李 靜 綜述，朱 冰 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院胸心外科 400010)

肺癌的發(fā)病率和死亡率在全球范圍內(nèi)整體呈上升趨勢，其中NSCLC的發(fā)病率約占肺癌發(fā)病率的85%[1-2]，包括鱗癌、腺癌、大細胞性肺癌等[3]。多于一半的NSCLC患者被發(fā)現(xiàn)時已屬晚期，因此系統(tǒng)治療對于NSCLC患者來說尤其重要。近年來，以表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)為靶點的酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)對于EGFR具有TKI敏感突變(19外顯子缺失突變及21外顯子L858R點突變)的NSCLC患者的客觀緩解率達70%以上，明顯高于傳統(tǒng)化療。然而，臨床數(shù)據(jù)反饋經(jīng)TKIs治療后，幾乎所有患者不可避免地會產(chǎn)生耐藥[4]。其主要機制包括EGFR二次突變、c-Met擴增[5]、PTEN表達降低[6]、胰島素生長因子受體結(jié)合蛋白缺失[7]等。然而仍有部分患者的獲得性耐藥的原因仍未可知。最近研究發(fā)現(xiàn)PI3K/Akt信號通路在EGFR-TKIs產(chǎn)生耐藥性中也發(fā)揮重要作用。

PI3K/Akt信號通路對細胞的增殖和生存起重要作用，該通路某些成分的突變導(dǎo)致的功能的獲得或缺失會引起細胞轉(zhuǎn)化。研究表明，PI3K/Akt 這條信號通路貫穿于NSCLC的發(fā)生發(fā)展過程，活化的PI3K/Akt通路通過激活下游多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)而促進腫瘤進展。近期研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞對EGFR-TKIs產(chǎn)生的多種耐藥性都與PI3K/Akt信號通路的激活緊密相關(guān)，因此研究 PI3K/Akt 信號通路在NSCLC對EGFR-TKIs 產(chǎn)生耐藥的過程中如何發(fā)揮作用或能為解決耐藥性問題提供新思路[8]。本文就對PI3K/Akt 信號通路在EGFR-TKIs 耐藥性的研究作一綜述。

1 膜蛋白與EGFR-TKIs的耐藥

1.1腺苷酸轉(zhuǎn)移酶(Adenine nucleotide translocase，ANT) ANT屬于真核細胞線粒體內(nèi)膜上轉(zhuǎn)運蛋白家族的成員，其作為代謝物載體參與線粒體的各種代謝活動。ANT 在線粒體內(nèi)膜上分布最豐富，約為細胞線粒體總蛋白的1%～10%，其功能主要是催化細胞質(zhì)中 ADP 和線粒體內(nèi) ATP 進行跨膜交換[9]。

ANT也與BCL2家族蛋白相互作用，調(diào)節(jié)線粒體膜滲透性及由線粒體介導(dǎo)的細胞凋亡。人類細胞中發(fā)現(xiàn)有4種ANT異構(gòu)體，分別編號為ANT1、ANT2、ANT3、ANT4。ANT的表達與細胞、組織及細胞、組織的分化發(fā)育狀態(tài)有關(guān)。具體來說，ANT3幾乎低表達于所有細胞且與氧化磷酸化有關(guān)。ANT1大量表達于分化末期細胞。相反地，ANT2高表達于生長增殖能力很強的未分化細胞，如淋巴細胞、肝腎細胞等。并且ANT2在幾種特殊人類腫瘤中高表達于ANT1。應(yīng)當(dāng)注意的是ANT1和ANT3扮演前凋亡信號角色，而ANT2通過抑制線粒體膜通透性途徑扮演抗凋亡信號角色。更近一步說，ANT2無論在有氧還是厭氧情況下都能促進腫瘤細胞進行糖酵解。這些觀察結(jié)果表明ANT2是一種致癌分子。持續(xù)沉默ANT2會導(dǎo)致線粒體膜電位增加及腫瘤細胞的化療增敏。之前研究結(jié)果表明，在肝癌和乳癌細胞中，經(jīng)由短發(fā)卡RNA敲除ANT2后具有抗腫瘤效應(yīng)。

