趙旭麗 張娣 陽光 袁安

目前，糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy, DR)是我國(guó)最常見的致盲性眼病之一。2010年，Yang等[1]調(diào)查顯示，我國(guó)約有9.7%的人患有糖尿病，成人糖尿病患者總計(jì)約9 240萬。最近報(bào)道[2]顯示，23%的糖尿病患者伴有DR，2.8%伴有嚴(yán)重增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative DR， PDR)。PDR患者常伴有玻璃體內(nèi)纖維血管增生組織，繼發(fā)玻璃體積血(vitreous hemorrhage，VH)和牽拉性視網(wǎng)膜脫離(tractional retinal detachment，TRD)。目前，國(guó)內(nèi)外主要采用玻璃體切除聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝治療。雖然手術(shù)技術(shù)和設(shè)備不斷進(jìn)步，但由于PDR患者的增殖纖維血管膜與視網(wǎng)膜粘連緊密，剝膜過程中極易出現(xiàn)醫(yī)源性視網(wǎng)膜損傷及大量出血等并發(fā)癥，手術(shù)難度大，手術(shù)效果不佳。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在視網(wǎng)膜新生血管形成過程中發(fā)揮重要作用。雖然其確切機(jī)制還未證實(shí)，但臨床觀察發(fā)現(xiàn)，抑制VEGF受體能誘導(dǎo)視網(wǎng)膜新生血管退化[3]，降低術(shù)中出血風(fēng)險(xiǎn)，為玻璃體切除和增殖膜剝離提供有利的時(shí)間窗，術(shù)前玻璃體腔注射抗VEGF藥物已成為玻璃體切除術(shù)的輔助治療[4-5]。國(guó)外PDR玻璃體切除術(shù)前最常用的抗VEGF藥物是貝伐單抗(阿瓦斯汀)，報(bào)道顯示它有益于減少術(shù)中出血及術(shù)后視功能的恢復(fù)。

康柏西普作為我國(guó)自主研發(fā)的一種抗VEGF藥物，正廣泛應(yīng)用于臨床。有回顧性研究[6]顯示，對(duì)于嚴(yán)重PDR患者術(shù)前行玻璃體腔注射康柏西普，可減少術(shù)中出血及醫(yī)源性視網(wǎng)膜損傷率，有助于提高術(shù)后視力。但其針對(duì)手術(shù)操作的評(píng)價(jià)大多只采用手術(shù)時(shí)間及術(shù)中是否出血，且是否出血的評(píng)價(jià)指標(biāo)沒有量化。在本前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究中，我們旨在研究對(duì)嚴(yán)重PDR患者行23 G玻璃體切除手術(shù)時(shí)，盡量對(duì)手術(shù)中的出血量、手術(shù)時(shí)間、操作難度等進(jìn)行詳細(xì)量化，評(píng)估術(shù)前行玻璃體腔注射康柏西普能否真正減少術(shù)中出血，縮短手術(shù)時(shí)間，使手術(shù)操作更加簡(jiǎn)易、安全。

1 資料與方法

1.1 資料 2014年5月～2015年8月在我院診斷為PDR伴VH和TRD的患者36例(36眼)，其中男性22例(22眼)、女性14例(14眼)；年齡29～72歲，平均(46.87±12.25)歲；均在我院行經(jīng)睫狀體平坦部玻璃體切除術(shù)(pars plana vitrectomy, PPV)。病例入選標(biāo)準(zhǔn)：確診為DR患者，行眼部B超檢查，提示VH，機(jī)化膜形成，伴有或不伴有TRD。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：既往PPV手術(shù)史、月經(jīng)期、卒中(中風(fēng))、血栓病史和6個(gè)月內(nèi)心臟病史且使用抗血小板和抗凝藥物史。所有治療均經(jīng)患者簽字同意。

1.2 方法 將入選患者根據(jù)隨機(jī)分配表隨機(jī)分為2組。注藥組：術(shù)前1周接受玻璃體腔注射康柏西普(10 mg/mL, 0.5 mg), 所有操作均由同一名醫(yī)師在嚴(yán)格無菌條件下完成；對(duì)照組：術(shù)前未行任何玻璃體腔注射。

