究證明，長(zhǎng)期糖尿病患者骨皮質(zhì)厚度及骨礦物質(zhì)密度降低，可抑制脛骨牽張成骨期間的再生骨形成，并擾亂骨骼完整性和抵抗力[7]。由于1型糖尿病與IGF-Ⅰ缺乏有關(guān)，因此這種影響在1型糖尿病患者中更為明顯。Fowlkes等[8]以鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的1型糖尿病小鼠為研究對(duì)象，實(shí)驗(yàn)組在14天的牽張成骨過(guò)程中注射重組人IGF-Ⅰ，CT檢測(cè)發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組骨形成減少現(xiàn)象改善明顯，且皮質(zhì)骨內(nèi)孔間隙也變小。最新研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病可損害骨髓來(lái)源的內(nèi)皮祖細(xì)胞和循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞，造成其血管生成功能明顯降低[9]。說(shuō)明糖尿病可通過(guò)抑制機(jī)體的血管生成能力而對(duì)成骨造成不良影響[10～12]。

部分影響營(yíng)養(yǎng)吸收的疾病如厭食癥等除可降低骨密度外，還可能降低骨生長(zhǎng)期間的線性增長(zhǎng)潛力，從而導(dǎo)致骨形成不良[13]。胃腸慢性炎癥和吸收不良可能導(dǎo)致兒童和成人骨代謝改變及骨礦物質(zhì)丟失，致使發(fā)生骨質(zhì)疏松，最終導(dǎo)致?tīng)繌埑晒菚r(shí)新骨形成不良[14]。患有囊性纖維化的患者骨量下降，可能會(huì)影響骨再生，導(dǎo)致骨形成不良。Henaff 等[15]以攜帶F508del基因突變的小鼠為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)在囊性纖維化電導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(Cftr)基因表達(dá)后小鼠可發(fā)生成骨細(xì)胞功能障礙，最終導(dǎo)致骨質(zhì)量不佳、骨形成不良。

1.2 用藥不當(dāng)及不良嗜好 預(yù)防性使用低分子肝素并不會(huì)影響骨折愈合，但是骨折修復(fù)與牽張成骨在細(xì)節(jié)上有不同之處，牽張成骨患者使用肝素預(yù)防血栓治療后會(huì)抑制骨形成、增強(qiáng)骨吸收[16]。非甾體類抗炎藥對(duì)牽張成骨患者骨形成的影響目前仍然存在爭(zhēng)議。阿司匹林對(duì)破骨細(xì)胞的分化成熟及骨吸收功能具有抑制作用，并呈劑量依賴性，具有抗骨質(zhì)疏松作用[17]。而臨床上最常使用的布洛芬對(duì)骨折愈合和骨形成幾乎沒(méi)有影響[18]。因此，當(dāng)長(zhǎng)期服用某一類藥物的患者要進(jìn)行牽張成骨手術(shù)時(shí)，臨床醫(yī)生應(yīng)將用藥情況作為重要影響因素，判斷長(zhǎng)期服藥史是否會(huì)對(duì)手術(shù)效果產(chǎn)生負(fù)面影響。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，慢性酒精中毒會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松以及骨修復(fù)受損[19]；吸煙也被證實(shí)可抑制牽引成骨患者的骨形成[20]。因此，戒煙戒酒應(yīng)作為牽張成骨手術(shù)患者必要的術(shù)前準(zhǔn)備。