JANG等[10]發(fā)現(xiàn)在NSCLC細胞系中，ANT2低表達于EGFR-TKIs敏感細胞中，而高表達于對EGFR-TKIs耐藥的H1975和HCC827/GR細胞中。進一步研究發(fā)現(xiàn)利用ANT2短發(fā)夾RNA敲除ANT2基因后可以下調(diào)miR-221和miR-222，恢復(fù)PTEN表達，下調(diào)PI3K/AKT途徑，抑制熱休克蛋白90(HSP90)的表達，增加腫瘤細胞對EGFR-TKIs的敏感性。臨床試驗中，利用HSP90抑制劑使EGFR-TKIs對NSCLC致敏也表現(xiàn)出了令人滿意的效果。

1.2整合素(integrin) 整合素是細胞黏附分子中一類重要的細胞表面受體家族，由α和β兩個亞基組成的跨膜異二聚體，α和β亞基均由長的胞外區(qū)、跨膜區(qū)和短的胞內(nèi)區(qū)組成，主要介導(dǎo)信息從細胞外基質(zhì)向細胞內(nèi)傳遞，調(diào)控細胞與細胞外基質(zhì)的黏附和細胞間的黏附，并參與調(diào)控細胞的增殖、分化、伸展與遷移等。因此整合素的信息傳遞在促進腫瘤細胞失控制性生長、腫瘤細胞的去分化與遠處轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。整合素是最重要的黏附分子之一，已有數(shù)據(jù)表明它參與腫瘤細胞耐藥[11]。

DENG等[12-13]發(fā)現(xiàn)整合蛋白β1能夠抑制吉非替尼誘導(dǎo)的PC9/G細胞凋亡。并且整合蛋白在PC9/G細胞內(nèi)大量表達，而將整合蛋白敲除后，會恢復(fù)PC9/G細胞對吉非替尼的敏感性。這些結(jié)果表明整合蛋白能夠促進EGFR靶向藥物耐藥的發(fā)展。并且，由整合素基質(zhì)錨定介導(dǎo)的最重要的下游信號通路是PI3K/AKT途徑和絲裂原活化蛋白激酶途徑。它們在腫瘤的發(fā)生和化療藥物耐受性的產(chǎn)生具有重要作用。這些結(jié)果表明以整合蛋白β1為研究目標(biāo)或許可以找到克服NSCLC對EGFR-TKIs耐藥的方法，但這仍需更多的實驗及臨床數(shù)據(jù)的支持。

2 激酶類

2.1Anexelekto(AXL) AXL激酶是酪氨酸激酶受體家族成員的一份子，并與EGFR共享下游信號通路，如PI3K/AKT 途徑和MAPK/ERK途徑。AXL激酶能介導(dǎo)許多腫瘤耐藥的產(chǎn)生，例如，HER2陽性的乳腺癌細胞對拉帕替尼的耐藥，頭頸癌細胞對埃羅替尼的耐藥，慢性粒細胞性白血病細胞對尼羅替尼的耐藥等。研究顯示，對EGFR-TKI初始反應(yīng)良好的患者，約有19%的患者AKL激酶表達水平會升高，并最終會產(chǎn)生耐藥。TIAN等[14]發(fā)現(xiàn)AXL激酶在對吉非替尼耐藥的PC9GR細胞中的表達水平比對照組的PC9細胞的表達水平要高。并且通過AXL抑制劑或其他特殊方法抑制AXL激酶的表達后，其下游信號通路AKT和ERK的磷酸化水平會相應(yīng)升高。分析表明AXL激酶介導(dǎo)的NSCLC對EGFR-TKI的耐藥是通過PI3K/ AKT和MAPK/ERK1/2的途徑激活來實現(xiàn)的。這與給NSCLC使用AUY92能有效克服AXL介導(dǎo)的EGFR-TKI耐藥的結(jié)果一致。當(dāng)然這還需要更多的臨床研究來探究AXL在NSCLC對EGFR-TKI耐藥中的作用。

