杜向榮，宋守君，薛海波(濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東濱州256600)

巨噬細胞移動抑制因子(MIF)是人體22號染色體長臂(22q11.2)的單一基因編碼，是由114個氨基酸組成的大小為12 kD的肽單體，血漿濃度為0.1～300 ng/mL，其分泌與皮質(zhì)醇晝夜周期有關(guān)。MIF具有高度的種間同源性，嚙齒動物和人的MIF變異體具有90%的同源性[1,2]。MIF是一種促炎性細胞因子，可通過啟動固有性和適應(yīng)性免疫途徑介導(dǎo)機體應(yīng)答感染和應(yīng)激[3]。MIF可通過與混合受體和非受體的相互作用來發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，其中包括CD74及趨化因子CXC受體2(CXCR2)、CXCR4及CXCR7，其中研究最廣泛的是胞外受體CD74[4]。MIF作為趨化因子，可與CXCR2和CXCR4相互作用而影響細胞遷移[5,6]。MIF具有多效生物活性，是臨床治療多種疾病的相關(guān)靶點。本研究就MIF在自身免疫性疾病發(fā)病中的作用作一綜述。

1 MIF在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)發(fā)病中的作用

RA是一種病因未明的以滑膜炎為主的慢性自身免疫性疾病，病因是由滑膜巨噬細胞及成纖維細胞產(chǎn)生的細胞因子過表達，導(dǎo)致細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑啟動而引發(fā)的炎癥反應(yīng)。RA患者血清和滑膜液中MIF水平高于健康人，MIF高表達與骨侵蝕程度和疾病活動度相關(guān)。MIF通過促進巨噬細胞和滑膜成纖維細胞釋放TNF-α、白細胞介素1(IL-1)、IL-6、IL-8和前列腺素，從而誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶1(MMP-1)和MMP-3、磷脂酶A2(PLA2)、環(huán)氧合酶2(COX-2)表達，導(dǎo)致RA患者炎性反應(yīng)及滑膜組織退化。MIF也可活化成骨細胞中的MMP-9和MMP-13，而MMP-9和MMP-13可能與RA骨破壞及骨質(zhì)疏松有關(guān)。另外，MIF可通過上調(diào)滑膜成纖維細胞MMP-1及MMP-3 mRNA表達，促進RA患者細胞外基質(zhì)成分降解。MIF也能夠誘導(dǎo)人RA滑膜成纖維細胞增殖，并抑制p53表達和凋亡，從而延長細胞存活期[7]。Fan等[8]研究發(fā)現(xiàn)，MIF可通過促進轉(zhuǎn)錄因子表達和磷酸化作用抑制亮氨酸鏈(GILZ，也稱為tsc22域家族蛋白)表達，GILZ又可調(diào)控由MIF介導(dǎo)的MKP-1和MAPK活化。GILZ可通過抑制多種細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)發(fā)揮抗炎作用，包括NF-κB、啟動蛋白1轉(zhuǎn)錄因子、Raf-1、Ras和ERK信號通路。Radstake等[9]研究報道，MIF基因多態(tài)性雖然與RA患者骨質(zhì)破壞的發(fā)生有關(guān)，但是其功能多態(tài)性對于RA患者療效的影響并不大，因此不適合作為RA患者療效的臨床預(yù)測指標(biāo)。

2 MIF在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)發(fā)病中的作用

SLE是一種病因不明的慢性多系統(tǒng)自身免疫性炎性結(jié)締組織病，以自身抗體與免疫復(fù)合物沉積導(dǎo)致的靶器官損傷為特點[10]。SLE患者免疫調(diào)節(jié)異常，包括高敏性B細胞、異?？贵w產(chǎn)生以及異常T細胞反應(yīng)。MIF是B細胞、T細胞、滑膜細胞、內(nèi)皮細胞和腎小球細胞活化的中介，在SLE發(fā)病中具有雙重作用。SLE早期MIF基因高表達，并可能通過增強巨噬細胞對于感染因子及免疫復(fù)合物的清除能力而降低其早期易感性。在SLE中晚期，MIF低表達可減輕器官損傷，MIF高表達可加重病情[6]。MIF等位基因794 CATT7及173 G/C基因型高表達可加重SLE患者的炎癥反應(yīng)，但是具體的機制及與之相關(guān)的臨床表現(xiàn)仍未明確[6,11]。新近研究報導(dǎo)，MIF還可能通過影響NF-κB/IκB信號通路參與SLE患者的激素抵抗[12]。

