黃兵江 樊濤 鄭靜 周俊

三峽大學(xué)人民醫(yī)院/宜昌市第一人民醫(yī)院（湖北宜昌 443003）

乳腺癌為女性好發(fā)惡性腫瘤，根據(jù)分期及生物學(xué)特性，個(gè)體化治療差異很大。治療手段包括手術(shù)、化療、放療、內(nèi)分泌及靶向治療等。而眾多手段中除化療可導(dǎo)致閉經(jīng)達(dá)成共識(shí)外，其他手段是否導(dǎo)致閉經(jīng)研究不多。而如何降低閉經(jīng)發(fā)生率及進(jìn)行卵巢保護(hù)也值得進(jìn)一步研究。

化療致閉經(jīng)（CIA）是絕經(jīng)前患者化療后因藥物毒性作用產(chǎn)生的現(xiàn)象，通常為因卵巢功能不同程度受損，從而月經(jīng)周期暫時(shí)或永久性消失。在多數(shù)研究中均認(rèn)為［1-2］年齡越大，導(dǎo)致化療后閉經(jīng)概率越高。較為明確的是化療方案不同，CIA發(fā)生概率不一，目前的共識(shí)除烷化劑導(dǎo)致卵巢功能受損最嚴(yán)重，與CIA的關(guān)系最明確外，兩藥或三藥聯(lián)合方案對(duì)CIA的發(fā)生率尚有爭(zhēng)議，多數(shù)研究［3-4］認(rèn)為三藥聯(lián)合TAC方案導(dǎo)致卵巢功能受損最大，而紫杉和蒽環(huán)為主的兩藥方案相比單藥可增加CIA發(fā)生率。除化療外，本文主要對(duì)絕經(jīng)前乳腺癌的治療手段與閉經(jīng)的相關(guān)研究進(jìn)行闡述。

1 CIA有關(guān)概念及與月經(jīng)周期、激素的關(guān)系

1.1 閉經(jīng)、絕經(jīng)的定義 閉經(jīng)指原月經(jīng)正常者停止6個(gè)月，或原稀發(fā)者月經(jīng)超過(guò)3個(gè)周期未來(lái)月經(jīng)；分為：（1）中樞性閉經(jīng)，其FSH低，E2正常；（2）卵巢性閉經(jīng)，其FSH升高，E2正常；（3）子宮性閉經(jīng)，其FSH、E2正常［3］。

絕經(jīng)是卵巢永久性閉經(jīng)，分病理性和生理性。病理性指通過(guò)手術(shù)切除雙側(cè)卵巢或因放化療引起卵巢功能喪失，生理性指月經(jīng)停止＞12個(gè)月或FSH＞40 IU/L、E2＜30 pg/mL。通常認(rèn)為滿足以下任何一條即可認(rèn)為絕經(jīng)：（1）年齡大于60周歲；（2）各種原因致雙側(cè)卵巢被切除；（3）年齡未超過(guò)60歲但停經(jīng)1年以上，未接受放化療及內(nèi)分泌治療，連續(xù)2次不同月經(jīng)周期檢測(cè)E2＜30 pg/mL，F(xiàn)SH＞40 IU/L。

1.2 治療與激素、月經(jīng)周期的關(guān)系 卵巢內(nèi)有大量原始卵泡，其對(duì)毒藥物和射線都很敏感。損傷的原理在于對(duì)原始卵泡池的傷害，卵泡閉鎖，誘發(fā)卵巢皮質(zhì)纖維化，顆粒細(xì)胞破壞，最終女性雌、孕激素分泌明顯減少甚至停止不分泌，通過(guò)下丘腦-垂體-性腺軸，在激素水平上導(dǎo)致卵泡刺激素明顯上升、雌激素明顯下降。誘發(fā)卵巢老化從而閉經(jīng)甚至絕經(jīng)。藥物治療之后如何評(píng)估卵巢功能的研究正在進(jìn)展中，抗苗樂(lè)素（AMH）就是評(píng)估指征之一，它的水平能預(yù)測(cè)化療后患者的卵巢恢復(fù)能力，據(jù)統(tǒng)計(jì)化療過(guò)的絕經(jīng)前患者往往抗苗樂(lè)素較低［5-6］。在一個(gè)多變量研究中基線體質(zhì)指數(shù)（BMI）超重或者肥胖也預(yù)測(cè)月經(jīng)恢復(fù)能力欠佳，但是有數(shù)據(jù)持否定觀點(diǎn)，將來(lái)可深入研究明確［7］。