2.2PAKs(p-21活化激酶) PAKs相對分子質(zhì)量為21×103是Rho家族的小GTP 酶； 哺乳動物中 PAK有6 種，可分成第 1 組 PAKs( 包括PAK1 ～ 3) 和第2組PAKs(包括PAK 4～6) 。第1個被鑒定并且被研究最多的 PAK 家族成員為PAK1(p-21活化激酶1)，PAK的效應(yīng)蛋白是Rac和Cdc42，與細胞形成、運動、生存和增殖緊密相關(guān)；并且，PKA1在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中，也發(fā)揮著重要的作用[15]。髓樣細胞白血病-1(myeoid cell leukemin-1,Mcl-1)基因在細胞的生存中起著重要的作用，其他抗凋亡分子在Mcl-1缺失的情況下會失去作用。WU等[16]發(fā)現(xiàn)由PI3K/AKT/C/EBP-b/miR-145級聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)生的PAK1能夠持續(xù)激活PI3K/AKT信號通路，進而增加Mcl-1的表達，從而導(dǎo)致吉非替尼耐藥的發(fā)生。當(dāng)吉非替尼聯(lián)用PI3K抑制劑LY294002或聯(lián)用AKT抑制劑哌立福辛?xí)r，能夠克服PC9GR細胞或PAK1高表達的PC9細胞的耐藥。并且在裸鼠PC9GR細胞系移植瘤或PAK1高表達的PC9細胞系移植瘤模型中，使用吉非替尼連用AKT抑制劑或PAK1抑制劑時，上述兩種細胞的生長被完全抑制。

3 核苷酸

3.1長鏈非編碼RNA(lncRNAs) lncRNAs通常是指一組長度超過200個核苷酸而不編碼蛋白質(zhì)的核苷酸，它們的作用是調(diào)節(jié)分子基因和細胞進程，如細胞凋亡，腫瘤的侵入、遷移、遠處轉(zhuǎn)移及耐藥的產(chǎn)生等。各種研究表明lncRNAs包括UCA1、HOTAIR、H19、CUDR、AK126698 和MALAT1，與化療和EGFR-TKIs耐藥相關(guān)。PAN等[17]發(fā)現(xiàn)在NSCLC細胞系中，BC087858在TKIs獲得性耐藥的細胞(H1975,PC9/R and PC9/G2)的表達水平比原發(fā)性耐藥的(H23和H460)要高。并且BC087858 mRNA水平在已經(jīng)形成EGFR-TKIs耐藥的患者體內(nèi)比還沒接受TKIs治療的患者體內(nèi)明顯要高。當(dāng)統(tǒng)計無進展生存期(PFS)的時候，BC087858高表達的人群的預(yù)后明顯比低表達的人群要差。進一步研究發(fā)現(xiàn)，BC087858通過上調(diào)Snail 和 ZEB1來激活PI3K/AKT、MEK/ERK及EMT通路。并且下調(diào)BC087858表達會部分減少PC9/R和PC9/G2細胞對吉非替尼的耐藥。同時在離體實驗中，敲除BC087858后，也會部分恢復(fù)PC9/R和PC9/G2對吉非替尼的敏感性。

