李慶云 孫嫻雯

摘要：細顆粒物（PM_2.5）可隨著呼吸活動深達肺泡并沉積，甚至穿過氣血屏障進入血液循環(huán)。PM_2.5可導致氣道炎癥加重，進而引起慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD），造成COPD患者生活質量下降和死亡率增加，它作為重要的公共衛(wèi)生問題越來越受到重視。本文概括PM_2.5對AECOPD影響的流行病學研究進展，包括高危人群及季節(jié)特點等，并就PM_2.5致AECOPD的機制進行闡述，提出預防和應對的策略。

關鍵詞：細顆粒物；慢性阻塞性肺疾病；慢性阻塞性肺疾病急性加重 中圖分類號：R195 文獻標志碼：A

大氣污染對人群健康的影響已成為全球重要的公共衛(wèi)生問題。大氣污染物包括顆粒物和毒性氣體，其中細顆粒物（PM）對人體的損害越來越受到關注。PM的化學成分包括無機物和有機物，無機物有重金屬（銅、鋅、鉛、鎘、錳、鎳等）在內的各種化合物及離子、硫酸鹽、硝酸鹽等；有機物有元素碳（EC）、有機碳（OC）、有機化合物、有毒物質及病原微生物等。流行病學調查表明，吸入高濃度PM與人群疾病發(fā)病率及死亡率密切相關，PM可對心血管及神經(jīng)系統(tǒng)等全身多個器官造成損傷，作為吸入性損傷的第一道防線，呼吸系統(tǒng)受到的影響尤甚。根據(jù)顆粒物直徑大小，PM分為粗顆粒物（>2.5且≤10μm，PM₁₀）、細顆粒物（0.1～2.5μm，PM_2.5）及超細顆粒物（<0.1μm，PM_0.1）。PM的直徑大小決定了其進入呼吸道的部位：直徑大于10μm的顆粒很容易被呼吸道黏液纖毛系統(tǒng)清除，而直徑小于10μm的PM可以進入下呼吸道，特別是PM_2.5易沉積于細支氣管和肺泡，并進入血液循環(huán)，可不同程度地增加呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病率，例如肺惡性腫瘤、下呼吸道感染、成人或兒童肺功能下降等。最為重要的是，其可導致原有慢性氣道疾病如支氣管哮喘、肺囊性纖維化、慢性阻塞性肺疾病（chronic ob-structive pulmonary disease，COPD）的急性加重。1 PM_2.5對慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECO-PD）及其死亡率的影響

我國COPD患病率約8%，其對人群健康和壽命的影響越來越受到關注，已納入我國慢性病防控計劃范疇。反復急性加重是導致COPD患者生活質量下降及死亡率上升的主要原因。最新研究顯示，PM_2.5可顯著增加AECOPD門急診就診量，且即時效應在呼吸系統(tǒng)疾病中作用最為顯著（OR=1.188，95%CI：1.056～1.335）。研究表明，在污染物達到高峰后3～5 d，AECOPD急診就診量才顯示增高趨勢。若連續(xù)4 d的PM_2.5濃度增加1倍，AECOPD住院率則增加0.53%（95%CI：0.07%～1.00%）。PM_2.5日濃度每升高10μg/m³，AECOPD風險增加2.3%，時間上以9 d的累積效應最高；如果PM_2.5濃度持續(xù)升高超過15.4μg/m³，AECOPD住院風險比對照組高54%。本課題組新近研究發(fā)現(xiàn)（數(shù)據(jù)待發(fā)表），這種累積效應可能還和季節(jié)相關，PM_2.5每升高10μg/m³，AECOPD風險增加9%，在寒冷季節(jié)PM_2.5有3 d的累積滯后效應，而溫暖季節(jié)則長達7 d。另有兩項研究顯示PM_2.5對AECOPD的影響在夏季（OR=1.716，95%CI：1.151～2.557）和冬季（OR=1.020，95%CI：1.007～1.040）均較顯著。

對AECOPD年齡分層分析顯示，年齡低于75歲是PM_2.5對疾病影響的高危人群（OR=1.704，95%CI：1.104～2.632），可能與其在室外暴露的時間和機會更多有關。也有研究顯示，PM_2.5使65歲以上和80歲以上的患者AECOPD住院率分別增加1.030%（95%CI：0.992%～1.076%）和1.25%（95%CI：0.04%～2.11%）。曹宇等對AECOPD性別差異的分析顯示，PM_2.5濃度每升高10μg/m³，女性AECOPD患者住院率增加1.13%（95%CI：0.19%～2.07%），由此認為女性對顆粒物污染更敏感。Xu等亦發(fā)現(xiàn)PM_2.5濃度每升高10μg/m。，AECOPD的急診就診量升高1.46%（95%CI：0.13%～2.79%），這種風險對于女性更為明顯（P=0.038）。