3 MIF在自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)發(fā)病中的作用

AITD是一種典型的器官特異性自身免疫損傷而導(dǎo)致的甲狀腺疾病，主要包括橋本甲狀腺炎(HT)和Graves病(GD)。Lamki等[13]研究證實，大多數(shù)HT或GD患者血清中均存在針對甲狀腺抗原的MIF，但尚未有研究發(fā)現(xiàn)MIF表達與HT或GD臨床表現(xiàn)之間的相關(guān)性。Ayaz等[14]以HT患者為研究對象，發(fā)現(xiàn)MIF一方面可通過促進Th1細胞因子及炎性因子TNF-α、干擾素α(IFN-α)、IFN-γ、IL-2、IL-6等產(chǎn)生，從而介導(dǎo)產(chǎn)生B淋巴細胞抗原、細胞毒性T細胞和巨噬細胞在甲狀腺內(nèi)的浸潤及聚集；另一方面，MIF通過抑制p53依賴的細胞凋亡，促進T細胞增殖和活化，從而增強抗體依賴、細胞因子介導(dǎo)和細胞凋亡對于甲狀腺細胞的破壞。研究發(fā)現(xiàn)，MIF可能通過與Th17之間的相互作用參與甲狀腺自身免疫損傷，并且隨著自身免疫損傷的進展呈動態(tài)變化，與器官特異性甲狀腺自身免疫抗體滴度呈正相關(guān)關(guān)系[15]。

4 MIF在ANCA相關(guān)性血管炎(AAV)發(fā)病中的作用

AAV是一組累及全身多系統(tǒng)的自身免疫性疾病，其特點是系統(tǒng)性血管炎及針對PR3、髓過氧化物酶的ANCA共同存在，可分為肉芽腫血管炎、顯微鏡下多血管炎和嗜酸性肉芽腫血管炎[1]。AAV的發(fā)病機制尚不明確，但是細胞因子及ANCA致敏中性粒細胞的啟動作用是AAV的發(fā)病核心。中性粒細胞可能通過替代途徑啟動補體的細胞毒作用，導(dǎo)致壞死性血管炎，是AAV的病理性標(biāo)志[16]。Becker等[17]研究證明，AAV患者血清MIF水平升高，特別是處于疾病活動期的患者。MIF可通過增加ANCA抗原的遷移誘導(dǎo)及啟動中性粒細胞，導(dǎo)致呼吸爆發(fā)及脫顆粒。AAV患者血清MIF水平升高可促進TNF-α產(chǎn)生和Th1反應(yīng)，是誘導(dǎo)Th1型免疫反應(yīng)啟動和維持的一個關(guān)鍵因子。

5 MIF在炎癥性腸病(IBD)發(fā)病中的作用

IBD是一種原因不明的高異質(zhì)性慢性疾病，包括克羅恩病(CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(UC)。IBD患者和結(jié)腸炎患者血清MIF水平均升高，結(jié)腸炎動物模型中被上皮細胞和免疫細胞浸潤的大腸組織MIF表達明顯升高。此外，通過抗體阻斷MIF的生物學(xué)活性可顯著降低結(jié)腸炎小鼠大腸組織TNF-α、IFN-γ和MMP等炎性介質(zhì)表達[18]。MIF可進一步促進IL-6、IL-12產(chǎn)生，這兩種細胞因子可通過啟動TH1細胞和中性粒細胞等炎癥細胞促進炎癥發(fā)展，在結(jié)腸炎的發(fā)病過程中具有重要作用。巨細胞生成的MIF與結(jié)腸細菌的LPS結(jié)合，將進一步促進固有免疫細胞產(chǎn)生更多的TNF-α和NO等炎性介質(zhì)。