3.2小分子核糖核酸(miRNAs)-21 miRNAs是一類長度約 19～22個核苷酸的單鏈非編碼 RNA，它能夠與靶基因mRNA3′UTR區(qū)同源結(jié)合，抑制mRNA翻譯或使mRNA降解。miRNAs參與調(diào)節(jié)多種重要的細胞功能，如細胞分化、增殖、凋亡及腫瘤發(fā)生等。miR-21 是一種原癌 miRNAs，在大多數(shù)腫瘤中都有表達。miR-21 可通過抑制多種靶基因，來調(diào)控細胞增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲、凋亡及耐藥性的產(chǎn)生。LI等[18]發(fā)現(xiàn)，相較于對EGFR-TKIs敏感的PC9細胞系，miR-21在對EGFR-TKIs耐藥的PC9′R細胞系中呈現(xiàn)過表達狀態(tài)。PTEN和PDCD4在PC9′R表達減少，且PI3K/Akt信號通路激活。而miR-21抑制劑能夠抑制PC9′R細胞系的增殖，并同時誘導(dǎo)其凋亡。同時miR-21抑制劑能夠上調(diào)PTEN和PDCD4的表達及抑制PI3K/Akt信號通路的活化。并且這些結(jié)果在PC9′R移植瘤治療的過程中得到了再一次證實。上述結(jié)果說明miR-21與NCCLC對EGFR-TKIs產(chǎn)生耐藥密切相關(guān)。

3.3miR-223 胰島素樣生長因子1(IGF1R)是miR-223的靶向受體，上調(diào)miR-223的表達會導(dǎo)致IGF1R的表達受抑制。在NSCLC中，IGF1R是酪氨酸激酶的重要受體，并且IGF1R也是Akt的上游調(diào)節(jié)受體。HAN等[19]通過實驗發(fā)現(xiàn),相比于PC9細胞，miR-223在PC9/ER細胞中的表達水平下降88%。而在HCC827/ER中，miR-223的表達水平則是HCC827細胞中的1.5倍。并且IGF1R mRNA在PC9/ER細胞中的表達水平也是大量增加。在PC9/ER細胞中，通過病毒載體轉(zhuǎn)導(dǎo)的miR-223過表達會抑制IGF1R/PI3K/Akt信號通路，并會部分逆轉(zhuǎn)PC9/ER細胞對埃羅替尼的耐受性。此外，miR-223介導(dǎo)的IGF1R或Akt的磷酸化能夠被IGF1R激動劑消除，這也表明了miR-223介導(dǎo)的IGF1R mRNA及蛋白質(zhì)表達水平的下調(diào)會導(dǎo)致IGF1R/PI3K/Akt/mTOR信號通路的抑制。這些結(jié)果證明miR-223表達水平的下調(diào)會激活PC9/ER細胞中的IGF1R/PI3K/Akt信號通路，進而導(dǎo)致PC9/ER細胞對埃羅替尼耐藥性的產(chǎn)生。在裸鼠移植實驗中，經(jīng)慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)的過表達miR-223同樣會抑制IGF1R/PI3K/Akt信號通路并部分逆反PC9/ER細胞對埃羅替尼的耐藥性。

4 胞吐調(diào)節(jié)蛋白SCRN1

SCRN1是分泌素家族中的一員，其相對分子質(zhì)量約50×103，是存在于多種正常組織器官中的溶質(zhì)蛋白，其功能是參與胞吐的調(diào)節(jié)。這種蛋白在各種惡性腫瘤如胃癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌等中的表達都有上調(diào)[20]。KIM等[21]觀察到SCRN1在NSCLC的PC9、NCI-1975、NCI-H1650細胞系接受EGFR-TKIs治療耐藥后的表達在呈現(xiàn)上調(diào)狀態(tài)，并且在抑制SCRN1的表達后，這些耐藥細胞株對FGFR-TKIs的敏感性得到恢復(fù)。這種結(jié)果在裸鼠移植瘤實驗中同樣得到了證實。

5 中醫(yī)藥

中醫(yī)藥治療腫瘤歷史悠久，其具有毒性小、安全有效、多靶點等優(yōu)點，伴隨著EGFR-TKIs在NSCLC治療中越來越多的應(yīng)用，尋找EGFR-TKIs藥物獲得性耐藥的制劑正受到越來越多的關(guān)注[22]。

