隨著腎移植技術(shù)的日臻成熟，腎移植已成為終末期腎病患者最理想的替代治療方法，國內(nèi)大型移植中心統(tǒng)計移植腎1年存活率已超過95%[1]，但是腎移植的遠(yuǎn)期存活率仍不容樂觀，而腎移植后貧血(post-transplantation anemia,PTA)作為腎移植術(shù)后的常見并發(fā)癥之一，對腎移植受者的長期存活和生存質(zhì)量有重要影響，因此早期發(fā)現(xiàn)引起移植后貧血的危險因素至關(guān)重要。

定義與概況

2009年，改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)腎移植指南[2]將PTA定義為：血紅蛋白(Hb)男性<135 g/L，女性<120 g/L。2007年，世界衛(wèi)生組織(WHO)/美國移植協(xié)會(AST)將PTA定義為：Hb男性<130 g/L，女性<120 g/L。

目前并未根據(jù)發(fā)生時間及貧血程度對PTA進(jìn)行確切的分期或分度。國內(nèi)外一些研究中心根據(jù)PTA的發(fā)生時間，將其分為移植后早期貧血(<6個月)和移植后晚期貧血(>6個月)。各個研究中心統(tǒng)計的PTA的發(fā)生率基本接近，約為30%～40%。四川大學(xué)華西醫(yī)院泌尿外科林濤教授團(tuán)隊統(tǒng)計腎移植后1月、3月、6月和12月PTA的發(fā)生率分別為84.3%、39.5%、26.2%和21.6%[3]。

PTA對移植受者預(yù)后的影響

絕大多數(shù)終末期腎病患者存在腎性貧血，其主要原因為促紅細(xì)胞生成素(EPO)的產(chǎn)生相對或者絕對不足。國內(nèi)一項針對腎內(nèi)科門診及住院慢性腎臟病(CKD)患者的單中心、橫斷面調(diào)查分析顯示：年齡<30歲、30～50歲、50～70歲、>70歲CKD患者貧血患病率依次為47.83%、63.20%、71.95%、82.99%；CKDⅠ～Ⅴ期患者貧血患病率依次為22.00%、36.96%、45.4%、85.11%和98.29%[4]。隨著移植腎功能的逐漸恢復(fù)，在腎移植后10～16周絕大部分患者貧血即得到糾正，但仍有部分患者持續(xù)貧血或后期發(fā)生繼發(fā)性貧血[5]。長期貧血引起的心血管疾病是腎移植受者死亡的一個獨立危險因素[6]，同時嚴(yán)重貧血也可引起腎臟灌注不足，缺氧刺激使腎小管肥大萎縮、間質(zhì)纖維化，逐漸導(dǎo)致移植腎失功[7]，對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生了極大影響。

PTA的危險因素

引起早期PTA(<6個月)的主要危險因素有外科并發(fā)癥(如手術(shù)出血)、病毒感染、腎功能延遲恢復(fù)、術(shù)前缺鐵等。晚期PTA(>6個月)的主要危險因素有移植后藥物(主要為免疫抑制劑)使用、移植腎失功、急慢性排斥反應(yīng)、溶血、病毒感染、營養(yǎng)素缺乏等。上述的部分危險因素為移植受者和普通透析患者所共有，如腎衰竭，機(jī)體鐵的缺乏，營養(yǎng)不良，體內(nèi)存在感染及炎癥狀態(tài)、慢性失血，服用ACEI、ARB類藥物，而移植后排斥反應(yīng)、免疫抑制藥物、抗病毒藥物及抗生素等的應(yīng)用則是PTA的特有危險因素。

