陳 靜，范俊杰，朱雪萍△

(蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院：1.新生兒科； 2.血液科，江蘇蘇州 215025)

單核細(xì)胞增生性李斯特菌(LM)是導(dǎo)致新生兒感染的一種重要病原菌，可造成新生兒敗血癥或腦膜炎，在美國其致死率可達(dá)20%～30%[1]。日本的一項(xiàng)研究顯示，人群中感染發(fā)病率為0.65/100萬，其中圍生期感染約占20%[2]。近年來，國內(nèi)圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)界愈發(fā)重視新生兒LM感染，雖然報(bào)道病例數(shù)較少，但病情重，病死率高，引起了臨床醫(yī)生的關(guān)注。本文分析本院17例新生兒LM敗血癥的臨床特點(diǎn)，并總結(jié)治療轉(zhuǎn)歸。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院新生兒科2008年6月至2018年5月診斷為LM敗血癥的患兒17例為研究對(duì)象，其中男11例，女6例，2例為雙胎孿生；胎齡30～40+1周，其中早產(chǎn)兒13例(76.5%)，足月兒4例(23.5%)；出生體質(zhì)量1 250～4 300 g，中位出生體質(zhì)量1 900 g，其中11例(64.7%)小于2 500 g，5例(29.4%)2 500～4 000 g，1例(5.9%)大于4 000 g；娩出方式：自然娩出8例，剖宮產(chǎn)9例。本研究由本院倫理委員會(huì)審核通過。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合新生兒敗血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，同時(shí)血培養(yǎng)鑒定為LM生長。發(fā)病時(shí)間在出生后72 h內(nèi)為早發(fā)型敗血癥，超過72 h為晚發(fā)型敗血癥。

2 結(jié) 果

2.1 孕母產(chǎn)前情況 共16位孕母，其中無癥狀者5例(31.3%)，有癥狀者11例(68.7%)。癥狀包括：發(fā)熱9例(其中2例伴有胎膜早破)，咳嗽1例，不明原因腹痛1例。羊水情況：羊水清2例，Ⅰ度污染1例，Ⅱ度污染3例，Ⅲ度污染7例，羊水情況不明3例。

2.2 新生兒敗血癥發(fā)生情況 發(fā)病時(shí)間在出生后0～84 h，其中早發(fā)型敗血癥16例(94.1%)，晚發(fā)型敗血癥1例(5.9%)；發(fā)病季節(jié)：第1季度發(fā)病3例，第2季度發(fā)病11例，第3季度發(fā)病2例，第4季度發(fā)病1例。

2.3 LM敗血癥新生兒臨床表現(xiàn) 臨床表現(xiàn)包括體溫變化、呼吸節(jié)律改變、精神反應(yīng)差等，無明顯特異性。其中，發(fā)熱/體溫不升7例次，氣急/呼吸暫停16例次，反應(yīng)差15例次，嘔吐2例次，抽搐2例次，腹脹、皮疹各1例次。

2.4 LM敗血癥新生兒并發(fā)癥情況 本組患兒除診斷LM敗血癥，尚存在多種并發(fā)癥，包括：新生兒窒息8例次，胎糞吸入綜合征4例次，肺炎11例次，肺出血3例次，化膿性腦膜炎4例次，顱內(nèi)出血3例次，感染性休克3例次，先天性心臟病2例次，新生兒呼吸窘迫綜合征4例次，呼吸衰竭10例次，新生兒硬腫癥4例次，多器官功能衰竭3例次，心力衰竭1例次，彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)1例次。

2.5 LM敗血癥新生兒實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)(1.12～64.5)×109/L，中位數(shù)10.3×109/L，其中明顯增高(>25×109/L)3例，明顯降低4例(<6×109/L)。中性粒細(xì)胞(0.52～22.96)×109/L，中位數(shù)6.68×109/L。血小板(23～237)×109/L，中位數(shù)127×109/L，其中5例(29.4%)血小板低于100×109/L。C反應(yīng)蛋白(CRP)水平0.67～149 mg/L，中位數(shù)54.45 mg/L，16例(94.1%)高于正常范圍(0～8 mg/L)。檢測9例患兒降鈣素原(PCT)水平為0～62.35 ng/mL，中位數(shù)5.8 ng/mL，8例(88.9%)超過正常范圍(0～0.5 ng/mL)。共4例患兒進(jìn)行了腦脊液檢查，均有WBC計(jì)數(shù)高、蛋白水平高、葡萄糖水平低，符合化膿性腦膜炎的特點(diǎn)，但僅1例腦脊液培養(yǎng)提示LM生長。