1.2.1 玻璃體腔注藥 常規(guī)消毒鋪巾。表面麻醉后，0.5%聚維酮碘沖洗結(jié)膜囊。抽取康柏西普0.05 mL(0.5 mg)，自顳下方角膜緣后3.5～4 mm睫狀體平坦部穿刺注入玻璃體腔。

1.2.2 玻璃體切除術(shù) 36例患者均由同一名主任醫(yī)師使用有積液系統(tǒng)的愛爾康玻切機(jī)完成三切口23 G玻璃體切除術(shù)，切割速率為2 500轉(zhuǎn)/min。術(shù)中剝除新生血管增殖膜，解除牽拉，并行全視網(wǎng)膜光凝(panretinal photocoagulation, PRP)；有陳舊性激光斑者術(shù)中補(bǔ)充光凝，并在頂壓下進(jìn)行周邊視網(wǎng)膜光凝；結(jié)束時(shí)根據(jù)情況填充氣體或硅油。眼內(nèi)填充物質(zhì)取決于手術(shù)的難度和復(fù)雜程度。當(dāng)手術(shù)不可能完全剝除纖維血管膜，手術(shù)時(shí)間很長(zhǎng)且手術(shù)很復(fù)雜，或者發(fā)生并發(fā)癥，如嚴(yán)重出血、醫(yī)源性視網(wǎng)膜破孔或視網(wǎng)膜造孔時(shí)，予行硅油填充。

1.3 觀察指標(biāo)記錄 術(shù)前詳細(xì)檢查、記錄病史。記錄術(shù)前，術(shù)后1周、6周和12周的最佳矯正視力(best-corrected visual acuity，BCVA)，裂隙燈及間接檢眼鏡(眼底鏡)檢查，彩色眼底照相。檢查記錄玻璃體腔注藥之前和之后6周的B超，硅油填充眼不做B超檢查。術(shù)前大多數(shù)患者由于嚴(yán)重的VH影響眼底觀察，無法行眼底熒光造影檢查。

主要結(jié)果是評(píng)價(jià)手術(shù)操作的必要性和安全性。對(duì)手術(shù)的評(píng)價(jià)是記錄術(shù)中出血量、電凝使用率、視網(wǎng)膜松解、醫(yī)源性視網(wǎng)膜損傷、需行硅油填充和手術(shù)持續(xù)時(shí)間等手術(shù)參數(shù)指標(biāo)。術(shù)中出血是指術(shù)中升高吊瓶不能止血，需采用電凝止血。這些指標(biāo)用于評(píng)價(jià)康柏西普是否能使PPV操作更容易。每個(gè)隨訪病例，彩色眼底照相可量化VH和顯示殘余纖維血管牽拉的情況。手術(shù)結(jié)束時(shí)先確定積液盒里的液體量，然后充分搖勻后取3 mL樣本，通過其紅細(xì)胞計(jì)數(shù)來量化手術(shù)中眼內(nèi)出血情況。具體方法是將每個(gè)患者3 mL樣本中的紅細(xì)胞數(shù)乘以手術(shù)中使用的平衡鹽溶液體積，得出最終的紅細(xì)胞數(shù)。

次要結(jié)果是評(píng)價(jià)BCVA的改變，將BCVA轉(zhuǎn)換為logMAR進(jìn)行分析，視力數(shù)指為0.01(2.0logMAR)，手動(dòng)為0.001(3.0logMAR)，至少提高0.3logMAR視為視力改善。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，對(duì)2組患者的術(shù)前手術(shù)難度分值、術(shù)中出血、電凝止血、醫(yī)源性損傷、視網(wǎng)膜松解、硅油填充率、平均手術(shù)時(shí)間及BCVA進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。研究結(jié)果采用方差分析和F檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)前2組的手術(shù)復(fù)雜性評(píng)分 由于PDR的多種病理改變，手術(shù)效果主要取決于一系列的術(shù)前和術(shù)中因素。2組患者術(shù)前情況按3類評(píng)分：①VH程度；②曾行視網(wǎng)膜激光光凝的范圍；③視網(wǎng)膜脫離的形態(tài)，如局灶樣、吊床樣、中心彌漫樣和漏斗樣。按不同的嚴(yán)重程度記錄為0～3分，并對(duì)2組的手術(shù)復(fù)雜性基線水平進(jìn)行分析，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 術(shù)前特征基線評(píng)分情況