1.3 CIA定義爭(zhēng)議點(diǎn) 不同的研究對(duì)CIA時(shí)間的定義不同。多數(shù)臨床試驗(yàn)將化療后停經(jīng)持續(xù)時(shí)間大于6個(gè)月［8-9］，少數(shù)回顧性研究和國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)將停經(jīng)持續(xù)時(shí)間大于3個(gè)月［10］，或停經(jīng)持續(xù)時(shí)超過(guò)于12個(gè)月［1］定義為CIA。化療對(duì)月經(jīng)的影響分3類：（1）化療導(dǎo)致提前出現(xiàn)圍絕經(jīng)期癥狀，精神系統(tǒng)癥狀如焦慮、歇斯底里癥、易怒；代謝系統(tǒng)癥狀如體溫高、易出汗，生殖系統(tǒng)癥狀如第一性征萎縮，性欲減退；（2）短暫閉經(jīng)：時(shí)間小于6個(gè)月且之后恢復(fù)規(guī)律或不規(guī)律月經(jīng)，恢復(fù)后檢測(cè)FSH、E2與閉經(jīng)前水平類似；（3）永久性閉經(jīng)：化療中或化療后出現(xiàn)停經(jīng)后未出現(xiàn)月經(jīng)來(lái)潮，其激素水平均在絕經(jīng)范圍。

2 化療對(duì)卵巢功能及生育的影響

2.1 不同化療藥物作用時(shí)期及對(duì)卵巢的損傷 目前用于乳腺癌的化療藥物種類繁多，因作用原理不同，對(duì)卵巢損傷程度不同。就單藥而言，5?Fu作為細(xì)胞周期特異性藥物，原始卵泡多處于靜止期，是對(duì)卵巢損害較小的藥物；鉑類為細(xì)胞周期非特異性藥物，阻礙腫瘤細(xì)胞的DNA復(fù)制過(guò)程，紫杉類藥物影響紡錘體形成，均是對(duì)卵巢中等損害的藥物，而環(huán)磷酰胺細(xì)胞周期非特異性藥物可直接損傷卵母細(xì)胞及顆粒細(xì)胞，被認(rèn)為是對(duì)卵巢損害較大的藥物。年輕患者多體力較好，為保證較低復(fù)發(fā)率和更長(zhǎng)的生存時(shí)間，多數(shù)為兩藥或三藥聯(lián)用應(yīng)用。鑒于烷化劑類直接損傷生殖腺，環(huán)磷酰胺與CIA發(fā)生率直接相關(guān)。有研究［11-12］認(rèn)為CMF相比AC方案明顯增加CIA概率［69%vs.34%，CMF方案中環(huán)磷酰胺劑量為100 mg/（mg·m2），d1～14，每28天1個(gè)周期，共6個(gè)周期］，很大程度上是因?yàn)榄h(huán)磷酰胺劑量在CMF方案中遠(yuǎn)高于4個(gè)AC方案。一些研究［13-14］表明AC?T相比AC方案沒(méi)有明顯增加卵巢受損風(fēng)險(xiǎn)，而另一些研究［15］持相反意見(jiàn)。多西他賽的生殖毒性目前仍不清楚，有報(bào)道［2］TC方案與AC方案相比沒(méi)有增加CIA發(fā)生率，但屬于小樣本量研究且對(duì)照組不具有說(shuō)服力，需進(jìn)行進(jìn)一步深入研究。目前的證據(jù)［16］顯示鉑類在BRCA1/2突變的乳腺癌患者中效果明顯，因此鉑類在臨床上造成的生殖毒性也值得進(jìn)一步研究。國(guó)外一項(xiàng)研究［17］表明TX/AC、ACT、FAC方案發(fā)生CIA的概率分別為90.2%、73.5%、72.1%（P=0.002）。而兩藥聯(lián)合方案中，多數(shù)研究［17-18］表明常規(guī)方案中的紫杉類和蒽環(huán)類聯(lián)用對(duì)卵巢損傷更大，也有研究［19］表明單用紫杉類方案和聯(lián)用方案對(duì)卵巢損傷類似。

