(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院血管外科 上海 200032)

活動(dòng)期惡性腫瘤患者血液常常處于高凝狀態(tài),在手術(shù)、化療、放療等因素作用下常并發(fā)靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE),其發(fā)生率可達(dá)45%[1]。有研究指出血栓在腫瘤患者死因中僅次于腫瘤全因死亡[2],因此如何有效治療VTE以及預(yù)防VTE的復(fù)發(fā)顯得至關(guān)重要[2]。臨床上VTE患者的治療方案中抗凝是基本治療,抗凝可抑制血栓蔓延、減少肺栓塞、有利于血栓自溶和管腔再通。常用的抗凝藥物有肝素、低分子肝素(low-molecular weight heparin,LMWH)、香豆素類及抑制纖維蛋白形成的新型抗凝藥[3]。VTE高風(fēng)險(xiǎn)伴隨著惡性腫瘤的整個(gè)過(guò)程,因此惡性腫瘤并發(fā)VTE的患者,需要長(zhǎng)期抗凝[4-5]。最新的美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)(American College of Chest Physicians10,ACCP10)和美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南均推薦長(zhǎng)期抗凝首選LMWH且至少為3個(gè)月[6-7]。LMWH屬于胃腸外給藥,在皮下注射部位容易出現(xiàn)皮下血腫、瘀斑,長(zhǎng)期應(yīng)用患者依從性較差。利伐沙班是一種新型口服抗凝劑,屬于直接的Ⅹa因子抑制劑,目前是國(guó)內(nèi)唯一獲批深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis,DVT)治療適應(yīng)證的新型口服抗凝藥[8]。利伐沙班在活動(dòng)期惡性腫瘤合并VTE的患者中長(zhǎng)期抗凝療效如何,國(guó)外有相關(guān)報(bào)道[12-15],但是在國(guó)人中應(yīng)用療效如何,目前尚無(wú)定論。為此本研究以復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院血管外科治療的活動(dòng)期惡性腫瘤的VTE患者為研究對(duì)象,并以LMWH作為對(duì)照組,探討利伐沙班在活動(dòng)性惡性腫瘤合并急性VTE患者抗凝的有效性和安全性,為臨床工作提供借鑒。

資 料 和 方 法

一般資料選取2015年1月至2016年8月復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院治療的活動(dòng)期惡性腫瘤并發(fā)急性VTE的患者進(jìn)行前瞻性研究。入組標(biāo)準(zhǔn):患者均經(jīng)組織病理學(xué)確診為惡性腫瘤,有典型的VTE臨床癥狀和體征表現(xiàn),并且采用彩色超聲多普勒或靜脈造影檢查確診;發(fā)病在14天以內(nèi),且為初發(fā)并未行腔靜脈濾器植入或溶栓治療者。排除標(biāo)準(zhǔn):有出血傾向或活動(dòng)性出血者;擬行外科手術(shù)或溶栓治療的患者;診療過(guò)程先后使用過(guò)利伐沙班和LMWH,并且任意一種超過(guò)2周。

對(duì)入組患者給予LMWH或利伐沙班抗凝治療。藥物:那屈肝素鈣,規(guī)格0.4 mL/支;利伐沙班,規(guī)格10 mg/片或20 mg/片。用法:LMWH第1個(gè)月,2次/日,之后根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行調(diào)整,一般為1次/日。利伐沙班第1個(gè)月,20 mg/d,之后根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行劑量調(diào)整,一般劑量為10 mg/d[3,9],患者1個(gè)月后癥狀仍然明顯繼續(xù)20 mg/d。

隨訪方法和終點(diǎn)事件門診隨訪為主,隨訪時(shí)間為90天。第1個(gè)月2周1次,之后每個(gè)月1～2次,門診結(jié)合D-二聚體變化水平及彩超結(jié)果評(píng)估患者的療效。癥狀結(jié)合肺動(dòng)脈CTA評(píng)估患者有無(wú)肺動(dòng)脈栓塞(pulmonary embolism,PE)。顯效:患肢腫脹基本消失,在站立時(shí)或活動(dòng)后下肢腫脹痛明顯減輕,彩超顯示病變血管部分再通。有效:患肢腫脹減輕,在站立時(shí)或活動(dòng)后疼痛有所改善,彩超證實(shí)病變血管少許再通。無(wú)效:患肢腫脹、疼痛基本未消退,患者的癥狀體征仍明顯,彩超證實(shí)深靜脈基本無(wú)血流信號(hào)?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)。觀察患者的療效、治療過(guò)程中出現(xiàn)的出血事件及復(fù)發(fā)事件。本研究隨訪的主要終點(diǎn)事件為復(fù)發(fā)及出血。復(fù)發(fā):有新發(fā)癥狀性PE和新發(fā)癥狀性深靜脈血栓。出血分為大出血和非大出血。大出血:(1)重要器官,顱內(nèi)、實(shí)質(zhì)臟器等的出血;(2)出血量大需要輸血,血紅蛋白<10 g/L;(3)出血量大,患者需要手術(shù)。符合以上任一點(diǎn)即為大出血。不良事件為復(fù)發(fā)事件和出血患者的總和。次要終點(diǎn)事件:惡性腫瘤相關(guān)的死亡和血栓相關(guān)的死亡。