移植腎失功移植腎功能減退是導(dǎo)致 PTA最重要的病因，隨著移植時間的推移，移植腎功能減退的受者PTA發(fā)生率明顯增加，而且與血清肌酐(SCr)水平呈正相關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)SCr>177 μmol/L的移植受者貧血發(fā)生率是SCr <177 μmol/L者的近2～3 倍[8]。但腎功能減退并不是引起 PTA 的唯一因素。有研究發(fā)現(xiàn)移植腎失功者比未行腎移植的尿毒癥患者貧血風(fēng)險更高[9]，Hb水平更低，EPO與 Hb比值更高，認(rèn)為移植腎失功受者存在一定程度 EPO 抵抗。移植腎失功導(dǎo)致EPO抵抗與尿毒癥狀態(tài)有關(guān)[10]：包括鐵缺乏、維生素D缺乏、營養(yǎng)不良、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、氧化炎癥反應(yīng)等，此外移植后排斥反應(yīng)、溶血反應(yīng)及藥物如免疫抑制劑、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)抑制劑等也可引起EPO抵抗，對于透析患者來說，透析液的質(zhì)量也與其發(fā)生相關(guān)。

藥物因素腎移植術(shù)后使用的藥物種類繁多，相對復(fù)雜，與貧血相關(guān)的主要有免疫抑制劑、RAAS抑制劑、抗病毒藥物、抗生素等，其他藥物與貧血的相關(guān)性正在研究階段。2004年《JASN》上發(fā)表了一篇移植后藥物使用與PTA的相關(guān)性研究[11]，得出嗎替麥考酚酯(MMF)、硫唑嘌呤、ACEI/ARB等藥物均與PTA有關(guān)，且ACEI/ARB與PTA之間還存在一種劑量反應(yīng)曲線關(guān)系。

免疫抑制劑 免疫抑制劑引起貧血的原因主要為其骨髓抑制作用，常見的有硫唑嘌呤、MMF、西羅莫司(SRL)等。MMF是次黃嘌呤核苷-5-單磷酸脫氫酶的抑制劑，通過優(yōu)先耗竭 T 淋巴細(xì)胞和 B 淋巴細(xì)胞中的鳥苷和脫氧鳥苷，從而抑制細(xì)胞增殖[12]，理論上MMF不會影響紅細(xì)胞生成，但在臨床中卻發(fā)現(xiàn)其對幾乎所有的骨髓細(xì)胞存在不同程度的抑制作用。有研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用SRL和MMF時更容易引起PTA[13]。鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑如環(huán)孢素A(CsA)、他克莫司(FK506)，對骨髓的抑制作用很輕微，且廣泛用于再生障礙性貧血的治療[14]。

ACEI與ARB類藥物 腎移植受者廣泛應(yīng)用RAAS抑制劑。在非移植人群中ACEI或ARB類藥物能降低紅細(xì)胞壓積并且導(dǎo)致血漿EPO濃度下降，甚至影響EPO治療PTA的療效[15]，因此有時也用來治療紅細(xì)胞增多癥，這可能也正是其引起PTA的原因。但也有研究發(fā)現(xiàn)其與PTA的關(guān)系并不確切。國外一項納入4 263例腎移植受者的大型回顧性研究發(fā)現(xiàn)用或未用ACEI組貧血發(fā)生率及Hb水平并無明顯差異[16]。RAAS抑制劑在治療腎移植術(shù)后高血壓、蛋白尿[17]及對心肌的保護(hù)作用方面仍有不可忽視的作用，因此在PTA患者中ACEI及ARB類藥物的使用還是存在一些爭議，仍需大樣本的研究。

其他藥物 移植后常使用一些抗病毒(如更昔洛韋等)及抗細(xì)菌藥物(磺胺類等)。長期使用抗病毒藥物可能產(chǎn)生骨髓抑制從而引起PTA[18]。國外一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)不論腎移植術(shù)后6個月還是2年，服用復(fù)方新諾明的患者貧血發(fā)生率均較低[19]，考慮可能與其抗炎癥作用有關(guān)，進(jìn)一步證實貧血的發(fā)生可能與機(jī)體的慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)，但這還需要大量的臨床證據(jù)去證實。

排斥反應(yīng)腎移植后出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)時，鐵及葉酸的結(jié)合與轉(zhuǎn)運以及血紅蛋白的轉(zhuǎn)錄與合成的基因表達(dá)均出現(xiàn)下調(diào)，同時體內(nèi) EPO 的分泌水平也有所下降，從而導(dǎo)致PTA的發(fā)生，同時排斥反應(yīng)引起的全身炎癥狀態(tài)也參與其中[20]。有研究報道急性排斥反應(yīng)可使血紅蛋白水平平均降低 5 g/L[21]。慢性排斥反應(yīng)主要是通過炎癥反應(yīng)引起PTA。