2.2 化療對(duì)生育的影響 化療因生物毒性，可對(duì)生殖細(xì)胞產(chǎn)生直接毒害，增加不孕不育風(fēng)險(xiǎn)。目前較為清楚的是環(huán)磷酰胺（烷化劑類）對(duì)卵巢的毒性最大，易誘發(fā)卵巢早衰，可直接導(dǎo)致停經(jīng)。紫杉類藥物作為植物類化療藥物，對(duì)生育功能的影響缺乏明確證據(jù)。蒽環(huán)類藥物阻礙DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，實(shí)驗(yàn)證明對(duì)生育功能影響不大。當(dāng)然化療藥物具有劑量累積性，累計(jì)劑量越大，不孕不育的風(fēng)險(xiǎn)越高。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，化療可損害卵母細(xì)胞內(nèi)相關(guān)DNA或因解螺旋障礙產(chǎn)生異倍體，可導(dǎo)致流產(chǎn)率和胚胎畸形率增加，但人類研究中未發(fā)現(xiàn)類似現(xiàn)象［20］。

3 CIA的影響因素

臨床上乳腺癌多采用綜合治療，除手術(shù)和化療外，放療、內(nèi)分泌及靶向治療占據(jù)重要地位?；煼桨讣盎颊叩哪挲g是CIA的重要影響因素，放療和靶向治療對(duì)CIA的關(guān)系較為清楚，內(nèi)分泌治療所致CIA目前暫無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。

3.1 CIA與年齡的關(guān)系 年輕女性初級(jí)卵母細(xì)胞多，化療后不發(fā)生閉經(jīng)或CIA發(fā)生后月經(jīng)恢復(fù)率高，這一結(jié)論已被多項(xiàng)研究證明。在一項(xiàng)大樣本回顧性研究［21］中，患者中位年齡39.5歲，化療過(guò)程中至少88%的患者經(jīng)歷了至少3個(gè)月的閉經(jīng)；恢復(fù)月經(jīng)的患者中62%為6個(gè)月內(nèi)恢復(fù)，31%為6～12個(gè)月內(nèi)恢復(fù)，只有7%超過(guò)1年恢復(fù)。基于此，認(rèn)為盡管多數(shù)女性化療后出現(xiàn)閉經(jīng)，但是大部分在12個(gè)月內(nèi)恢復(fù)月經(jīng)周期。化療后1年仍閉經(jīng)狀態(tài)的患者很難恢復(fù)正常月經(jīng)周期。有研究試驗(yàn)［22］顯示，＜40歲患者中55%出現(xiàn)CIA并有15%～20%恢復(fù)月經(jīng)，＞40歲乳腺癌患者接受術(shù)后輔助化療90%出現(xiàn)CIA。年齡增加而CIA發(fā)生率增加，與卵巢功能隨年齡增長(zhǎng)下降相關(guān)。不同方案的化療均顯示出隨著年齡增加，CIA發(fā)生率增加［9-10，13-14］。

3.2 CIA與放療的關(guān)系 在乳腺癌認(rèn)知水平較低的年代，為改善患者生存期曾有過(guò)對(duì)卵巢進(jìn)行射線治療的方式，但效果不佳且對(duì)女性生育功能影響極大，已完全棄用。

當(dāng)前放射治療靶區(qū)在乳腺局部及易轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)區(qū)域。單純第二性征部位放療并不導(dǎo)致閉經(jīng)或影響生育功能，但當(dāng)劑量大于20 Gy，因少量劑量散射至盆腔有卵巢功能受損風(fēng)險(xiǎn)。乳腺淋巴引流區(qū)的放療劑量多數(shù)為50 Gy，據(jù)研究［23］因散射劑量過(guò)低，遠(yuǎn)達(dá)不到引起卵巢受損的下限值，對(duì)月經(jīng)幾生育影響不大。當(dāng)然，準(zhǔn)備受孕及已妊娠女性需盡量避開(kāi)射線照射。