來自歐洲、美國和中國的大規(guī)模流行病學數(shù)據(jù)顯示，PM_2.5短期暴露致AECOPD死亡率分別增加6%、1%和1%。量效關系研究顯示，PM_2.5每增加10μg/m³，AECOPD死亡風險增加1.40%～1.80%（95%CI：0.35%～3.16%）。我國2014—2016年對367個城市1 382個國際氣象監(jiān)測點的研究發(fā)現(xiàn)，PM_2.5相關COPD年死亡率為18.7%，全因死亡率為30.2%。一項范圍更廣的Meta分析顯示，PM_2.5對AECOPD的致死風險為0.60%～4.31%（全因死亡率），在發(fā)展中國家的形勢更為嚴峻。

2 PM2_2.5致AECOPD的機制

導致AECOPD的誘因除了細菌及病毒感染外，還與毒性顆粒機械損傷和過度炎癥反應有關，可能涉及以下幾方面的機制。

2.1機械損傷

顆粒物沉積在氣道黏膜或肺泡表面，對呼吸道黏膜上皮細胞、肺泡細胞、血管內皮細胞均有直接的機械損傷和DNA損傷作用，破壞細胞增殖周期和穩(wěn)定性，造成氣道重塑，纖毛運動減弱，影響機體自我清除和減弱宿主抵抗防御的能力。

2.2細胞間隙連接損傷

研究顯示，PM_2.5可使細胞膜上間隙連接蛋白減少，破壞肺泡上皮細胞膜結構的穩(wěn)定性，且嚴重程度隨PM_2.5濃度的增高而增加。PM_2.5誘導的氧化應激反應加速上皮細胞凋亡，導致緊密連接破壞，誘導和促進上皮細胞間質化及腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

2.3巨噬細胞功能損傷

巨噬細胞在吞噬異物時會出現(xiàn)氧代謝活躍，并產生一系列氧自由基，氧化產物的堆積會影響巨噬細胞的吞噬功能。實驗表明，PM_2.5暴露可導致大鼠肺泡巨噬細胞的吞噬功能受損。

2.4氧化應激加重

PM_2.5毒性顆粒穿透上皮組織入血后誘導巨噬細胞分泌如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-8（IL-8）等一系列炎癥因子。導致中性粒細胞介導的炎癥反應加重，涉及氧化/硝化應激及通過Toll樣受體和輔助性T細胞亞群（Th1/Th2）失調介導的免疫功能異常等。

3預防和對策

PM_2.5對AECOPD的影響不容忽視，如何有效預測、預防并減少危害是目前防治工作的重點和難點。首先，需尋找相應的生物標志以判斷病情和觀察療效。COPD患者支氣管肺泡灌洗液和痰液的中性粒細胞及炎癥因子增高提示慢性氣道炎癥存在并急性加重；呼出氣一氧化氮可提示氣道損傷或炎癥；而影像學可提示顆粒物暴露后的肺損傷或肺容積變化；肺功能指標和血氣指標提示氣體交換減少，以及氣道高反應性等。因此，有望通過尋找特定的生物標志來監(jiān)測或早期篩查PM_2.5對COPD及其急性加重的影響。其次，探索PM_2.5對AECOPD發(fā)生和死亡影響的預測模型。目前可應用的統(tǒng)計學模型包括：①時間序列模型，用于分析PM_2.5短期或急性暴露對人群健康的影響，可以控制時間、季節(jié)和氣象等因素，揭示PM_2.5與AECOPD病死率或發(fā)病率的相關性；②logistic回歸模型，采用病例交叉研究，同時調整性別、年齡及季節(jié)等潛在混雜因素影響，廣泛用于長期暴露于高濃度PM_2.5對AECOPD影響的研究；③Cox比例風險模型，主要用于評價長期暴露于高濃度PM_2.5環(huán)境所增加AECOPD死亡/發(fā)病風險比；④Poisson回歸模型，可調整協(xié)變量，多用于研究PM_2.5與AECOPD之間的劑量反應關系。上述模型各具優(yōu)勢和局限性，選擇合適的統(tǒng)計學模型或多種模型聯(lián)合使用，有助于更好地預測和判斷疾病的發(fā)生和死亡情況。

臨床實踐中，應明確AECOPD的發(fā)生受多種因素的影響，除PM_2.5外，環(huán)境溫度、濕度以及病情的嚴重度存在協(xié)同作用，負責COPD管理的醫(yī)務人員應全面考慮，重視AECOPD的預警和預測，及時發(fā)現(xiàn)和治療患者，使損害降到最小。此外，還需強調患者的個人防護。COPD患者特別是高?；颊邞P注空氣污染指標的預報，盡量避免室內外PM_2.5的暴露，以減少AECOPD發(fā)生的風險。