馬伏爐炮制結(jié)合星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法優(yōu)選白礬炮制工藝

崔金玉，李瑞海

0 引言

白礬為硫酸鹽類礦物明礬石經(jīng)加工提煉制成，主要成分為含水硫酸鋁鉀[KAl(SO4)2·12H2O][1]。其炮制品是枯礬，炮制目的是除去其所含有的結(jié)晶水，傳統(tǒng)炮制工具是鐵鍋或砂鍋?，F(xiàn)代實(shí)踐證明，以下幾種炮制方法得到的成品，臨床效果更好，主要包括：電熱烘干法、遠(yuǎn)紅外線干燥法和微波干燥炮制法等。其中電熱烘干法的常用設(shè)備是馬伏爐。馬伏爐是制藥企業(yè)的主要礦物藥的炮制設(shè)備，應(yīng)用其進(jìn)行炮制更具有廣泛性。但其用于炮制白礬的條件不適合(部分制藥企業(yè)炮制溫度為500 ℃)，炮制的白礬具有水中溶解性差、溶液澄清透明差的缺點(diǎn)。本試驗(yàn)采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)結(jié)合效應(yīng)面法炮制白礬，優(yōu)選白礬的最佳馬伏爐炮制工藝，為炮制白礬規(guī)范化生產(chǎn)提供依據(jù)。

1 材料與儀器

AY120型電子分析天平(上海島津商貿(mào)有限公司)，TC-15型恒溫電熱套(海寧市華星儀器廠)。HDX-5-14馬伏爐(洛陽宏達(dá)爐業(yè)有限公司)，0.000 01 g電子天平(SARTORIUS CP225D)。白礬(產(chǎn)地：湖北，購買日期：2015年6月28日)，經(jīng)遼寧中醫(yī)藥大學(xué)尹海波教授鑒定均為硫酸鹽類礦物明礬石經(jīng)加工提煉制成。乙二胺四醋酸二鈉(EDTA-2Na)醋酸-醋酸銨緩沖液(pH 6.0)[2]；鋅滴定液(0.05 mol/L)[2]；二甲酚橙指示劑[2]，所用試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果[3-4]

2.1 含量測定方法 取本品約0.3 g，精密稱定，加水20 mL溶解后，加醋酸-醋酸銨緩沖液(pH 6.0) 20 mL，精密加乙二胺四醋酸二鈉滴定液(0.05 mol/L) 25 mL，煮沸3～5 min，放冷，加二甲酚橙指示液1 mL，用鋅滴定液(0.05 mol/L)滴定至溶液自黃色轉(zhuǎn)變?yōu)榧t色，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1 mL的乙二胺四醋酸二鈉滴定液(0.05 mol/L)相當(dāng)于12.94 mg的硫酸鋁鉀KAl(SO4)2。

2.2 白礬炮制工藝優(yōu)化

2.2.1 星點(diǎn)設(shè)計(jì)與結(jié)果 預(yù)試驗(yàn)結(jié)果表明，選擇炮制溫度(A，w)、炮制時(shí)間[5](B，m)、白礬質(zhì)量(C，g)作為考察因素，根據(jù)星點(diǎn)設(shè)計(jì)原理，每個(gè)因素設(shè)定5個(gè)水平，用代碼值-α、-1、0、1、α表示(三因素星點(diǎn)設(shè)計(jì)中，α=1.732)，以加權(quán)綜合評(píng)分OD值為指標(biāo)。通過3因素5水平的效應(yīng)面優(yōu)化分析方法，確定白礬最佳炮制條件。因素水平見表1，實(shí)驗(yàn)安排及結(jié)果見表2。

表1 因素水平表

表2 試驗(yàn)結(jié)果

2.2.2 擬合模型 各組試驗(yàn)的設(shè)計(jì)見表2，應(yīng)用Design-Expert 8.0.6.1軟件對(duì)炮制溫度(A)、炮制時(shí)間(B)、白礬質(zhì)量(C)進(jìn)行回歸分析，得回歸方程：E=76.42+1.59 A-0.42 B-1.36 C-3.60 AB+0.24 AC+3.64 BC+2.62 A2+3.55 B2+3.33 C2(R2=0.790 5，P<0.01)。結(jié)果表明，有79.05%硫酸鋁鉀含量的變差歸因于3個(gè)因素變化，有21.95%的變差不被此方程所解釋。當(dāng)P<0.05時(shí)，影響因素對(duì)響應(yīng)值影響為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)該回歸方程進(jìn)行方差分析，模型組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(R2=0.790 5)，相關(guān)系數(shù)R2越大，說明模型擬合度越高，預(yù)測性越好，可用此模型對(duì)白礬的炮制品枯礬中硫酸鋁鉀含量測定工藝的可行性進(jìn)行分析和預(yù)測。

方差分析結(jié)果見表3，總評(píng)OD值的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，各具體試驗(yàn)因子對(duì)響應(yīng)值的影響不是簡單的線性關(guān)系。因此，選擇二項(xiàng)式擬合模型為成功模型，實(shí)測值和預(yù)測值基本吻合，具有較好的預(yù)測作用。