3.3 CIA與內(nèi)分泌治療的關(guān)系 不少乳腺癌患者需接受長(zhǎng)期的內(nèi)分泌治療。由于垂體-下丘腦-性腺軸的作用機(jī)制而對(duì)卵巢發(fā)揮作用，藥物本身對(duì)卵巢影響較小，例如常用的雌二醇競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑他莫昔芬，不直接損傷卵巢，但可影響FSH水平，致月經(jīng)稀發(fā)或月經(jīng)紊亂，甚至可能影響月經(jīng)周期的恢復(fù)。該類藥物雖尚未發(fā)現(xiàn)生殖毒性，但存在致畸性風(fēng)險(xiǎn)，因此服用期間禁止妊娠［24］。目前討論他莫昔芬與閉經(jīng)的關(guān)系多為回顧性研究，前瞻性研究較少。在早期乳腺癌激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者長(zhǎng)達(dá)5～10年的使用中，多項(xiàng)研究認(rèn)為他莫昔芬跟化療后的持續(xù)閉經(jīng)有關(guān)。這代表他莫昔芬影響生理周期，并不影響生殖功能。FRANCIS等［21］的研究也表明在未化療的乳腺癌患者中，使用他莫昔芬內(nèi)分泌治療并不會(huì)導(dǎo)致卵巢早衰。而ROSSI等［25］的一項(xiàng)回顧性大樣本量研究顯示乳腺癌術(shù)后使用他莫昔芬的患者致閉經(jīng)的比率明顯升高（52%vs.29%P＜0.01）。有研究［7］也提示在＜40歲女性患者中他莫昔芬的使用誘發(fā)CIA概率明顯上升。芳香化酶抑制劑和不可逆芳香化酶甾體滅活劑以及雌激素受體拮抗劑氟維司瓊為激素受體陽(yáng)性絕經(jīng)后乳腺癌患者應(yīng)用，不在考慮范圍之列。

3.4 CIA與靶向治療和其他治療方式的關(guān)系 對(duì)Her?2陽(yáng)性乳腺癌患者，1年的靶向治療顯著改善預(yù)后。靶向藥物曲妥珠單抗作為生物制劑主要不良反應(yīng)在過(guò)敏反應(yīng)，絕大多數(shù)數(shù)據(jù)顯示不會(huì)誘發(fā)CIA。一項(xiàng)大型試驗(yàn)中顯示［14］所有年齡組TH方案中CIA發(fā)生率為28%，相較同年齡人群并未明顯升高，考慮為多西他賽致卵巢功能受損，當(dāng)然可以進(jìn)行更多的分層研究證實(shí)。一項(xiàng)動(dòng)物試驗(yàn)中提高曲妥珠單抗20倍劑量，也未發(fā)現(xiàn)造成卵巢損傷［26］。臨床工作中靶向藥物多在化療后或與化療聯(lián)用，能否增強(qiáng)或減弱對(duì)卵巢的損傷尚不清楚。

不少患者選擇傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)治療乳腺癌，中醫(yī)藥材中對(duì)卵巢有損傷作用的不在少數(shù)，而傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)多數(shù)缺乏循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，因此建議慎重使用。

