孫嫻雯 葉曉芳 陳培莉等

摘要：目的 探討慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）發(fā)病與患者臨床特征和居住環(huán)境的關(guān)系。方法 納入自2015年1月2016年6月間就診的AECOPD患者352例，分析其居住環(huán)境和PM_2.5濃度與AECOPD的相關(guān)性。結(jié)果 PM_2.5濃度越高，AECOPD發(fā)生次數(shù)越多，人均居住面積與馬路街道的距離均與AECOPD相關(guān)。對(duì)納入臨床與居住因素行l(wèi)ogistic多因素回歸分析獲得預(yù)警公式。結(jié)論 高濃度PM_2.5暴露是AECOPD的重要誘因，與居住因素等相關(guān)。預(yù)警公式的設(shè)立對(duì)AECOPD預(yù)測(cè)和防控具有重要意義。

關(guān)鍵詞：慢性阻塞性肺疾??；急性加重；空氣污染；PM_2.5中圖分類(lèi)號(hào)：R563 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

慢性阻塞性肺疾?。╡hronic obstructive pulmonary disease，COPD）因其高患病率和高病死率已成為重要的公眾健康問(wèn)題。流行病學(xué)調(diào)查表明，環(huán)境中細(xì)顆粒物（particulate matter，PM）濃度升高與COPD急性加重（acute exacerbation of COPD，AECOPD）發(fā)生率和死亡率密切相關(guān)。直徑≤2.5 μm的細(xì)顆粒物（PM_2.5）更易沉積于細(xì)支氣管，破壞肺泡結(jié)構(gòu)，進(jìn)入血液循環(huán)，導(dǎo)致原有慢性氣道炎癥的加重。然而，國(guó)內(nèi)外研究主要涉及短期或長(zhǎng)期暴露、室內(nèi)外污染物濃度差異等對(duì)COPD的影響，較少?gòu)幕颊呓嵌葹槌霭l(fā)點(diǎn)關(guān)注空氣污染與AECOPD的相關(guān)性。因此，本研究通過(guò)分析上海地區(qū)AECOPD患者的臨床資料、居住情況及同步PM_2.5數(shù)據(jù)，觀察PM_2.5致AECOPD情況的相關(guān)影響因素。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

以2015年1月—2016年6月在上海不同區(qū)域的4家醫(yī)院就診或收住入院的AECOPD患者為調(diào)查對(duì)象，4家醫(yī)院包括上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院、浦東新區(qū)人民醫(yī)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院寶山分院及靜安區(qū)老年醫(yī)院。入組標(biāo)準(zhǔn)：40～80歲，臨床確診COPD，即使用支氣管擴(kuò)張劑后1秒鐘用力呼氣容積（FEV₁）與用力肺活量（FVC）比值小于70%，且FEV₁占預(yù)計(jì)值的百分比（FEV₁%預(yù)計(jì)值）小于80%；愿意配合研究，有能力（智力、認(rèn)知力等）并可完成研究要求。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有支氣管哮喘、肺部感染、肺囊性纖維化、活動(dòng)性肺結(jié)核、肺惡性腫瘤，患有其他進(jìn)展性心血管、神經(jīng)系統(tǒng)、肝腎功能不全、免疫缺陷等疾??；長(zhǎng)期家庭氧療或機(jī)械輔助通氣；平均每天外出活動(dòng)少于2 h；過(guò)去1個(gè)月內(nèi)離開(kāi)本市多于10 d的患者。本研究實(shí)施通過(guò)了4家醫(yī)院的倫理委員會(huì)批準(zhǔn)且受試患者均簽署了知情同意書(shū)。

AECOPD標(biāo)準(zhǔn)參照Anthonisen改良標(biāo)準(zhǔn)，即咳嗽、咳痰、喘息增加，超過(guò)每日癥狀正常變化范圍，或存在2個(gè)以上加重癥狀，并持續(xù)3 d以上，或在原有用藥基礎(chǔ)上，需加用短效支氣管擴(kuò)張劑或糖皮質(zhì)激素，即臨床認(rèn)定為AECOPD。同期同步納入非急性加重的穩(wěn)定期COPD患者（FEV₁%≤80%）作為對(duì)照組，常規(guī)門(mén)診隨訪患者，無(wú)明顯上述急性加重表現(xiàn)。