溶血腎移植術(shù)后最常見溶血性貧血與ABO血型系統(tǒng)相關(guān)，其次為溶血性尿毒綜合征(HUS)。HUS較少見但可引起嚴(yán)重后果，它是一種以微血管性溶血、血小板減少癥和腎衰竭為特征的器官移植后嚴(yán)重并發(fā)癥[22]，在腎移植術(shù)后1年內(nèi)的發(fā)生率約0.5%[23]。其發(fā)生原因可能與惡性高血壓、CsA或FK506觸發(fā)的免疫介導(dǎo)的血管內(nèi)皮損傷和繼發(fā)性血小板減少癥等因素有關(guān)[24]，PTA合并以下情況時，應(yīng)疑診HUS：合并血小板減少，腎功能不全及直接膽紅素、乳酸脫氫酶、網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)增高等溶血證據(jù)，結(jié)合珠蛋白減少，外周血出現(xiàn)裂解紅細(xì)胞等。其治療包括觸發(fā)因素(CsA或FK506)的停藥或減量，血漿置換，類固醇激素治療及改用其他免疫抑制劑。過客白細(xì)胞綜合征(passenger lymphocyte syndrome,PLS)是一種罕見于實體器官移植后可引起免疫性溶血性貧血的嚴(yán)重并發(fā)癥[25]，發(fā)病原因主要為供受者之間ABO血型或RH血型不匹配，發(fā)生率可能與移植器官的大小有關(guān)，因此相對于腎移植其更多見于肝臟、肺、心臟移植[26]。

病毒感染引起PTA的病毒感染主要有巨細(xì)胞病毒(CMV)，細(xì)小病毒B19(PV B19)，EB病毒，HIV病毒等，前兩者相對多見。CMV感染是腎移植術(shù)后常見的并發(fā)癥之一，臨床表現(xiàn)主要為間質(zhì)性腎炎、肝炎、胃腸道癥狀等，其引起PTA的主要原因可能是通過抑制EPO的生成[27]，國內(nèi)報道CMV引起的貧血主要見于嬰幼兒，且可引起其他血液學(xué)改變，而腎移植術(shù)后的報道較少，治療方法主要為抗病毒治療。PV B19感染在腎移植術(shù)后患者主要引起純紅再生障礙性貧血[28]，國內(nèi)外報道例數(shù)均較少，有研究者總結(jié)了國內(nèi)20例腎移植術(shù)后PV B19引起的純紅再障的特點：發(fā)生時間在移植術(shù)后 1～3 個月，且大多表現(xiàn)為重度貧血[29]。對于腎移植術(shù)后不明原因、EPO治療反應(yīng)差、無營養(yǎng)素(鐵、葉酸、維生素B12等)缺乏等的貧血患者，特別是伴隨有網(wǎng)織紅細(xì)胞缺乏者，應(yīng)考慮PV B19感染的可能，應(yīng)及時行骨髓穿刺及PCR檢測病毒DNA以明確診斷，主要治療措施包括免疫抑制劑減量和靜脈注射免疫球蛋白[30]。此病預(yù)后較好，但容易復(fù)發(fā)。

營養(yǎng)素缺乏主要為鐵、維生素B12、葉酸的缺乏。不管對于終末期腎病患者貧血還是PTA，鐵缺乏都是一個主要病因，國外一項隨機(jī)對照研究表明靜脈和口服補鐵均有助于改善PTA患者的貧血狀態(tài)[31]。腎移植術(shù)后鐵缺乏的監(jiān)測數(shù)據(jù)較少，有一研究中心調(diào)查顯示，腎移植受者中僅有26%的患者監(jiān)測鐵代謝指標(biāo)[32]，其中腎移植受者缺鐵的發(fā)生率為8%，但可能遠(yuǎn)高于此。鐵缺乏是腎移植受者死亡的獨立危險因素，目前原因暫不明確，但已有研究證實與體內(nèi)的成纖維細(xì)胞生長因子23產(chǎn)生有關(guān)[33]。反映鐵儲備的常用參數(shù)包括血清鐵、鐵蛋白、總鐵結(jié)合力及轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度等，國內(nèi)醫(yī)院多以鐵蛋白水平來評估缺鐵情況及是否補充鐵劑，國外近期一篇研究認(rèn)為，鐵蛋白等指標(biāo)易受其他因素影響，可以低色素性紅細(xì)胞比例來評估缺鐵情況[19]。部分腎移植受者由于營養(yǎng)不良，使得葉酸、維生素B12等造血元素缺乏，葉酸和維生素B12共同促進(jìn)紅細(xì)胞的生成和成熟，且對EPO生成有著重要作用，因此對于PTA患者應(yīng)注意葉酸和維生素B12的補充。