結(jié) 果

入組結(jié)果入組67例患者,所有患者均為活動(dòng)期惡性腫瘤并且進(jìn)行相應(yīng)的手術(shù)及放化療治療。其中男性28例,女性39例;年齡38～88歲,平均年齡(60.4±35.5)歲。其中,婦科腫瘤26例,結(jié)直腸腫瘤18例,肺癌7例,乳腺癌3例,血液系統(tǒng)腫瘤2例,胃/食管腫瘤2例,泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤1例,胰腺癌1例,其他7例。LMWH組37例,其中男性16例,年齡38～84歲;3例患者合并PE,4例患者使用PICC管。利伐沙班組30例,其中男性12例,年齡45～88歲;1例患者合并PE。3例患者使用PICC管。LMWH使用時(shí)間≤1周歸為利伐沙班組。兩組患者在年齡、性別、合并PE、經(jīng)外周靜脈置入中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)的血栓、合并疾病等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。兩組患者合并腫瘤的情況見(jiàn)表2。

隨訪及統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果

有效性 臨床癥狀結(jié)合D-二聚體變化水平及彩超結(jié)果評(píng)估患者的療效。LMWH組37例患者中,顯效20例、有效9例,總有效率為96.67%。利伐沙班組30例患者中,顯效29例、有效7例,總有效率為97.30%。兩組總有效率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.699>0.05)。

表1 LMWH組和利伐沙班組臨床基本資料Tab 1 Clinical basic data of the LMWH and rivaroxaban group

PE:Pulmonary embolism;PICC:Peripherally inserted central catheter;COPD :Chronic obstructive pulmonary disease.

表2 LMWH組和利伐沙班組患者合并腫瘤基本情況

復(fù)發(fā) LMWH組有3例復(fù)發(fā)事件,均為DVT復(fù)發(fā)。分別發(fā)生在治療的第28天、80天和87天。利伐沙班組有3例復(fù)發(fā)事件,分別發(fā)生在治療的第56天、60天和76天。復(fù)發(fā)后處理措施:(1) LMWH由1次/日改為2次/日。(2)利伐沙班由10 mg/d改為20 mg/d。兩組在復(fù)發(fā)事件的發(fā)生率上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,圖1)。

圖1 兩組復(fù)發(fā)事件比較Fig 1 Comparison on recurrence events between the two groups

出血 隨訪過(guò)程中兩組患者均未發(fā)生大出血事件。LMWH組有3例非大出血事件,均為皮下出血,出血部位為右下肢、左下肢和左上肢,分別發(fā)生在治療的第78天、56天和25天。利伐沙班組有4例非大出血事件,3例患者為皮下出血,出血部位為右下肢、右下肢和左下肢,1例患者為黑便,分別發(fā)生在治療中的第80天、46天、26天和50天。出血后處理措施:停藥觀察,時(shí)間一般為3～5天;(1) LMWH改為1次/日;(2)利伐沙班改為10 mg/d。兩組在出血事件的發(fā)生率上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,圖2)。

圖2 兩組出血事件比較Fig 2 Comparison on bleeding events between the two groups

不良事件 不良事件為復(fù)發(fā)事件和出血事件的總和。LMWH組有6例不良事件,利伐沙班組有7例不良事件。兩組在不良事件的復(fù)發(fā)上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,圖3)。

圖3 兩組不良事件比較Fig 3 Comparison on adverse events between the two groups

次要終點(diǎn)事件 在90天隨訪過(guò)程中,LMWH組和利伐沙班組均未發(fā)生惡性腫瘤相關(guān)的死亡和血栓相關(guān)的死亡。

討 論

DVT是血液在深靜脈內(nèi)不正常凝結(jié)引起的靜脈回流障礙性疾病,多發(fā)生于下肢;血栓脫落可引起PE,兩者合稱為VTE[9]。其發(fā)病機(jī)制一直沿用Virchow 三要素,即靜脈損傷、血流瘀滯和血液高凝狀態(tài),其中血液高凝狀態(tài)是DVT 形成的主要病因。而惡性腫瘤患者血液常常處于高凝狀態(tài),患者所接受的手術(shù)、放療、化療也是血栓的促發(fā)因素。為此VTE高風(fēng)險(xiǎn)貫穿于癌癥的整個(gè)病程,可為普通患者的4倍[5-6]。因此與普通VTE患者不同,VTE合并癌癥的患者抗凝時(shí)間要更長(zhǎng)(至少為3個(gè)月)。從抗凝藥物選擇上,ACCP10和NCCN指南推薦首選LMWH,但是LMWH為胃腸外給藥,采用皮下注射的給藥方式容易導(dǎo)致皮下血腫或瘀斑,而且由于病程長(zhǎng),導(dǎo)致患者依從性差,出院后無(wú)法自行滿足療程用藥,難以達(dá)到LMWH的治療目的。而利伐沙班是一種新型口服抗凝劑,屬于直接的Ⅹa因子抑制劑,具有穩(wěn)定的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué),對(duì)于不同的人群劑量穩(wěn)定,無(wú)需調(diào)整,而且口服給藥1次/日,使用方便[9]。EINSTEIN臨床試驗(yàn)證實(shí),利伐沙班作為治療急性DVT 的藥物,其臨床療效不差于LMWH橋接華法林的標(biāo)準(zhǔn)抗凝,而且更安全,大出血事件明顯減少[10-11]。