多項研究證實，MIF基因多態(tài)性與IBD發(fā)病相關(guān)。CD患者血清mif-173 CC基因型頻率明顯高于健康人群，提示mif-173 CC基因型可能與CD易感性有關(guān)[19]。Griga等[20]研究證實，CD患者MIF多態(tài)性對于糖皮質(zhì)激素的抗炎效果具有反調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)，MIF啟動子CATT序列重復(fù)可能與UC的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，并且與患者的炎癥程度呈正相關(guān)關(guān)系[21]。Meta分析結(jié)果顯示，攜帶MIF-173 G/C多態(tài)性的亞洲人罹患IBD的風(fēng)險升高，而攜帶MIF-173 G/C多態(tài)性的白種人IBD發(fā)病風(fēng)險并不會升高，說明MIF基因多態(tài)性與IBD的關(guān)系明顯存在的人種區(qū)別。有研究對IBD類型進行亞組分析發(fā)現(xiàn)，MIF-173 G/C多態(tài)性可導(dǎo)致UC發(fā)病風(fēng)險明顯升高[22]。

6 MIF在系統(tǒng)性硬化癥(SSc)發(fā)病中的作用

SSc是一種以皮膚和內(nèi)臟纖維化、明顯血管病變及免疫系統(tǒng)失調(diào)為特點的不明原因的全身免疫性疾病，該病早期主要為淋巴細胞和巨噬細胞活化，這些細胞釋放的細胞因子可促進血管損傷和組織纖維化。SSc患者血清及皮膚組織中MIF表達升高，并且纖維母細胞在分化為成纖維細胞的過程中可分泌MIF，MIF進一步通過抑制p53、活化誘導(dǎo)細胞凋亡來維持炎性反應(yīng)，可能是SSc造成病變組織纖維增生障礙的主要原因之一。Stefanantoni等[23]研究發(fā)現(xiàn)，MIF可通過誘導(dǎo)肺動脈平滑肌細胞增殖及人肺動脈收縮而導(dǎo)致肺動脈壓升高。

7 MIF在自身免疫性肝炎(AIH)發(fā)病中的作用

AIH是一種由于自身免疫耐受損傷導(dǎo)致肝細胞破壞的慢性、進行性肝臟炎性疾病。近期研究發(fā)現(xiàn)，AIH患者血清及肝臟組織中MIF表達明顯升高，且依據(jù)MIF的功能多態(tài)性可將AIH與膽汁淤積性肝硬化等其他疾病相鑒別，由此可見MIF在AIH的炎癥級聯(lián)反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[24]。MIF可以啟動機體固有性免疫及獲得性免疫，特別是Th1細胞免疫，是AIH發(fā)病的重要機制之一。Nakajima等[25]研究證實，MIF可通過啟動T細胞而加重肝細胞損傷。同時，AIH患者肝臟內(nèi)MIF受體CD74表達升高，CD74是Ⅱ型跨膜受體，通過CD44招募或者與趨化因子受體結(jié)合而啟動MIF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[3]。

綜上所述，MIF在RA、SLE、AITD、AAV、IBD、SSc、AIH等自身免疫性疾病的發(fā)病中均發(fā)揮重要作用，MIF、MIF多態(tài)性及其受體CD74可能是上述自身免疫性疾病的潛在免疫炎癥標(biāo)記物。

參考文獻：

[1] Hao J, Lv TG, Wang C, et al. Macrophage migration inhibitory factor contributes to anti-neutrophil cytoplasmic antibody-induced neutrophils activation[J]. Hum Immunol, 2016,77(12):1209-1214.

[2] Bloom J, Sun S. MIF, a controversial cytokine: a review of structural features, challenges, and opportunities for drug development[J]. Expert Opin Ther Targets, 2016,20(12):1463-1475.

[3] Assis DN, Takahashi H, Leng L, et al. A macrophage migration inhibitory factor polymorphism is associated with autoimmune hepatitis severity in US and Japanese patients[J]. Dig Dis Sci, 2016,61(12):3506-3512.

[4] Spencer ES, Dale EJ, Gommans AL, et al. Multiple binding modes of isothiocyanates that inhibit macrophage migration inhibitory factor[J]. Eur J Med Chem, 2015,93:501-510.

[5] Singh AK, Pantouris G, Borosch S, et al. Structural basis for decreased induction of class IB PI3-kinases expression by MIF inhibitors[J]. J Cell Mol Med, 2017,21(1):142-153.

[6] De la Cruz-Mosso U, Bucala R, Palafox-Sánchez CA, et al. Macrophage migration inhibitory factor: association of -794 CATT5-8 and -173 G>C polymorphisms with TNF-α in systemic lupus erythematosus[J]. Hum Immunol, 2014,75(5):433-439.

[7] Kim KW, Kim HR. Macrophage migration inhibitory factor: a potential therapeutic target for rheumatoid arthritis[J]. Korean J Intern Med, 2016,31(4):634-642.