遺傳因素腎移植受者貧血很容易忽略遺傳因素，如地中海貧血，在我院腎移植受者中已見到多例，可能與西南地區(qū)是該病的高發(fā)區(qū)有關(guān)[34]。部分患者多次輸血，可引起造血干細(xì)胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)后的排斥反應(yīng)，降低了患者的生存率，也可能增加此類患者腎移植后排斥反應(yīng)的風(fēng)險。

供者因素目前已知的供者年齡較大時PTA發(fā)生率高，而受者年齡與PTA的發(fā)生沒有太大的關(guān)系[8]，但也有一些研究表明受者年齡較大是PTA發(fā)生的危險因素[18]，尚需要大樣本的研究證實。對于供腎來源于活體還是尸腎與PTA的關(guān)系，目前并未找到相關(guān)的研究數(shù)據(jù)。

國內(nèi)外諸多研究表明性別也是PTA的一個獨立危險因素[8,19]，女性腎移植受者PTA的發(fā)生率顯著高于男性。國外有研究首次比較了不同種族PTA的發(fā)病情況，提示非裔美國人、太平洋島民、中東亞洲人PTA高于高加索人，西班牙人相對較低，亞洲人和高加索人患病率基本相同[18]。糖尿病腎病已成為引起終末期腎病的主要原因，貧血是糖尿病腎病很常見但易被忽視的并發(fā)癥之一，腎移植術(shù)后糖尿病人群更是如此，且腎移植術(shù)后由于糖皮質(zhì)激素的使用，新發(fā)糖尿病患者較多，目前此類人群貧血原因的相關(guān)研究較少。此外，消化道潰瘍、寄生蟲感染、女性婦科失血等，也是移植后貧血的危險因素。

PTA的治療

治療PTA的根本是明確病因，治療方案可參照慢性腎臟病貧血，但需注意盡可能去除特定誘發(fā)因素，如使用上文提到的一些藥物及溶血、感染等并發(fā)癥，及時抗感染及抗排斥反應(yīng)治療。目前主要治療方法是應(yīng)用EPO及鐵劑。腎移植術(shù)后移植腎產(chǎn)生EPO，且隨著機(jī)體尿毒癥狀態(tài)的糾正，貧血逐漸改善，但仍有較多情況下需適時補充EPO，如EPO抵抗、藥物因素影響EPO的作用或生成等。有研究表明，移植腎失功的受者使用紅細(xì)胞生成刺激劑，如重組人紅細(xì)胞生成素，可能降低貧血的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，但尚未顯示可以降低死亡率[35]。對于鐵劑的補充可根據(jù)患者鐵代謝的需求選擇口服途徑或者靜脈途徑，使用時應(yīng)監(jiān)測相應(yīng)指標(biāo)，避免過敏及鐵中毒等不良反應(yīng)的發(fā)生?？傊谥委熯^程中應(yīng)綜合考慮患者的原發(fā)病、移植腎功能、心血管并發(fā)癥等情況從而提供合理的治療方案。

綜上所述，PTA的病因相對復(fù)雜，主要涉及藥物、移植腎功能、營養(yǎng)、感染等多方面因素，發(fā)生率較高，對移植腎功能及患者預(yù)后均產(chǎn)生較大影響，是引起心血管事件的高危因素，術(shù)后對患者嚴(yán)密監(jiān)測，根據(jù)病因及時針對性治療，糾正貧血狀態(tài)，對于降低心血管并發(fā)癥、改善患者的預(yù)后具有重要的意義。