注：“-”示無此項(xiàng)

2.2 術(shù)中出血、并發(fā)癥及平均手術(shù)時(shí)間 雖然2組的手術(shù)經(jīng)過和術(shù)中并發(fā)癥不盡相同(表2)，但術(shù)畢時(shí)視網(wǎng)膜均完全貼合。

2組在術(shù)中出血率、術(shù)中行電凝止血率、硅油填充率及平均手術(shù)時(shí)間方面，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在醫(yī)源性視網(wǎng)膜損傷、視網(wǎng)膜松解率方面，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。隨訪3個(gè)月，再發(fā)VH情況在2組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)。玻切集液盒計(jì)算的平均紅細(xì)胞總數(shù)，注藥組與對(duì)照組分別為(0.69±0.27)×108及(6.59±3.13)×108。

表2 術(shù)中、術(shù)后發(fā)現(xiàn)及發(fā)生情況[n(%)]

2.3 BCVA 術(shù)前檢查時(shí)，對(duì)照組和注藥組的平均BCVA分別為(1.75±0.89)logMAR和(2.16±0.86) logMAR，2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.173)。隨訪6周后，對(duì)照組的平均BCVA增加至(1.28±0.97) logMAR，與基礎(chǔ)值差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.09)，而注藥組術(shù)后BCVA為(0.97±0.64) logMAR，與基礎(chǔ)值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

所有患者都能接受玻璃體腔注藥，無一例發(fā)生術(shù)后不良反應(yīng)，如葡萄膜炎、眼內(nèi)炎、毒性反應(yīng)、心肌梗死或其他全身不良反應(yīng)。

3 討論

對(duì)于伴有VH或TRD的PDR患者，目前的治療多采取玻璃體切除聯(lián)合PRP，但最常見的并發(fā)癥是術(shù)中出血、醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔、增殖膜殘留、術(shù)后玻璃體再出血或視網(wǎng)膜再次脫離，導(dǎo)致手術(shù)失敗。很多研究顯示，VEGF通過細(xì)胞間緊密連結(jié)蛋白的磷酸化使視網(wǎng)膜血管的通透性增加，在PDR及PPV手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展過程中起關(guān)鍵作用。PDR患者VEGF水平隨著新生血管的生長(zhǎng)滲漏而升高，與DR的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[7]。我們可以通過抑制眼內(nèi)VEGF，達(dá)到抑制新生血管發(fā)生、發(fā)展的目的?？筕EGF藥物的應(yīng)用有助于提高玻璃體切除術(shù)治療PDR的成功率[8-9]。

康柏西普眼用注射液是一種100%人源化的融合蛋白，與單抗類抗VEGF藥物相比，其作用更加全面、親和力更強(qiáng)、作用靶點(diǎn)更多。關(guān)于康柏西普用于治療嚴(yán)重PDR的手術(shù)方面，李志強(qiáng)等[6]認(rèn)為,對(duì)于嚴(yán)重PDR患者術(shù)前應(yīng)用0.5 mg康柏西普，能有效減少并收縮血管，減少術(shù)中因剝離增殖血管膜所造成的出血及醫(yī)源性視網(wǎng)膜損傷率，有助于提高術(shù)后視力。但這些報(bào)道都是回顧性研究，針對(duì)手術(shù)操作難易的評(píng)價(jià)指標(biāo)大多只采用手術(shù)時(shí)間及術(shù)中是否出血，且是否出血的評(píng)價(jià)指標(biāo)沒有量化。

