馬蘭蘭，湯展宏，胡軍濤

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，南寧530021)

人體正常核心溫度在35.6～37.8 ℃，低溫治療根據(jù)溫度不同分成輕度低溫(33～36 ℃)、中低溫(28～32 ℃)、深低溫(10～28 ℃)、超深低溫(5～10 ℃)、極深低溫(0～5 ℃)。臨床所謂的亞低溫就是指28～36 ℃的低溫。體溫每降低1 ℃，基礎(chǔ)代謝會隨之減少13%，凝血酶原時間(PT)和部分凝血活酶時間(PTT)可延長5.0%～7.5%，因此亞低溫能使許多顱腦疾病的患者獲益[1]。凝血與抗凝的動態(tài)均衡有助于防止血液丟失和保持血液流動狀態(tài)。當(dāng)PT延長大于18 s，激活的部分凝血活酶時間(APTT)大于60 s，即可發(fā)生凝血功能障礙[2]。凝血功能障礙是臨床常見疾病，常作為其他疾病的并發(fā)疾病出現(xiàn)，入院時并發(fā)凝血功能障礙者的病死率高達25%～40%[3]。目前亞低溫對凝血功能的影響還存在爭議，亞低溫一方面可以加重凝血功能障礙，另一方面可以改善凝血功能障礙?，F(xiàn)將最新相關(guān)文獻綜述如下。

1 亞低溫通過影響生理凝血過程對凝血功能產(chǎn)生影響

1.1 亞低溫改善凝血功能 亞低溫治療凝血障礙主要通過改變凝血過程中的某些環(huán)節(jié)。Johansen等[4]研究表明，亞低溫可通過改變治療前后血凝塊強度來改善膿毒癥患者凝血功能狀態(tài)。亞低溫中凝血因子異常會加重凝血障礙，反之，凝血因子的添加也可用于亞低溫治療凝血病。體外研究顯示，纖維蛋白原濃縮物或因子ⅩⅢ和纖維蛋白原濃縮物的組合可以逆轉(zhuǎn)亞低溫過程中血液稀釋誘導(dǎo)的凝血病，纖維蛋白原在33 ℃亞低溫下改善了體外血液稀釋誘導(dǎo)的凝血病，因子ⅩⅢ和纖維蛋白原濃縮物僅在晶體稀釋后對血液稀釋性凝血病有額外作用[5]。亞低溫也會對纖溶系統(tǒng)產(chǎn)生影響。研究顯示，亞低溫能改善顱腦創(chuàng)傷后患者的高凝血狀態(tài)，降低顱內(nèi)壓，不會增加患者纖溶亢進風(fēng)險，對腦保護有確切作用[6]。此外，Lee等[7]實驗表明，亞低溫能夠增加組織纖溶酶原激活物(tPA)表達并降低手術(shù)后腹內(nèi)粘連，30 min的冷鹽水輸注是減少術(shù)后腹內(nèi)粘連形成的最佳持續(xù)時間，黏附形成的減少可能部分歸因于tPA水平的增加?？傊?，亞低溫可通過改變凝血過程的許多環(huán)節(jié)改善凝血障礙，此外，還應(yīng)注意亞低溫治療的運用時機和治療時間窗。