2 牽張成骨術(shù)后骨形成不良的預(yù)防

2.1 手術(shù)方法改良 關(guān)于牽張成骨手術(shù)最權(quán)威的手術(shù)方法及牽張頻率等均來(lái)自于1989年Ilizarov最先發(fā)表的文獻(xiàn)，此后均在其基礎(chǔ)上進(jìn)行改革和創(chuàng)新。隨著牽張成骨手術(shù)臨床應(yīng)用的增加，臨床醫(yī)生逐漸發(fā)現(xiàn)了許多問(wèn)題，如先天性骨骼短縮患者在進(jìn)行性下肢延長(zhǎng)術(shù)外固定器移除后骨折風(fēng)險(xiǎn)更高。Launay等[21]以58例平均年齡為10.1歲的牽張成骨手術(shù)患者為研究對(duì)象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有先天性疾病者如延長(zhǎng)長(zhǎng)度超過(guò)初始長(zhǎng)度的15%、延遲期不足7天，術(shù)后骨折發(fā)生率較高；為了避免骨折，該研究提倡盡量不對(duì)9歲以下患兒進(jìn)行牽張成骨，而如果一定要進(jìn)行手術(shù)，則應(yīng)在放置固定器至少7天后開(kāi)始行骨延長(zhǎng)。如果骨形成體積不足，可以嘗試減少每天的牽張長(zhǎng)度或進(jìn)行間歇性壓縮牽張，即先過(guò)度延長(zhǎng)再進(jìn)行縮短，此種手法也被稱為手風(fēng)琴手法。因間歇性機(jī)械刺激可維持再生骨骼的骨量，且通過(guò)增加壓縮力可促進(jìn)骨形成，使天然骨中骨礦物質(zhì)損失達(dá)到最少[22]。另外，對(duì)于牽張成骨術(shù)后骨形成不良的患者可考慮給予髓內(nèi)釘固定，以縮短固定器的應(yīng)用時(shí)間。Popkov等[23]研究顯示，外部接骨術(shù)后固定時(shí)采用Ilizarov框架固定結(jié)合髓內(nèi)釘可明顯縮短固定時(shí)間。

2.2 機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo) 低強(qiáng)度的脈沖超聲和脈沖電磁場(chǎng)均可在牽張過(guò)程中或牽張之后將微范圍內(nèi)的應(yīng)變傳遞給骨折斷端，從而促進(jìn)骨再生。Suzuki等[24]使用斑馬魚(yú)和金魚(yú)鱗片簡(jiǎn)化作為裸骨骨骼基質(zhì)的模型，并認(rèn)為低強(qiáng)度脈沖超聲在暴露后不久可促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡，以加速牽張成骨的骨形成作用。Luna等[25]以30例接受肱骨、股骨或脛骨雙側(cè)骨延長(zhǎng)手術(shù)的患者為研究對(duì)象，并于術(shù)后第10天開(kāi)始使用脈沖電磁場(chǎng)刺激一側(cè)，觀察脈沖電磁場(chǎng)促進(jìn)肢體延長(zhǎng)過(guò)程中骨組織形成和成熟的作用；結(jié)果顯示刺激牽引位點(diǎn)的一側(cè)骨組織形成和成熟情況均優(yōu)于未經(jīng)刺激的一側(cè)，并且具有更高的骨密度，去除外部固定支架的時(shí)間也明顯縮短；證實(shí)脈沖電磁場(chǎng)可促進(jìn)新骨形成，并有助于縮短治療時(shí)間，對(duì)牽張成骨術(shù)后骨形成具有重要意義。然而此類物理手段是否對(duì)全身有不良影響目前并不清楚，仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.3 局部注射間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)和生長(zhǎng)因子 MSCs對(duì)牽張成骨術(shù)后骨形成具有重要作用，血小板中含有多種生長(zhǎng)因子可影響骨再生，兩者相對(duì)容易獲得并可用于自體，可在手術(shù)過(guò)程中直接通過(guò)離心濃縮而獲得。目前關(guān)于MSCs和血小板促進(jìn)牽張成骨術(shù)后骨形成的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)較多，但臨床文獻(xiàn)很少。有研究對(duì)10例家族性身材矮小患者行雙側(cè)脛骨延長(zhǎng)手術(shù)，觀察組骨劈開(kāi)手術(shù)中于截骨部位局部注射自體骨髓抽取濃縮物加富血小板血漿混合物，對(duì)照組常規(guī)進(jìn)行手術(shù)；結(jié)果顯示觀察組皮層愈合指數(shù)減少約15%，認(rèn)為自體骨髓抽取濃縮物加富血小板血漿注射有助于促進(jìn)脛骨牽引成骨術(shù)后骨愈合[26]。但是關(guān)于注射時(shí)間是在牽張期之前還是在固定期之前，一次性注射還是多次注射效果更好目前仍存在爭(zhēng)議。