對(duì)于合并活動(dòng)期腫瘤的VTE患者,EINSTEIN研究中的亞組顯示相對(duì)于LMWH橋接華法林的標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療有著相似的療效和安全性,但是既往的研究結(jié)果顯示對(duì)于合并活動(dòng)期惡性腫瘤的VTE患者LMWH抗凝效果更優(yōu)于華法林。EINSTEIN亞組研究中的標(biāo)準(zhǔn)抗凝組大部分時(shí)間使用華法林。因此利伐沙班相對(duì)于LMWH治療這部分合并腫瘤療效如何尚無(wú)定論。國(guó)外已經(jīng)開(kāi)展了一些早期的回顧性或前瞻性研究。Ross等[12]納入153例癌癥患者,其中123例(80%)采用LMWH治療,30例(20%)采用新型口服抗凝藥治療。所有患者中有36種不同類型的腫瘤。結(jié)果顯示在6個(gè)月和12個(gè)月VTE復(fù)發(fā)和主要出血事件兩組之間并無(wú)顯著差異。與EINSTEIN DVT研究(利伐沙班組)及CLOT研究(LMWH組)相似,提示利伐沙班可作為L(zhǎng)MWH的一種安全有效的替代選擇,用于癌癥相關(guān)血栓的治療和二級(jí)預(yù)防[13-14]。Simon等[15]納入美國(guó)癌癥中心的200例癌癥相關(guān)的血栓患者(PE或PE癥狀,DVT),所有患者用利伐沙班抗凝。主要終點(diǎn)事件為6個(gè)月新發(fā)或復(fù)發(fā)的PE、PE癥狀、癥狀性DVT、大出血以及臨床相關(guān)的非大出血、死亡。6個(gè)月累計(jì)新發(fā)或復(fù)發(fā)VTE是4.4%,大出血為2.2%,全因死亡率為17.6%。在國(guó)內(nèi)利伐沙班作為唯一獲批DVT治療適應(yīng)證的新型口服抗凝藥已進(jìn)入市場(chǎng),但是在中國(guó)人群VTE合并腫瘤患者中尚未有和LMWH進(jìn)行長(zhǎng)期對(duì)照研究的數(shù)據(jù)。本研究以LMWH作為對(duì)照組,探討利伐沙班在腫瘤患者中抗凝的效果。

本研究對(duì)所有患者隨訪時(shí)間為90天。觀察兩組患者的療效及治療過(guò)程中出現(xiàn)的復(fù)發(fā)事件和出血事件。并對(duì)兩組在總有效率、復(fù)發(fā)事件、出血事件及不良事件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。由于VTE治療過(guò)程中復(fù)發(fā)事件和出血事件發(fā)生率較低,因此本研究采用臨床癥狀和D-二聚體變化水平及彩超結(jié)果相結(jié)合的方法評(píng)估患者療效。由于惡性腫瘤患者D-二聚體變化水平并不能反映血栓的情況,因此本研究未對(duì)D-二聚體變化進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,只是將D-二聚體的變化水平作為評(píng)價(jià)患者療效的一個(gè)指標(biāo)[16]。結(jié)果顯示LMWH組和利伐沙班組在有效性(P=0.699)、不良事件的復(fù)發(fā)(P=0.448)、出血事件(P=0.490)和復(fù)發(fā)事件(P=0.774)差異均無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與國(guó)外的研究結(jié)果相似[12-16]。本研究在隨訪過(guò)程中未發(fā)生惡性腫瘤相關(guān)的死亡,可能與隨訪時(shí)間較短有關(guān)。此外本研究為非隨機(jī)對(duì)照研究,結(jié)果可能存在一定的誤差,但對(duì)活動(dòng)性惡性腫瘤合并急性VTE患者的治療提供一定的借鑒意義。

結(jié)語(yǔ)惡性腫瘤患者并發(fā)VTE的抗凝治療仍有許多問(wèn)題亟待解決[17-19]。本次研究中,利伐沙班相對(duì)于LMWH在總有效率、復(fù)發(fā)事件、出血事件和不良事件均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？梢?jiàn)利伐沙班與LMWH用于惡性腫瘤合并VTE患者的抗凝有相似的安全性和有效性。但是尚需更大規(guī)模和更長(zhǎng)期的隨訪數(shù)據(jù)驗(yàn)證。

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