1.2 亞低溫加重凝血功能障礙 亞低溫可通過血小板顆粒對凝血功能產(chǎn)生影響，其機制主要通過抑制血小板表面膜糖蛋白的表達而引起血小板黏附及聚集功能下降。糖蛋白G即凝血酶致敏蛋白，是血小板α顆粒中最豐富的特有蛋白質(zhì)，絕對依賴血小板活化[8]。過低的亞低溫下血小板表面抗原表達下調(diào)，活化受抑制，黏附和聚集減少，出血時間延長。亞低溫促進凝血障礙，伴有血小板功能障礙，低于35 ℃時發(fā)生血小板減少，低于33 ℃可能會改變動力學(xué)的凝血級聯(lián)和合成，多重凝血PT和PTT也隨著時間延長而增加；若體溫過低，亞低溫則對整個凝血級聯(lián)有影響[9]。亞低溫可通過凝血因子對凝血功能產(chǎn)生影響，體溫低于29 ℃可產(chǎn)生凝血功能障礙，這與低溫抑制活化凝血因子的酶活性有關(guān)。體溫低于33 ℃可出現(xiàn)有明顯凝血因子缺乏狀態(tài)的凝血病。目前研究最多的凝血因子為FⅦa。體外血液稀釋、亞低溫和rFⅦa對人血液凝固影響的實驗顯示，亞低溫對凝血酶產(chǎn)生影響，能顯著影響PT和APTT，rFⅦa對凝血的影響呈溫度和稀釋度依賴性[10]。亞低溫發(fā)揮抗凝血作用，這可能對微血栓形成具有抑制作用，緩慢復(fù)溫對凝血無明顯不良影響，一定程度上能緩解凝血障礙[11]。

2 亞低溫通過影響代謝產(chǎn)物對凝血功能產(chǎn)生影響

2.1 亞低溫通過影響代謝產(chǎn)物改善凝血功能 亞低溫通過降低腦組織耗氧量減少乳酸堆積、減輕腦水腫、抑制內(nèi)源性產(chǎn)物的生成和釋放、減輕鈣離子內(nèi)流，從而抑制腦組織損傷后的高凝狀態(tài)，改善凝血狀態(tài)。短期亞低溫可能通過減少氧消耗和代謝，保護線粒體和器官功能，使低血壓患者復(fù)蘇，從而使失血性休克患者獲益。亞低溫還可降低糖酵解過程，對大鼠血栓栓塞性中風(fēng)模型應(yīng)用rt-PA后，亞低溫(33 ℃)可提供神經(jīng)保護作用，降低血栓栓塞性腦缺血過程中的高度糖酵解[12]。近年來亞低溫通過代謝產(chǎn)物對凝血影響研究日益增多，不同物質(zhì)通過不同途徑產(chǎn)生影響的機制有待進一步探討。

2.2 亞低溫通過影響代謝產(chǎn)物加重凝血功能障礙 研究顯示，低溫本身可以使血管內(nèi)皮細胞釋放更多的強力血管擴張劑一氧化碳(CO)，CO能夠抑制體內(nèi)血小板的堆積，增加纖維蛋白的溶解，導(dǎo)致抗血栓功能減弱[13]。心臟驟停后經(jīng)皮冠狀動脈介入治療患者采用亞低溫治療后，治療性亞低溫、支架血栓形成和肥大細胞激活相關(guān)綜合征三者相互影響[14]，支架血栓形成率增高[15]，急性血栓綜合征通過激活位于肥大細胞和血小板表面的高親和力和低親和力的IgE受體[16]，加重凝血障礙。

亞低溫一方面可通過代謝產(chǎn)物改善凝血障礙，另一方面會加重凝血障礙，這可能與主客觀基礎(chǔ)條件不同有關(guān)。

3 亞低溫對凝血過程中血塊硬度和血容量、血液黏滯度變化的影響

3.1 亞低溫在凝血過程中對血塊硬度的影響 亞低溫治療凝血障礙疾病時，血凝塊強度可能降低、增加或不變。研究顯示，血凝塊強度過高和凝血功能低下的膿毒癥患者在用亞低溫(32～34 ℃)治療后凝血功能有所改善[17]。Park等[18]觀察亞低溫對失血性休克大鼠凝血功能的影響，將大鼠隨機分為正常體溫的對照組、亞低溫組(33～34 ℃)、亞低溫失血性休克組、常溫失血性休克組，結(jié)果顯示，單獨暴露于亞低溫的大鼠在凝血能力方面沒有差異；亞低溫失血性休克組最大血塊硬度隨著實驗的進行而下降，亞低溫能夠延長凝血，但不同溫度下的生存率無統(tǒng)計學(xué)差異。Kander等[19]研究發(fā)現(xiàn)，體外亞低溫(30、33、35 ℃)的心臟驟?；颊咦畲笱獕K硬度在不同亞低溫下保持不變。亞低溫對血塊硬度的影響存在差異，可能與病況區(qū)別、亞低溫控制范圍不同、指標監(jiān)測時間差異等因素有關(guān)，其具體機制有待進一步研究。