2.4 應(yīng)用雙磷酸鹽、甲狀旁腺激素(PTH)、鋰鹽 雙磷酸鹽可促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡、抑制骨吸收，口服或靜脈注射雙膦酸鹽可以提高兒童和成年人的骨密度，通常用于成骨不全的患者[27]。有研究在牽張成骨患者的鞏固期給予雙磷酸鹽，結(jié)果顯示骨折斷端局部骨密度明顯升高[28]。PTH在骨的礦化過(guò)程中起核心作用，PTH與Wnt信號(hào)通路相互作用，從而影響胚胎及出生后的骨骼形成和再生[4,5]。Bikle等[6]發(fā)現(xiàn)，PTH無(wú)法在缺乏IGF-Ⅰ或其受體的小鼠中通過(guò)RANKL/RANK信號(hào)通路刺激骨形成，亦無(wú)法通過(guò)RANKL/RANK增強(qiáng)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞之間的信號(hào)傳導(dǎo)。PTH在臨床上主要用于治療骨質(zhì)疏松癥，但牽張成骨動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示PTH具有顯著的促進(jìn)骨代謝合成作用。鋰已經(jīng)被公認(rèn)為典型的Wnt信號(hào)通路的激活劑組分。Wang等[29]對(duì)40只成年雄性大鼠進(jìn)行右脛骨截骨術(shù)，其中觀察組通過(guò)胃管飼法進(jìn)行鋰鹽灌胃處理；結(jié)果顯示，觀察組骨密度較高，新骨組織更成熟，再生骨質(zhì)量更好。全身性藥物的使用最主要考慮安全性，在臨床應(yīng)用中需要密切觀察。

2.5 骨組織工程技術(shù) 骨組織工程技術(shù)是指將前體細(xì)胞經(jīng)體外培養(yǎng)擴(kuò)增后種植于具有良好生物相容性、可被人體逐步降解吸收的細(xì)胞支架上，并結(jié)合適當(dāng)生長(zhǎng)因子使細(xì)胞在預(yù)制形態(tài)的三維支架上加速生長(zhǎng)，然后植入骨缺損部位，在生物材料逐步降解的同時(shí)，種植的骨細(xì)胞不斷增殖，從而達(dá)到修復(fù)骨組織缺損的目的。

綜上所述，長(zhǎng)期糖尿病患者骨皮質(zhì)厚度及骨礦物質(zhì)密度降低，可抑制牽張成骨期間的再生骨形成，并擾亂骨骼完整性和抵抗力；部分影響營(yíng)養(yǎng)吸收的疾病如厭食癥等除了降低骨密度之外，還可能降低骨生長(zhǎng)期間的線性增長(zhǎng)潛力，從而導(dǎo)致成骨不良。對(duì)牽張成骨手術(shù)進(jìn)行改良，通過(guò)脈沖超聲和脈沖電磁場(chǎng)促進(jìn)機(jī)械傳導(dǎo)，局部注射間充質(zhì)干細(xì)胞和生長(zhǎng)因子，全身應(yīng)用雙磷酸鹽、PTH、鋰鹽等藥物以及骨組織工程技術(shù)等均可改善及預(yù)防牽張成骨術(shù)后骨形成不良，具有較好療效。

參考文獻(xiàn)：

[1] Rachmiel A, Leiser Y. The molecular and cellular events that take place during craniofacial distraction osteogenesis[J]. Plast Reconstr Surg Glob Open, 2014,2(1):e98.

[2]Natu SS, Ali I, Alam S, et al. The biology of distraction osteogenesis for correction of mandibular and craniomaxillofacial defects: a review[J]. Dent Res J, 2014,11(1):16-26.

[3] Sato M, Yasui N, Nakase T, et al. Expression of bone matrix proteins mRNA during distraction osteogenesis[J]. J Bone Miner Res, 1998,13(8):1221-1231.

[4] Macsai CE, Foster BK, Xian CJ. Roles of Wnt signalling in bone growth, remodelling, skeletal disorders and fracture repair[J]. J Cell Physiol, 2008,215(3):578-587.

[5] Kobayashi Y, Uehara S, Udagawa N, et al. Regulation of bone metabolism by Wnt signals[J]. J Biochem, 2016,159(4):387-392.

[6] Bikle DD, Wang Y. Insulin like growth factor-Ⅰ: a critical mediator of the skeletal response to parathyroid hormone[J]. Curr Mol Pharmacol, 2012,5(2):135-142.

[7] Thrailkill KM, Liu L, Wahl EC, et al. Bone formation is impaired in a model of type 1 diabetes[J]. Diabetes, 2005,54(10):2875-2881.