1.2臨床資料和居住情況

臨床資料包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、吸煙史（吸煙者、已戒煙、否認(rèn)吸煙史）、吸煙指數(shù)（年×支數(shù)）、FEV₁%預(yù)計(jì)值（入組前最后一次檢測(cè)結(jié)果）?；颊呓诰幼∏闆r包括人均居住面積（≤15m²，15～30 m²，30～50m²，>50m²）；住房樓層（≤6層，>6層）；與最近主干道的距離（≤500 m，500～1000 m，>1000 m）。

1.3大氣PM_2.5質(zhì)量濃度資料來(lái)源

由上海市浦東新區(qū)氣象局提供全市PM_2.5平均濃度水平，查詢(xún)2015年1月—2016年6月期間患者急性加重當(dāng)天的同步PM_2.5日平均濃度。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用卡方X²檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。以?xún)山M間的臨床資料和居住情況為自變量（均事先轉(zhuǎn)換為二分類(lèi)變量），以COPD發(fā)展為因變量（穩(wěn)定=0，AECOPD=1）行多因素lo-gistic逐步回歸分析，得出logistic回歸模型及PM_2.5致AECOPD的概率P值公式。

2結(jié)果

2.1臨床資料

共納入AECOPD患者352例，男性占51.4%，平均年齡（72±9）歲，≥65歲以上者占53.4%；BMI平均為（22.28±2.67）kg/m²，BMII>21 kg/m²者占75.3%。平均吸煙指數(shù)為500±42。其中55.1%已戒煙，仍有33.8%未戒煙。FEV₁%預(yù)計(jì)值平均為45.8±11.8，根據(jù)GOLD肺功能FEV₁%分級(jí)，Ⅲ級(jí)患者占比為44.19%，Ⅱ級(jí)、Ⅳ級(jí)患者分別占28.68%和30.11%。見(jiàn)表1。

污染時(shí)以男性AECOPD患者較多，優(yōu)良質(zhì)量時(shí)以女性多見(jiàn)（X²=8.243，P=0.016）。優(yōu)、良組的平均年齡均為為（72±9）歲；污染組的平均年齡為（73±9）歲，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.343，P=0.899）。I>65歲和<65年齡組分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（X²=5.227，P=0.073）。優(yōu)、良組的平均BMI為（22.2±3.0）kg/m²、（22.2±2.7）kg/m²，污染組的平均BMI為（23.9±1.8）kg/m²，雖然組間BMI差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=1.274，P=0.068），但兩兩比較中污染組較優(yōu)/良組的BMI增高（F=1.515，P=0.035），且各組均以BMI≥21為主（X²=10.504，P=0.005）。優(yōu)、良組的平均吸煙指數(shù)為（485±88）年支、（493±24）年支，污染組的吸煙指數(shù)為（521±57）年支，各組吸煙指數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=6.525，P<0.001），且污染時(shí)以吸煙者較多見(jiàn)，而優(yōu)良質(zhì)量時(shí)以戒煙或無(wú)吸煙者多見(jiàn)（X²=19.181，P<0.001）。各組的FEV₁%預(yù)計(jì)值分別為62.2±5.3、48.6±4.2、32.6±5.0，污染時(shí)的FEV₁%預(yù)計(jì)值平均值較優(yōu)良組顯著下降（F=8.223，P<0.001），污染時(shí)以Ⅳ級(jí)患者為主，而優(yōu)良時(shí)以Ⅱ/Ⅲ級(jí)患者為主（X²=14.475，P<0.001）?？梢?jiàn)高齡、高BMI及吸煙年支數(shù)高、低FEV₁%預(yù)計(jì)值的COPD患者在污染空氣質(zhì)量時(shí)有急性加重的趨勢(shì)。見(jiàn)表2。