[8] Fan H, Kao W, Yang YH, et al. Macrophage migration inhibitory factor inhibits the antiinflammatory effects of glucocorticoids via glucocorticoid-induced leucine zipper[J]. Arthritis Rheumatol, 2014,66(8):2059-2070.

[9] Radstake TR, Fransen J, Toonen EJ, et al. Macrophage migration inhibitory factor polymorphisms do not predict therapeutic response to glucocorticoids or to tumour necrosis factor alpha-neutralising treatments in rheumatoid arthritis[J]. Ann Rheum Dis, 2007,66(11):1525-1530.

[10] Feng X, Chen W, Xiao L, et al. Artesunate inhibits type Ⅰ interferon-induced production of macrophage migration inhibitory factor in patients with systemic lupus erythematosus[J]. Lupus, 2017,26(1):62-72.

[11] Lang T, Foote A, Lee JP, et al. MIF: implications in the pathoetiology of systemic lupus erythematosus[J]. Front Immunol, 2015,6:577.

[12] Wang FF, Zhu LA, Zou YQ, et al. New insights into the role and mechanism of macrophage migration inhibitory factor in steroid-resistant patients with systemic lupus erythematosus[J]. Arthritis Res Ther, 2012,14(3):103.

[13] Lamki L, Row VV. Cell-mediated immunity in Graves′ disease and in Hashimoto′s thyroiditis as shown by the demonstration of migration inhibition factor (MIF)[J]. J Clin Endocrinol Metab, 1973,36(2):358-364.

[14] Ayaz T, Sahin SB, Sahin OZ, et al. Serum macrophage migration inhibitory factor levels in Hashimoto′s thyroiditis; a case control study[J]. Thyroid Res, 2014,7(1):11.

[15] Xue H, Yang Y, Zhang Y, et al. Macrophage migration inhibitory factor interacting with Th17 cells may be involved in the pathogenesis of autoimmune damage in Hashimoto′s thyroiditis[J]. Mediators Inflamm, 2015,2015:621072.

[16] Wendt M, Brjesson O, Avik A, et al. Macrophage migration inhibitory factor (MIF) and thyroid hormone alterations in antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated vasculitis (AAV)[J]. Mol Med, 2013,19(1):109.

[17] Becker H, Maaser C, Mickholz E, et al. Relationship between serum levels of macrophage migration inhibitory factor and the activity of antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitides[J]. Clin Rheumatol, 2006,25(3):368-372.

[18] Przybyowska K, Mrowicki J, Sygut A, et al. Contribution of the-173 G/C polymorphism of macrophage migration inhibitory factor gene to the risk of inflammatory bowel diseases[J]. Pol Przegl Chir, 2011,83(2):76-80.

[19] Yun J, Xu CT, Pan BR. Epidemiology and gene markers of ulcerative colitis in the Chinese[J]. World J Gastroenterol, 2009,15(7):788-803.

[20] Griga T, Wilkens C, Wirkus N, et al. A polymorphism in the macrophage migration inhibitory factor gene is involved in the genetic predisposition of Crohn′s disease and associated with cumulative steroid doses[J]. Hepatogastroenterology, 2007,54(75):784-786.

[21] Fei BY, Lv HX, Yang JM. Association of MIF-173 gene polymorphism with inflammatory bowel disease in Chinese Han population[J]. Cytokine, 2008,41(1):44-47.

[22] Yang J, Li Y, Zhang X. Meta-analysis of macrophage migration inhibitory factor (MIF) gene -173G/C polymorphism and inflammatory bowel disease (IBD) risk[J]. Int J Clin Exp Med, 2015,8(6):9570-9574.

[23] Stefanantoni K, Sciarra I, Vasile M, et al. Elevated serum levels of macrophage migration inhibitory factor and stem cell growth factor β in patients with idiopathic and systemic sclerosis associated pulmonary arterial hypertension[J]. Reumatismo, 2015,66(4):270-276.

[24] Assis DN, Leng L, Du X, et al. The role of macrophage migration inhibitory factor in autoimmune liver disease[J]. Hepatology, 2014,59(2):580.

[25] Nakajima H, Takagi H, Horiguchi N, et al. Lack of macrophage migration inhibitory factor protects mice against concanavalin A-induced liver injury[J]. Liver Int, 2006,26(3):346-351.