3.5 乳腺癌的卵巢保護(hù) 近年來(lái)卵巢保護(hù)成為研究的熱點(diǎn)，目前有多種策略保護(hù)卵巢功能來(lái)最大程度為絕經(jīng)乳腺癌患者繁衍后代。胚胎冷凍技術(shù)為長(zhǎng)時(shí)間使用的標(biāo)準(zhǔn)方式，缺點(diǎn)是需要外源性激素刺激和2～6周的治療時(shí)間延長(zhǎng)［27］；成熟的卵子冷凍技術(shù)也是標(biāo)準(zhǔn)方式之一，不需受精但缺點(diǎn)與胚胎冷凍技術(shù)相仿［28］；卵巢組織低溫儲(chǔ)藏再植入術(shù)、卵巢組織冷凍后試管內(nèi)成熟再植入是正在開(kāi)展的很有前景的技術(shù)之一，不需要外源性激素刺激也無(wú)需延長(zhǎng)治療時(shí)間［29］；此外通常的試管嬰兒用于保護(hù)生育功能也正在臨床試驗(yàn)中，但成功率較低［30］；而GnRH拮抗劑（化療前1周使用，每4周1次）作為卵巢保護(hù)目前有爭(zhēng)議。此外其他技術(shù)也正在發(fā)展中。部分卵巢組織冷凍移植，在化療前手術(shù)取卵巢皮質(zhì)層進(jìn)行冷凍，待時(shí)機(jī)成熟后解凍植入自體內(nèi)，從2005-2015年已有42起成功案例［31］。除開(kāi)有限的成功案例，該技術(shù)的主要潛在風(fēng)險(xiǎn)在于自體移植的卵巢組織中含有惡性腫瘤細(xì)胞，雖然從未報(bào)道，但是眾多組織細(xì)胞顯微技術(shù)可以使風(fēng)險(xiǎn)降到最低。最近發(fā)展新技術(shù)——先卵巢組織冷凍，取未成熟卵泡試管內(nèi)成熟后再植入子宮內(nèi)，在2014年有患者成功懷孕的報(bào)道［32］。盡管有前景，這兩項(xiàng)卵巢冷凍技術(shù)仍在進(jìn)展中，在絕經(jīng)前乳腺癌患者中未能普遍開(kāi)展臨床試驗(yàn)。最實(shí)用且有潛在保護(hù)卵巢的策略，也是最有爭(zhēng)議的方案，當(dāng)屬GnRH拮抗劑聯(lián)合化療方案。在生理機(jī)制上已被證實(shí)GnRH拮抗劑通過(guò)降低卵巢和子宮灌注，增加子宮的抗凋亡機(jī)制，保護(hù)生殖母細(xì)胞，在化療后能提高卵巢恢復(fù)概率。其中兩項(xiàng)大型隨機(jī)臨床對(duì)照研究［33-34］表明GnRH拮抗劑聯(lián)合化療對(duì)比單用化療明顯降低化療后卵巢受損，POEMS研究［33］為8%vs.22%（P=0.02），另一項(xiàng)PROMISE為8.9%vs.25.9%（P＜0.01），另外在POEMS研究中接受戈舍瑞林的患者生育概率明顯增高（21%vs.11%P=0.03）。值得注意的是，POEMS研究中所有乳腺癌患者均為激素受體陰性患者，而PROMISE研究［34］中接近80%乳腺癌患者為激素受體陽(yáng)性患者。因?yàn)槔碚撗芯空J(rèn)為使用GnRH拮抗劑會(huì)降低激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者化療效果，因?yàn)榕c之相同的抗刺激素抗藥他莫昔芬聯(lián)合化療跟化療后使用他莫昔芬相比，在之前的研究中被證實(shí)增加乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)然，GnRH拮抗劑與他莫昔芬有不同的抗刺激素作用機(jī)制。如果GnRH拮抗劑作為保護(hù)生育功能夠被廣泛采納，希望有更多的研究關(guān)注于激素受體陽(yáng)性的乳腺癌患者的使用安全性。盡管越來(lái)越多的數(shù)據(jù)［35］支持GnRH拮抗劑（亮丙瑞林或戈舍瑞林）在化療過(guò)程中能起到卵巢保護(hù)的作用，但是多項(xiàng)研究分析［36-45］得出了不同結(jié)論，有的支持，有的反對(duì)將GnRH拮抗劑作為卵巢保護(hù)藥物。其中有大型的試驗(yàn)顯示絕經(jīng)前乳腺癌患者接受或不接受化療聯(lián)合戈舍瑞林，5～8個(gè)月后并沒(méi)有閉經(jīng)概率下降。因?yàn)?，結(jié)論沖突，應(yīng)用LHRH拮抗劑作為卵巢保護(hù)的標(biāo)準(zhǔn)策略并沒(méi)有納入ASCO或ESMO的指南中，更多的隨機(jī)臨床試驗(yàn)還有待研究。因此，出于安全考慮，目前建議在不能應(yīng)用其他策略保護(hù)生育功能的情況下，可以嘗試LHRH拮抗劑保護(hù)卵巢。

近年我國(guó)年輕患者乳腺癌數(shù)量呈上升趨勢(shì)，治療過(guò)程中本就擔(dān)心卵巢受損導(dǎo)致早衰。隨著我國(guó)二孩政策的開(kāi)放，以及乳腺癌年輕化和數(shù)量的增加，如何降低各種治療手段對(duì)卵巢的損傷，為孕婦保駕護(hù)航會(huì)成為關(guān)乎國(guó)計(jì)民生的議題。而影響最大的當(dāng)屬化療，針對(duì)不同年齡不同生物特性患者，如何精準(zhǔn)選取綜合治療方案尤為重要。例如，激素受體陽(yáng)性而又有很高生育要求的患者，是否能選擇含烷化劑較少的方案并加大內(nèi)分泌治療值得進(jìn)一步研究。而深入研究保護(hù)卵巢藥物，以降低化療造成損傷的治療手段，如能開(kāi)展大型臨床試驗(yàn)，也必將是一件利國(guó)利民的好事。

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