2.3 AECOPD與居住因素的相關(guān)性

352例AECOPD患者的居住情況，人均居住面積<15 m²73例（20.7%）；15～30m²176例（50.0%）；30～50m²82例（23.3%）；>50²21例（6.0%），組間分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（X²=27.486，P<0.001）。居住樓層為6層及以下者242例（68.8%），6層以上者110例（31.2%），組間分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（X²=6.216，P<0.05）。房屋與主干道距離≤500 m 203例（57.6%），500～1000 m 91例（25.9%），>1000 m 58例（16.5%），組間分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（X²=2.161，P>0.05）。人均居住面積小、低樓層和與主干道距離越近是發(fā)生急性加重的高危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表3。

2.4 PM_2.5致AECOPD的預(yù)警公式

由于臨床與居住的混雜因素較多，為校正多因素對(duì)PM_2.5致AECOPD的影響，對(duì)有關(guān)因素賦值。性別：男性為1，女性為0；年齡：≥65歲為1，<65歲為0；BMI：≥21kg/m²為1，<21 kg/m²為0；吸煙：吸煙為1，非吸煙及戒煙為0；FEV₁%預(yù)計(jì)值：≤50%為1，>50%為0；PM_2.5濃度：≥75μg/m³為1，<75μg/m³為0；人均居住面積：≤30m²為1，>30 m²為0；居住樓層：≤6層為1，>6層為0；與主干道距離：≤500 m為1，>500 m為0。納入logistic多因素回歸分析（表4）。同期同步納入非急性加重的穩(wěn)定期COPD患者（FEV₁%≤80%）302例作為對(duì)照組（常規(guī)門(mén)診隨訪患者，無(wú)明顯上述急性加重表現(xiàn)）。獲得PM_2.5致AECOPD的預(yù)警公式：

3討論

COPD是累及氣道、肺間質(zhì)及血管的慢性炎癥性疾病，全球疾病負(fù)擔(dān)研究項(xiàng)目顯示，預(yù)計(jì)至2020年COPD將位居第3大致死和第5大致殘的疾病。作為危險(xiǎn)因素之一，PM_2.5受到越來(lái)越多的關(guān)注。但目前國(guó)內(nèi)有關(guān)PM_2.5與AECOPD的相關(guān)臨床特征及環(huán)境影響因素研究甚少。本研究結(jié)合患者的臨床和居住環(huán)境因素探討PM_2.5致AECOPD的預(yù)警公式。

結(jié)合AECOPD當(dāng)天實(shí)時(shí)PM_2.5質(zhì)量濃度進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)高齡、高BMI、吸煙者及肺功能等級(jí)差的患者在重度空氣污染時(shí)AECOPD呈現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)趨勢(shì)。這一結(jié)果與以往研究一致，例如Xu等發(fā)現(xiàn)PM_2.5濃度每升高10μg/m³，AECOPD的急診就診量增加1.46%（95%CI0.13%～2.79%），這種風(fēng)險(xiǎn)對(duì)于女性和60歲以上老年患者更為明顯。研究發(fā)現(xiàn)，室內(nèi)的PM_2.5濃度升高會(huì)加重肥胖（BMI≥30 kg/m²）合并COPD患者的夜間喘息癥狀。針對(duì)生物燃料與毒性氣體暴露的研究結(jié)果顯示，肺功能指標(biāo)（包括FEV₁預(yù)計(jì)值、FEV₁/FVC）均與PM_2.5濃度和暴露時(shí)間呈反比，且會(huì)導(dǎo)致20%的受試者發(fā)展新的氣流受限。患者例數(shù)以污染組較多，存在混雜偏倚與暴露的關(guān)系，為控制多因素對(duì)于研究結(jié)果的準(zhǔn)確性，各混雜因素進(jìn)行分層分析，且均以百分比作為變量納入統(tǒng)計(jì)。