在本研究中，通過采用前瞻性嚴(yán)格隨機(jī)對(duì)照研究，設(shè)立觀察組與空白對(duì)照組，對(duì)術(shù)前2組的手術(shù)難易程度進(jìn)行量化評(píng)分，保證術(shù)前的基線水平無差異性，使其手術(shù)操作更具有可比性。由于PDR的手術(shù)效果主要取決于一系列的術(shù)前和術(shù)中因素，術(shù)前增殖膜越多，TRD范圍越大，手術(shù)操作難度越大，所以術(shù)前評(píng)估顯得尤為重要。關(guān)于手術(shù)操作的難易程度評(píng)價(jià)方面，主要采取的評(píng)價(jià)指標(biāo)有手術(shù)中是否采用電凝止血、是否發(fā)生醫(yī)源性損傷、是否行視網(wǎng)膜松解、是否填充硅油及手術(shù)時(shí)間。 我們旨在研究術(shù)前玻璃體腔注射康柏西普能否真正減少術(shù)中出血，縮短手術(shù)時(shí)間，使嚴(yán)重PDR患者的玻璃體切除手術(shù)更安全、有效。

關(guān)于抗VEGF藥物能減少術(shù)中出血方面，有很多類似的報(bào)道。da R Lucena等[10]報(bào)道過相似的結(jié)果，但報(bào)道中評(píng)價(jià)術(shù)中出血的指標(biāo)及評(píng)價(jià)方法不明確，我們測(cè)量血紅細(xì)胞的方法是輕輕搖晃液體，只破壞大顆粒，不破壞微小顆粒，但也會(huì)影響紅細(xì)胞計(jì)數(shù)的結(jié)果。為了避免這些影響，從玻切機(jī)集液盒里收集分析液體都由同一個(gè)人完成。我們的研究也發(fā)現(xiàn)，觀察組只有2例(11.1%)發(fā)生術(shù)中出血，明顯低于對(duì)照組的14例(77.8%)，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？蛋匚髌漳苡行p少玻璃體切除和剝除纖維增殖膜時(shí)導(dǎo)致的出血，使手術(shù)更容易、安全。甚至在某些玻璃體積血較少且時(shí)間較短的病例中，玻璃體腔注射康柏西普會(huì)大量減少甚至完全消退視網(wǎng)膜新生血管，短期內(nèi)明顯清除VH，在這個(gè)窗口期行PPV效果最好。本研究表明，與對(duì)照組相比，玻璃體腔注射康柏西普后1周手術(shù)效果最佳。術(shù)中剝除視網(wǎng)膜前纖維血管膜的復(fù)雜性直接與PDR的病理生理、后部玻璃體分離程度、玻璃體視網(wǎng)膜粘連類型(局灶性或彌漫性)、視網(wǎng)膜長(zhǎng)期脫離的范圍直接相關(guān)。 對(duì)照組有3例(16.6%)發(fā)生醫(yī)源性損傷，1例(5.5%)需行視網(wǎng)膜松解，注藥組則無一例發(fā)生醫(yī)源性損傷及視網(wǎng)膜松解。雖然2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但不能完全否定康柏西普有助于減少醫(yī)源性損傷的作用。2組在是否行硅油填充及手術(shù)時(shí)間方面差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是與觀察組術(shù)中出血少，視野清晰，術(shù)中減少器械反復(fù)進(jìn)出，減少操作時(shí)間有關(guān)。而且未行硅油填充者，避免患者再次手術(shù)取除硅油，節(jié)約了不少經(jīng)濟(jì)成本。