2.2.3 效應(yīng)面優(yōu)化和預(yù)測性評(píng)價(jià) 對(duì)效應(yīng)面數(shù)據(jù)結(jié)果進(jìn)行分析，得到的預(yù)測模型一般是曲面，即所獲得的預(yù)測模型是連續(xù)的[6]。其優(yōu)勢是在實(shí)驗(yàn)條件尋優(yōu)過程中，可以連續(xù)對(duì)實(shí)驗(yàn)的各個(gè)水平進(jìn)行分析[7-8]。根據(jù)回歸方程，作效應(yīng)曲面圖(圖1～圖3)，根據(jù)所擬合的回歸方程，應(yīng)用Design-Expert 8.0.6.1軟件，分別繪制總評(píng)OD值與各個(gè)因素的等高線圖和效應(yīng)曲面圖，確定最佳工藝區(qū)域，篩選出最佳炮制白礬工藝。

用效應(yīng)面和等高線分析各因素的相互作用，等高線密度大，說明影響因素對(duì)響應(yīng)值貢獻(xiàn)大。并且等高線的形狀可直觀地看出交互效應(yīng)的大小，橢圓形反映了兩因素的交互作用較強(qiáng)，呈圓形則相反，而響應(yīng)曲線較陡也說明交互作用較強(qiáng)。由圖1可見，等高線呈橢圓形，說明影響因素溫度(A)與時(shí)間(B)交互作用較明顯，從圖2、圖3等高線圖可看出，各因素的相互作用的等高線并沒有呈現(xiàn)明顯的橢圓形，響應(yīng)曲線較平緩，說明各因素之間交互作用并不顯著?；貧w方程的方差分析(表3)表明，方程的交互項(xiàng)AB對(duì)白礬中硫酸鋁鉀含量影響極其顯著，而交互項(xiàng)AC、BC對(duì)白礬中硫酸鋁鉀含量影響不顯著，說明只有溫度與時(shí)間兩個(gè)因素之間交互作用顯著，其他交互項(xiàng)不顯著。

表3 回歸模型方差分析

圖1溫度與時(shí)間交互作用對(duì)枯礬中硫酸鋁鉀含量影響的等高線圖和效應(yīng)曲面圖

2.3 驗(yàn)證試驗(yàn) 根據(jù)生產(chǎn)需要，并結(jié)合Design-Expert 8.0.6.1軟件的計(jì)算，基于已建立的數(shù)學(xué)模型，得出炮制白礬的最佳條件：炮制溫度220 ℃，炮制時(shí)間22 min，白礬質(zhì)量14 g。按照篩選出的最佳炮制工藝條件重復(fù)3次，得出平均實(shí)際值為98.32%，各考察指標(biāo)與預(yù)測值比較，偏差較小，表明所建立的數(shù)學(xué)模型具有良好的預(yù)測性，所篩選的條件重復(fù)性良好，驗(yàn)證此星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法得到的白礬炮制工藝準(zhǔn)確可靠，重復(fù)性好，可用于實(shí)際生產(chǎn)。

圖2溫度與質(zhì)量交互作用對(duì)枯礬中硫酸鋁鉀含量影響的等高線圖和效應(yīng)曲面圖

圖3時(shí)間與質(zhì)量交互作用對(duì)枯礬中硫酸鋁鉀含量影響的等高線圖和效應(yīng)曲面圖

3 討論

3.1 預(yù)試驗(yàn)中首先對(duì)白礬顆粒的粒度大小進(jìn)行選擇，發(fā)現(xiàn)白礬粒度在80目以上時(shí)，對(duì)炮制結(jié)果沒有太大影響。預(yù)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，用馬伏爐炮制時(shí)間長，炮制完全，但超過一定時(shí)間后，沒有太大的變化。溫度對(duì)于炮制有很大影響，預(yù)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，260 ℃時(shí)，硫酸鋁鉀含量不再增加。最后確定溫度、時(shí)間、質(zhì)量3個(gè)因素，每個(gè)因素5個(gè)水平進(jìn)行考察。

3.2 本次試驗(yàn)選用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法，運(yùn)用非線性數(shù)學(xué)模型對(duì)模型進(jìn)行擬合，用三維效應(yīng)面進(jìn)行優(yōu)化，可以直接看出最佳效應(yīng)區(qū)域。結(jié)果表明，火力、時(shí)間對(duì)白礬炮制有顯著影響，期望函數(shù)預(yù)測值與實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。驗(yàn)證試驗(yàn)表明，該方法具有較高的可靠性，所得出最佳工藝條件穩(wěn)定，精密度和重現(xiàn)性均較好。比常用的正交設(shè)計(jì)更加直觀形象，說明其應(yīng)用于白礬的炮制工藝是有效可行的，具有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。

[1] 國家藥典委員會(huì).中國藥典(Ⅰ部)[S].北京:人民衛(wèi)生出版社,2015:107.

[2] 國家藥典委員會(huì).中國藥典(Ⅳ部)[S].北京:人民衛(wèi)生出版社,2015:325,328,332.

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