需要注意的是，既往研究者較多關(guān)注室外PM_2.5升高與疾病發(fā)病率和致死率的關(guān)系，而室內(nèi)PM_2.5卻往往被忽略。室內(nèi)外PM_2.5成分有所不同，依賴(lài)于顆粒物的濾過(guò)率和衰減率、室內(nèi)生物燃料釋放、日夜作息及季節(jié)性的溫度和通風(fēng)差異等。研究證實(shí)室內(nèi)外PM_2.5濃度存在正相關(guān)，部分城市檢測(cè)到室內(nèi)（尤其是廚房）均高于室外污染物濃度。室內(nèi)有吸煙者的PM_2.5濃度較無(wú)吸煙者可高達(dá)10倍，室內(nèi)吸煙時(shí)，煙草中的PM_2.5顆粒含量也與AECOPD正相關(guān)，中國(guó)傳統(tǒng)水煙、香煙與被動(dòng)吸煙加重AECOPD的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比分別為10.61、3.18和2.52。原因可能是由于PM_2.5減少宿主的免疫功能，造成抗氧化應(yīng)答下降，進(jìn)一步導(dǎo)致AECOPD的氧化應(yīng)激擴(kuò)增和毒性反應(yīng)加重。室內(nèi)PM_2.5的濃度與居住條件有關(guān)，本研究首次針對(duì)住宅類(lèi)型進(jìn)行相關(guān)性研究，主要基于居住人口密度與人均面積不同。研究表明，隨著人口居住密度逐漸增高，人均面積減少，尤其是廚房面積減少，對(duì)油煙所造成的PM_2.5顆粒蓄積有顯著影響，是女性COPD及加重高發(fā)的主要原因。人均面積較小，低樓層（廚衛(wèi)通風(fēng)欠佳）均不利于室內(nèi)外PM_2.5顆粒物的清除與消散，易導(dǎo)致AECOPD高發(fā)。

此外，交通尾氣污染對(duì)AECOPD也產(chǎn)生影響。本研究結(jié)果顯示，居住處與交通主干道的距離，同樣影響PM_2.5導(dǎo)致AECOPD的風(fēng)險(xiǎn)。既往唯一國(guó)外報(bào)道表明，居住在距離主干道100 m以?xún)?nèi)健康成人，F(xiàn)EV₁較400 m以外的對(duì)照者下降23.2mL，并以每年5.0 mL的速率下降，PM_2.5平均濃度每升高2μg/m³，F(xiàn)EV1下降13.5 mL（2.1mL/年），不過(guò)該研究未涉及COPD人群研究。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)納入交通繁忙社區(qū)的為期9個(gè)月的研究發(fā)現(xiàn)，PM_2.5每升高四分位間距濃度，COPD患者呼出氣冷凝液中白介李-8（IL-8）增加0.17 mg/mL（95%CI 0.02～0.33）。本研究從居住與主干道距離的角度進(jìn)行研究，初步探索了交通因素對(duì)AECOPD的影響。但由于我們納入的患者在主干道距離上各組均以污染組AECOPD患者居多，所以統(tǒng)計(jì)未見(jiàn)顯著差異，但仍可見(jiàn)在污染組中距離主干道越近，急性加重所占比例越高。

我們之前的研究發(fā)現(xiàn)，在上海地區(qū)寒冷季節(jié)室內(nèi)溫度與患者的自我癥狀評(píng)分呈正相關(guān)，而夏季室內(nèi)濕度與之呈負(fù)相關(guān)。AECOPD前1周的平均溫度<15℃，平均濕度>60%，這種效應(yīng)具有滯后的特點(diǎn)。

綜上所述，在上海地區(qū)，AECOPD與PM_2.5質(zhì)量濃度呈正相關(guān)，且與人均居住面積、居住樓層及與距離主干道相關(guān)，可見(jiàn)高濃度暴露是加重空氣污染導(dǎo)致AECOPD的重要危險(xiǎn)因素。校正所有臨床及居住因素對(duì)PM_2.5致AECOPD的影響因素后，預(yù)警公式的獲得可用于AECOPD早期預(yù)測(cè)，對(duì)空氣質(zhì)量污染導(dǎo)致AECOPD概率進(jìn)行預(yù)警，對(duì)有效防控策略的制定具有重要價(jià)值。