本研究發(fā)現(xiàn)，有無視網(wǎng)膜牽拉，有無視網(wǎng)膜脫離，有無新生血管是術(shù)前評(píng)估是否行玻璃體腔注射康柏西普的關(guān)鍵因素。特別是對(duì)于無視網(wǎng)膜光凝治療史，且有活動(dòng)性新生血管出血，有視網(wǎng)膜牽拉的PDR患者，術(shù)前行玻璃體腔注射康柏西普，使手術(shù)剝膜操作更安全、快捷。雖然有文獻(xiàn)[11]報(bào)道，對(duì)于新生血管主導(dǎo)的視網(wǎng)膜病，且新生血管的管道結(jié)構(gòu)多于纖維成分時(shí)，若注射貝伐單抗(阿瓦斯汀)超過1周手術(shù)，則可引起TRD。但我們的研究未發(fā)現(xiàn)上述并發(fā)癥，可能是樣本量較少，且注藥與手術(shù)間隔時(shí)間沒有超過1周，沒有發(fā)現(xiàn)因玻璃體腔注藥后導(dǎo)致的TRD、眼內(nèi)炎等并發(fā)癥 。本組TRD患者經(jīng)玻璃體腔注射康柏西普后均未變成孔源性視網(wǎng)膜脫離，這應(yīng)該與進(jìn)行規(guī)范的玻璃體腔注藥操作有關(guān)。

鑒于試驗(yàn)觀察和文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果，我們認(rèn)為術(shù)前玻璃體腔注射康柏西普，能明顯減少視網(wǎng)膜虹膜新生血管、減少術(shù)中并發(fā)癥、降低術(shù)中和術(shù)后再次出血率，使手術(shù)操作安全簡(jiǎn)便，是輔助PPV治療嚴(yán)重PDR的一種較好的選擇。因此，對(duì)于伴有活動(dòng)性新生血管出血，有視網(wǎng)膜牽拉或TRD的嚴(yán)重PDR患者，特別是對(duì)于無視網(wǎng)膜光凝治療史的患者行PPV時(shí)，建議術(shù)前常規(guī)行玻璃體腔注射康柏西普。

[1] Yang W, Lu J, Weng J, et al. Prevalence of diabetes of men and women in China[J]. N Eng1 J Med, 2010, 362(12): 1090-1101.

[2] Liu L, Wu X, Liu L, et al. Prevalence of diabetic retinopathy in mainland China: a meta-analysis[J]. PLoS One, 2012, 7(9): e45264.

[3] Kohno R, Hata Y, Mochizuki Y, et al. Histopathology of neovascular tissue from eyes with proliferative diabetic retinopathy after intravitreal bevacizumab injection[J]. Am J Ophthalmol, 2010, 150(2): 223-229.

[4] Pakzad-Vaezi K,Albiani DA, Kirker AW, et al. A randomized study comparing the efficacy of bevacizumab and ranibizumab as pre-treatment for pars plana vitrectomy in proliferative diabetic retinopathy[J]. Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina, 2014, 45(6): 521-524.

[5] 張楊, 戴榮平, 卞愛玲. 玻璃體腔注射雷珠單抗對(duì)增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變手術(shù)的影響[J]. 國(guó)際眼科雜志, 2015, 15(8): 1450-1454.

[6] 李志強(qiáng), 王春曉, 楊芳. 康柏西普輔助玻璃體切除術(shù)治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的效果[J]. 中華眼外傷職業(yè)眼病雜志，2016, 38(10): 773-776.

[7] Tolentino MJ, Miller JW, Gragoudas ES, et al. Vascular endothelial growth factor is sufficient to produce iris neovascularization and neovascular glaucoma in non human primate[J]. Arch Ophthalmol, 1996, 114(8): 964-970.

[8] Durham JT, Herman IM. Microvascular modifications in diabetic retinopathy[J]. Curr Diab Rep, 2011, 11(4): 253-264.

[9] Ribeiro JA, Messias A, Jorge R. Antiangiogenic drugs and advanced proliferative diabetic retinopathy[J]. Arq Bras Oftalmol, 2011, 74(2):143-146.

[10] da R Lucena D, Ribeiro JA, Costa RA, et al. Intraoperative bleeding during vitrectomy for diabetic tractional retinal detachment with versus without preoperative intravitreal bevacizumab (IBeTra study)[J]. Br J Ophthalmol, 2009, 93(5): 688-691.

[11] Arevalo JF, Maia M, Flynn HW Jr, et al. Tractional retinal detachment following intravitreal bevacizumab (Avastin) in patients with serve proliferative diabetic retinopathy[J]. Br J Ophthalmol, 2008, 92(2): 213-216.