5.1蟾毒靈 蟾毒靈是中藥蟾皮的主要活性成分之一，具有較好的抗腫瘤活性。研究結(jié)果顯示，蟾毒靈可以下調(diào)EGFR和CMet的磷酸化水平，阻斷下游的PI3K/AKT信號通路的激活來逆轉(zhuǎn)吉非替尼耐藥達到增強吉非替尼的抗癌作用。康小紅等[23]發(fā)現(xiàn)在外源性和內(nèi)源性肝細胞生長因子(hepatocyte grouth factor,HGF)存在的情況下，阿法替尼均不能顯著抑制H1975肺癌細胞增殖，而阿法替尼加用蟾毒靈后卻能顯著抑制腫瘤細胞生長，與單用阿法替尼或單用蟾毒靈相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。Transwell實驗結(jié)果也顯示，阿法替尼與蟾毒靈聯(lián)合使用后，可明顯抑制H1975肺癌細胞的侵襲能力，與單用阿法替尼或蟾毒靈相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。蛋白質(zhì)印跡結(jié)果顯示，在HGF的刺激下，阿法替尼能夠抑制EGFR活化，抑制p-EGFR蛋白的表達，但并不能阻止p-cMet蛋白的表達而阻斷EGFR下游PI3K/AKT和MAPK/ERK信號通路的激活；但阿法替尼合用蟾毒靈能顯著抑制p-EGFR、p-cMet、p-AKT、p-ERK蛋白的表達。這表明蟾毒靈可能經(jīng)抑制cMet/PI3K/ AKT和cMe/MAPK/ERK信號通路而逆轉(zhuǎn)HGF誘導(dǎo)的H1975肺癌細胞對阿法替尼的耐藥。在臨床實驗中蟾毒靈是否也有這樣的作用，還需進一步探討[23-24]。

5.2告達庭 告達庭是中藥白首烏中的一種C21甾體苷元，研究發(fā)現(xiàn)它具備較好的抗腫瘤活性。范方田等[25]發(fā)現(xiàn)吉非替尼合用告達庭對外源性 HGF 誘導(dǎo)的 PC-9 獲得性耐藥有較好的逆轉(zhuǎn)效應(yīng)，其抑制增殖作用明顯強于各單藥組。研究發(fā)現(xiàn)，告達庭能通過抑制Met/PI3K/Akt 通路從而恢復(fù)PC-9細胞對吉非替尼的敏感性。實驗結(jié)果表明，告達庭對EGFR磷酸化水平無顯著影響，但能抑制Met 和 PI3k/Akt 磷酸化水平；吉非替尼合用告達庭能同時顯著抑制 EGFR、HGF-Met信號通路，這表明告達庭通過抑制 Met/PI3K/AKT 通路從而發(fā)揮逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞的耐藥效應(yīng)[25]。但告達庭的這種逆轉(zhuǎn)耐藥的效應(yīng)還需體外實驗和大量的臨床研究進一步證實。

6 總 結(jié)

肺癌作為臨床最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率和病死率在全球范圍內(nèi)整體呈上升趨勢。以吉非替尼為代表的EGFR-TKIs對EGFR 具有 TKIs敏感突變的NSCLC的客觀緩解率明顯高于傳統(tǒng)化療。然而近乎所有的患者用藥后都會不可避免的產(chǎn)生耐藥，而產(chǎn)生耐藥的機制至今尚不完全清楚。PI3K/AKT信號通路與肺癌產(chǎn)生耐藥的關(guān)系密切，闡明PI3K/AKT信號通路與肺癌耐藥的關(guān)系或為腫瘤耐藥的治療指明新的方向。然而國內(nèi)外關(guān)于PI3K/AKT信號通路與肺癌耐藥的研究證據(jù)尚不足，仍需臨床科研工作者再接再厲。

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