田稼薈，魏翠英

(內蒙古科技大學包頭醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院，內蒙古包頭014010)

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAHS)是一種常見睡眠時發(fā)生的呼吸障礙性疾病。因睡眠過程中患者上氣道反復塌陷阻塞，出現呼吸暫停和(或)低通氣，而使機體長期體處于低氧-復氧狀態(tài)。慢性間歇低氧(CIH)是OSAHS的特征性病理過程,是導致高血壓、糖尿病、代謝綜合征等慢性全身性疾病的核心要素。近年來發(fā)現，OSAHS與2型糖尿病(T2DM)常合并存在，其嚴重程度與T2DM的患病率成正相關，是T2DM的獨立危險因素；輕度OSAHS患者即存在胰島素抵抗(IR)狀態(tài)，IR與OSAHS嚴重程度正相關[1,2]。現就CIH對糖代謝影響機制的研究作一綜述。

1 CIH與交感神經系統激活

交感神經系統在糖、脂代謝過程中起著重要作用，其激活產生大量的兒茶酚胺，使胰島素敏感性下降、胰島素介導的糖代謝降低。同時交感神經系統激活可促使胰島β細胞凋亡、進而胰島素分泌減少。此外，交感神經系統激活可抑制胰島素介導的糖原合成過程，增加糖酵解，影響糖代謝過程。正常人在睡眠時，交感神經系統處于低水平活動，機體能量代謝較低，而OSAHS患者由于CIH長期存在，使得夜間交感神經系統活性增加。研究顯示小鼠間歇低氧8 h/d 、30 d，其頸交感神經活性增強、糖代謝紊亂。CIH對交感神經系統的影響是一個慢性長期過程，在阻斷動物的交感神經后，CIH對糖代謝的負性影響在短期內不能緩解。對于CIH如何激活交感神經系統、從而影響糖代謝的問題，現普遍認為是CIH條件下頸動脈化學與壓力感受器的不平衡所致[3]，但具體分子機制尚有待進一步研究。

2 CIH與下丘腦-垂體-腎上腺皮質(HPA)軸

HPA軸是體內抵抗外界不良刺激的應激系統，具有神經內分泌功能，參與糖代謝的調節(jié)。CIH對于機體是一種低氧刺激，其激活HPA軸，使皮質醇(COR)釋放增加。其作用主要表現為：減少外周組織對葡萄糖的利用、增加葡萄糖的生成，抑制胰島素釋放、降低胰島β細胞活性，以及增加生長激素的分泌等作用，最終影響糖代謝、引起血糖升高。近年來多位學者證實，OSAHS患者存在神經內分泌功能紊亂，尤其是HPA軸發(fā)揮重要作用[4]。但對于CIH通過怎樣的機制引起HPA軸活性改變，目前仍沒有定論。有研究者認為腎上腺素是其重要的激活要素，而另有學者認為支配下丘腦室旁核的去甲腎上腺素α受體分泌的CRH完成激活程序，也有學者認為CIH會使HPA軸抑制區(qū)信號衰竭，進而使HPA軸激活。但HAP軸的激活會導致胰島素敏感性下降及IR形成，出現血糖升高、糖代謝紊亂的現象得到公認。

3 CIH與氧化應激

氧化應激是指機體內活性氧(ROS)生成增加和(或)清除下降，體內氧化-抗氧化代謝失衡，直接對機體各組織造成損傷等。國內外大量研究已證實，OSAHS患者的反復低氧-復氧過程可啟動氧化應激，會對心腦血管、肝臟、胰腺等多個臟器產生影響。其中肝臟和胰腺是胰島素作用的重要靶器官，其損傷將對糖代謝產生影響，促使IR等形成。近年來研究發(fā)現，CIH產生的ROS作為信號分子可激活p38MAPK及核因子-κB(NF-κB)通路，引起肝損傷，而特異性阻斷兩條信號通路時可減輕CIH導致的肝損傷[5]。因此表明，p38MAPK和NF-κB在CIH所致的肝損傷中起重要調控作用。另外，氧化應激可直接導致胰島β細胞凋亡，造成胰腺損傷，促使IR發(fā)生發(fā)展。王東亮等[6]選取經典凋亡因子Caspsae-3為研究對象，發(fā)現低頻重度CIH模式對胰腺損傷較重，其Caspase-3活性及mRNA的表達隨暴露時間的延長而逐漸增加。同期有學者對胰腺組織中的促凋亡蛋白(Bax蛋白)與抑凋亡蛋白(Bcl-2蛋白)進行研究，表明CIH下Bax蛋白/Bcl-2蛋白比率增高[7]，提示胰腺β細胞趨向于凋亡，加重IR發(fā)展。Keap1-Nrf2-ARE 通路是迄今發(fā)現最重要的內源性抗氧化通路，在對抗內源性ROS等有害物質中發(fā)揮重要作用，通路激活后作用于異常ROS并使其損傷，從而起到保護作用。Cheng等[8]發(fā)現，抑制Keap1-Nrf2-ARE通路會導致血管內皮功能紊亂及IR的發(fā)生。Nrf2是通路中調節(jié)糖代謝的關鍵因子，用姜黃素通過誘導Nrf2核轉位，使ROS減少，從而減輕IR。