[8] Fowlkes JL, Nyman J, Bunn RC, et al. Osteo-promoting effects of insulin-like growth factor Ⅰ (IGF-Ⅰ) in a mouse model of type 1 diabetes[J]. Bone, 2013,57(1):36-40.

[9] Tan Q, Li GP, Wang QS, et al. Effect of Alloxan-induced diabetes mellitus on the functions of bone marrow-derived and circulating endothelial progenitor cells[J]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 2017,97(28):2186.

[10] Klein GL. Insulin and bone: recent developments[J]. World J Diabetes, 2014,5(1):14-16.

[11] Liu L, Aronson J, Huang S, et al. Rosiglitazone inhibits bone regeneration and causes significant accumulation of fat at sites of new bone formation[J]. Calcif Tissue Int, 2012,91(2):139-148.

[12] Shao X, Cao X, Song G, et al. Metformin rescues the MG63 osteoblasts against the effect of high glucose on proliferation[J]. J Diabetes Res, 2014,2014(4):453940.

[13] Donaldson AA, Gordon CM. Skeletal complications of eating disorders[J]. Metabolism, 2015,64(9):943-951.

[14] Phan CM, Guglielmi G. Metabolic bone disease in patients with malabsorption[J]. Semin Musculoskelet Radiol, 2016,20(4):369-375.

[15] Henaff CL, Cunha MFD, Hatton A, et al. Genetic deletion of keratin 8 corrects the altered bone formation and osteopenia in a mouse model of cystic fibrosis[J]. Hum Mol Genet, 2016,25(7):1281-1293.

[16] Pountos I, Georgouli T, Blokhuis TJ, et al. Pharmacological agents and impairment of fracture healing: what is the evidence[J]. Injury, 2008,39(4):384-394.

[17] 張毅,牛二龍,李陽(yáng),等.阿司匹林對(duì)大鼠破骨細(xì)胞分化成熟和骨吸收活性的影響[J].中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志,2013,19(5):435-440.

[18] O′Connor J P, Capo JT, Tan V, et al. A comparison of the effects of ibuprofen and rofecoxib on rabbit fibula osteotomy healing[J]. Acta Orthop, 2009,80(5):597-605.

[19] Wahl EC, Liu L, Perrien DS, et al. A novel mouse model for the study of the inhibitory effects of chronic ethanol exposure on direct bone formation[J]. Alcohol, 2006,39(3):159-167.

[20] Patel RA, Wilson RF, Patel PA, et al. The effect of smoking on bone healing: a systematic review[J]. Bone Joint Res, 2013,2(6):102-111.

[21] Launay F, Younsi R, Pithioux M, et al. Fracture following lower limb lengthening in children: a series of 58 patients[J]. Orthop Traumatol Surg Res, 2013,99(1):72-79.

[22] Alzahrani MM, Anam EA, Makhdom AM, et al. The effect of altering the mechanical loading environment on the expression of bone regenerating molecules in cases of distraction osteogenesis[J]. Front End, 2014,5(5):214.

[23] Popkov D, Popkov A, Haumont T, et al. Flexible intramedullary nail use in limb lengthening[J]. J Pediatr Orthop, 2010,30(8):910-918.

[24] Suzuki N, Hanmoto T, Ikegame M, et al. Effects of low-intensity pulsed ultrasound (lipus) on osteoclasts and osteoblasts: analysis using an assay system with fish scale as a model of bone[J]. J Orthop Trauma, 2016,30(8):S4-S5.

[25] Luna GF, Lopez AR, Meschian CS, et al. Pulsed electromagnetic stimulation of regenerate bone in lengthening procedures[J]. Acta Orthop Belg, 2005,71(5):571-576.

[26] Dong HL, Ryu KJ, Jin WK, et al. Bone marrow aspirate concentrate and platelet-rich plasma enhanced bone healing in distraction osteogenesis of the tibia[J]. Clin Orthop Relat Res, 2014,472(12):2301-2302.

[27] Phillipi CA, Remmington T, Steiner RD. Bisphosphonate therapy for osteogenesis imperfecta[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2016(10):CD005088.

[28] Kiely P, Ward K, Little DG, et al. Bisphosphonate rescue in distraction osteogenesis: a case series[J]. J Pediatr Orthop, 2007,27(4):467-471.

[29] Wang X, Zhu S, Jiang X, et al. Systemic administration of lithium improves distracted bone regeneration in rats[J]. Calcif Tissue Int, 2015,96(6):534-540.