3.2 亞低溫對凝血過程中血液黏度變化的影響 溫度對血液黏度的影響比較復(fù)雜。Kovacs等[20]將血液樣品在4、22、37 ℃下儲存，在37 ℃下3 h后，全血黏度顯著降低。在模擬循環(huán)中流體黏度的實驗中，30～42 ℃的溫度范圍內(nèi)血液黏度范圍為29%～42%。研究顯示，溫度從37 ℃變?yōu)?7 ℃時，隨著血流量從2 L/min到4 L/min，對血液黏度估計值的影響越來越大[21]。目前國內(nèi)外在溫度對血液黏度影響方面的研究不多，首先在于體外模擬生理凝血客觀難度，其次在于外部環(huán)境影響指標的檢測。

3.3 亞低溫對凝血過程中血容量變化的影響 目前研究亞低溫對凝血障礙患者血容量輸注需求變化影響的研究較多。Shah等[22]在一項全國性分析中發(fā)現(xiàn)，治療性亞低溫對凝血功能障礙患者出血事件和血液制品輸入量會增加，但在醫(yī)院病死率方面沒有差異。此外，許多藥物可以影響亞低溫下輸血量，低于36 ℃的亞低溫對接受非體外循環(huán)冠狀動脈搭橋手術(shù)患者接受氯吡格雷治療的輸血需求會增加[23]。

綜上，在運用亞低溫治療凝血障礙的同時，應(yīng)注意多方面因素對血液系統(tǒng)的綜合影響，以達到最佳療效。

4 亞低溫通過免疫炎癥通路對凝血功能產(chǎn)生影響

研究顯示，亞低溫能調(diào)節(jié)內(nèi)毒素誘導(dǎo)的急性肺損傷大鼠肺組織通路蛋白的表達，減輕炎癥反應(yīng)；下調(diào)脂多糖誘導(dǎo)巨噬細胞TLR4 mRNA及TLR4蛋白的表達，從而促進炎癥平衡。此外，固有免疫、炎癥反應(yīng)、凝血反應(yīng)三者之間聯(lián)系緊密[24]，機體受創(chuàng)后，血管內(nèi)細胞發(fā)生的免疫反應(yīng)會觸發(fā)特異性凝血通路[25]，炎癥應(yīng)答下的組織因子會啟動外源性凝血途徑[26]，入血的組織因子廣泛激活外源性凝血級聯(lián)反應(yīng)，使機體從高凝繼發(fā)低凝性凝血功能障礙[27]。此外，凝血系統(tǒng)也會反作用于炎癥。一項最新研究顯示，血小板能協(xié)調(diào)適應(yīng)性免疫反應(yīng)，從而對免疫功能產(chǎn)生影響[28]。

5 小結(jié)

亞低溫對凝血功能的影響是多層面多機制的，既能夠改善凝血功能障礙，也可以導(dǎo)致凝血功能紊亂。亞低溫對凝血功能的影響不僅涉及凝血系統(tǒng)，還涉及纖溶系統(tǒng)，并可以減輕機體炎癥反應(yīng)。不同程度的亞低溫對不同基礎(chǔ)狀態(tài)下的不同疾病產(chǎn)生不同影響，可能與不同患者對亞低溫的敏感程度與適應(yīng)能力等許多方面有關(guān)[29]。此外，亞低溫在治療凝血障礙的同時應(yīng)注意到潛在并發(fā)癥的發(fā)生，嚴格掌控亞低溫治療深度、持續(xù)時間和有效保護的時間治療窗[30]。