4 CIH與炎癥反應

CIH類似于缺血-再灌注損傷，這種長期慢性低氧可激活低氧誘導因子(HIF-α)、NF-κB，進而使巨噬細胞、中性粒細胞和淋巴細胞等炎癥細胞激活，釋放大量炎性因子如IL-6、TNF-α、CRP等。 HIF-α是低氧環(huán)境的一種氧依賴因子，可減少肝臟脂肪代謝，增加脂肪合成，促進肝臟炎癥反應，進而影響糖代謝。多項動物研究證實，OSAHS模型的CIH與肝損傷密切相關，其中TNF-α在肝損傷時最早出現，并參與CIH對機體代謝紊亂影響的重要過程。NF-κB是存在于胞質內的快轉錄因子，受正負反饋雙向調節(jié)，通路下游增多的CRP、IL-6及TNF-α等炎癥因子可激活NF-κB，NF-κB同時與相應DNA結合再表達TNF-α等炎癥因子，使炎癥反應級聯放大。He等[9]在細胞水平研究了不同CIH下炎癥因子的變化，結果顯示CIH各組IL-6、TNF-α均顯著增高，NF-κB與DNA結合增高， 并與CIH程度正相關。Kallianos等[10]發(fā)現經CPAP治療后，OSAHS患者體內高水平的CRP及IL-6等顯著下降，說明慢性低氧環(huán)境可使炎癥因子升高及IR加劇，去除低氧環(huán)境后，炎癥因子表達下降，IR緩解。Fractalkin是新發(fā)現的趨化因子，屬于CX3C家族，具有趨化單核及T淋巴細胞的作用，在許多炎癥性疾病發(fā)展進程中有重要作用 。有研究發(fā)現，CIH可通過THF-α等炎癥因子調控Fractalkine參與肝損傷，影響肝臟糖代謝過程[11]。因此，研究Fractalkine在CIH時對糖代謝的影響將有重要意義。

5 CIH與內質網應激 (ERS)

內質網是體內蛋白質折疊及轉運的重要場所，對維持機體穩(wěn)態(tài)發(fā)揮重要作用。當機體受氧化應激、鈣離子失衡、非折疊蛋白或錯誤蛋白蓄積等，引發(fā)的一系列反應稱為ERS。研究表明，長期的ERS將產生細胞凋亡及IR等。多項研究證明，CIH下細胞非折疊及錯誤蛋白增多，產生ERS反應，促進IR形成[12]。CIH引起ERS的可能機制主要包括：①氧化應激 CIH下氧化應激可能促進ERS的發(fā)生發(fā)展。Gao等[13]研究表明，給大鼠抗氧化劑處理后，CIH條件下肝臟中ERS的指標ATF-6及PERKA表達下降，提示氧化應激促進ERS的產生。②炎癥反應 炎癥反應與ERS關系密切。一方面ERS通路下游信號分子可激活NF-κB信號轉導通路，激活炎癥因子釋放；另一方面炎癥因子反過來影響內質網功能，導致ERS。有研究表明抑制CIH所致的心肌細胞ERS后，其炎性因子如TNF-α、細胞黏附因子等明顯下降。Lam等[14]發(fā)現CIH時大鼠海馬區(qū)炎癥因子TNF-α、IL-1β增高，同時ERS因子如p-PERK、CHOP等表達增加，在給抗炎、抗氧化處理后，上述炎癥因子及ERS分子均表達下降。

6 CIH與脂肪細胞代謝紊亂

脂肪組織不僅儲存能量，同時具有較重要的內分泌功能。近年來多項研究表明，脂肪細胞內異常表達的炎癥及脂肪因子是兩條促進IR形成的途徑。其中NF-κB、TNF-α、IL-6、IL-10等炎癥因子以及瘦素、脂聯素、抵抗素等脂肪因子發(fā)揮重要作用。CIH時，脂肪細胞大量表達低氧誘導基因及炎癥因子來適應環(huán)境，包括HIF-α及NF-κB等。其中NF-κB由胞質轉位到胞核，激活細胞炎性轉導通路，上調下游炎性產物如TNF-α、IL-6等。TNF-α可誘導胰島素受體底物1(IRS-1)的絲氨酸磷酸化水平升高，而抑制正常的酪氨酸磷酸化，使胰島素受體與底物結合降低，使胰島素信號轉導抑制、胰島素不能發(fā)揮正常作用。IL-6主要是通過下調胰島素受體及底物的表達水平而影響正常信號通路的轉導，使胰島素功能受損。而IL-10有抑制炎癥作用，通過抑制巨噬細胞、淋巴細胞等介導的炎癥反應，拮抗NF-κB的活性；同時，IL-10可激活PI3K胰島素轉導通路，弱化TNF-α在脂肪細胞內阻礙信號轉導的作用[15]。

瘦素是由肥胖基因編碼的一類蛋白質，主要在脂肪細胞中表達，有減少能量攝入并增加能量消耗的作用，對糖脂代謝有重要作用。國內外多項研究報道，OSAHS患者血清瘦素水平明顯升高，存在瘦素抵抗，并與CIH的程度存在因果關系。Cuhadaroglu等[16]表明，OSAHS患者在經CPAP治療前后的瘦素水平與IR相關，間接說明瘦素與間歇低氧下的IR有關。同時也有研究表明，瘦素可使IRS-1的正常酪氨酸磷酸化減弱，從而影響胰島素信號轉導過程。脂聯素主要存在于3T3-L1脂肪細胞中，屬于胰島素增敏劑。研究證明，CIH下調脂聯素水平，并與OSAHS嚴重程度和SaO2<90%的時間有關。研究發(fā)現小鼠脂聯素基因敲除后，血漿中TNF-α水平升高，肌肉中的PI3K相關激酶活性下降，導致IR形成[17]。同時，OSAHS患者CPAP治療后，脂聯素水平升高，胰島素敏感性得到改善。

7 CIH與胰島素信號轉導通路異常

正常情況下，胰島β細胞分泌的胰島素經血液循環(huán)作用于相應的靶器官或組織(主要為胰島、肝臟、脂肪細胞、骨骼肌)，與胰島素受體結合后使酪氨酸激活，激活后的酪氨酸促使IRS-1磷酸化，啟動胰島素信號轉導通路。其中，磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/絲/蘇氨酸激酶(AKT)途徑及MAPK途徑是近年研究的重心。通路中每一環(huán)節(jié)都至關重要，其轉導受阻或減弱均可促使IR形成。①受體前：c-Jun氨基末端激酶(JNK)是MAPK家族重要成員之一，是胰島素受體-IRS-PI3K通路上游的重要分子，其激活可改變胰島素敏感性，在糖代謝中發(fā)揮重要作用。ROS通過多種途徑激活JNK通路，激活后的JNK促進IRS絲氨酸/蘇氨酸磷酸化，阻礙酪氨酸的正常磷酸化，使胰島素受體-IRS-PI3K信號通路減弱，最終炎癥因子表達增加及IR加重[18]。②受體及受體后：IRS-1是信號轉導通路中受體后水平的重要蛋白，在整個通路中發(fā)揮著承上啟下的關鍵作用。當IRS-1的水平下降和(或)結構/功能異常時，胰島素信號轉導通路將受抑制。其中，蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)是負性調節(jié)因子，它使已被激活的受體及底物等去磷酸化而失去活性，阻礙信號轉導，促使IR的發(fā)展。

Tribbles同源蛋白3(TRB3)是與糖脂代謝相關的蛋白，它可直接與AKT結合，影響正常AKT磷酸化，阻礙轉運過程。同時，TRB3還影響AKT跨膜轉運，干擾AKT與胞膜上信號位點的結合，阻斷PI3K/AKT轉導通路。王洪等[19]研究發(fā)現，CIH刺激下，大鼠肝細胞內的TRB3水平升高，下游P-AKT減少，兩者水平變化與IR存在相關性，間接表明CIH條件下TRB3及AKT參與了糖代謝紊亂過程。葡萄糖轉運蛋白4(GLUT4)是胰島素轉導通路的終末信號分子，對葡萄糖的轉運有重要作用。Akt2是GLUT4的上游分子，是促進CLUT4由胞內移位到胞膜的重要信號分子。近年來動物試驗表明，CIH時骨骼肌細胞內GLUT4及Akt2水平下降，且與低氧暴露時間正相關，同時IR與GLUT4、Akt2蛋白下降水平有關，從而提示兩者在間歇低氧導致IR的形成有協同作用。

間歇低氧對糖代謝影響的具體分子機制尚未完全清楚。最新研究發(fā)現，Adropin蛋白有抗炎、調節(jié)脂代謝、改善IR以及增加胰島素敏感性等重要作用，在肝腎及胰腺組織高表達。 Adropin可調節(jié)骨骼肌能量代謝、下調有抑制作用的丙酮酸脫氫酶激酶4，增加細胞膜上的GLUT4，促進PI3K-Akt途徑激活。但 Adropin能否為成為OSASH等疾病的診斷指標尚待進一步研究。