2.6 LM敗血癥新生兒治療轉(zhuǎn)歸 17例患兒中8例因嚴(yán)重并發(fā)癥等原因入院后很快自動(dòng)出院，未能接受正規(guī)治療；其余9例接受正規(guī)治療的患兒6例治愈，1例好轉(zhuǎn)(癥狀好轉(zhuǎn)，復(fù)查血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，但未完成療程，因其他原因自動(dòng)出院)，2例治療失敗(1例死亡，1例自動(dòng)出院)。9例接受正規(guī)治療的患兒中有4例合并化膿性腦膜炎，均治愈。本組患兒總體存活率41.2%，接受正規(guī)治療患兒的治療有效率為77.8%。用藥情況：在病原菌明確前，因臨床認(rèn)識(shí)不足，多數(shù)患兒應(yīng)用頭孢類抗菌藥物，如頭孢哌酮舒巴坦，一旦血培養(yǎng)結(jié)果明確，立即改用青霉素類(阿莫西林舒巴坦或美洛西林舒巴坦)單用或聯(lián)合萬古霉素、美羅培南、利福霉素等，療程2周以上，合并化膿性腦膜炎者用藥4周以上，最長用藥時(shí)間47 d。治愈者中位住院時(shí)間為40 d。

3 討 論

李斯特菌共7個(gè)菌種，有致病性的主要為LM，是一種人畜共患革蘭陽性菌，存在于土壤、腐敗的蔬菜、水中，少數(shù)健康哺乳動(dòng)物及人的糞便中也可分離出LM[4]。LM多經(jīng)食物傳播，國外報(bào)道多為受污染食物如肉類、奶制品等[5]。LM感染在美國屬于法定管理疾病。東方國家報(bào)道李斯特菌病較少，近年來李斯特菌病在我國受到重視， 1964-2013年中國大陸李斯特菌病檢出256例,其中非圍生期病例122例,新生兒86例,圍生期孕婦48例[6]。

LM易感人群多為孕婦、新生兒及免疫功能低下者[7]，孕婦感染LM的風(fēng)險(xiǎn)為普通人群的20倍[8]，感染后癥狀可較輕，細(xì)菌進(jìn)入血液后對(duì)胎盤和中樞神經(jīng)系統(tǒng)有特殊的易感性，故懷孕后期的感染可透過胎盤屏障傳播至胎兒，特別是早產(chǎn)兒，造成新生兒LM敗血癥或腦膜炎[8-9]。美國活產(chǎn)新生兒的李斯特菌病發(fā)病率為8.6/10萬[8]。 國內(nèi)新生兒李斯特菌病報(bào)道不多，但病情重且病死率高(52.6%)[6]。

新生兒敗血癥癥狀多不典型，包括發(fā)熱、精神反應(yīng)差、拒食等，LM敗血癥亦是如此，并且因孕母LM感染后可造成早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫、羊水胎糞樣污染等[10]，胎兒出生后往往合并窒息、胎糞吸入綜合征等，多伴呼吸急促或呼吸不規(guī)則。本組病例臨床表現(xiàn)亦不典型，對(duì)診斷無較多提示價(jià)值。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)如血常規(guī)、CPR、PCT等多與其他細(xì)菌性感染相似，給臨床診斷提示不多。因新生兒LM敗血癥一般為垂直傳播，故孕母產(chǎn)前有發(fā)熱者更需警惕LM感染，特別是對(duì)早產(chǎn)兒、伴宮內(nèi)窘迫史、生后早期即出現(xiàn)癥狀的患兒，血培養(yǎng)檢查與及時(shí)的治療尤為重要。有研究報(bào)道，新生兒LM感染有季節(jié)差異[11]，本組病例也提示第2季度發(fā)病率較高。

LM有嗜神經(jīng)系統(tǒng)的特點(diǎn)，新生兒感染后易患化膿性腦膜炎。美國報(bào)道新生兒腦膜炎中由LM感染所致者占20%[1]。本組病例中有4例行腦脊液檢查，均被證實(shí)為化膿性腦膜炎，提示在明確LM敗血癥診斷后，需仔細(xì)評(píng)估病情，高度警惕LM中樞感染的可能。合并中樞感染后一般治療效果更差[12]。但本組病例合并中樞感染者治療失敗率并未增高，因病例數(shù)少，需積累數(shù)據(jù)進(jìn)一步觀察。

LM細(xì)胞膜具有至少5種青霉素結(jié)合蛋白，青霉素類抗菌藥很少發(fā)生耐藥，但頭孢菌素不能與之結(jié)合，故對(duì)頭孢菌素天然耐藥。敏感藥物除青霉素類，尚包括亞胺培南、萬古霉素、紅霉素等[13]。鑒于LM為胞內(nèi)寄生菌，合理的藥物除需具備敏感性，尚需能穿透細(xì)胞膜并且在細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)定存在，氨芐西林等青霉素類即具備這樣的特點(diǎn)，盡管少數(shù)報(bào)道稱其體外藥敏試驗(yàn)對(duì)LM耐藥[14-15]，但其仍為用藥首選。合并腦膜炎時(shí)，也可選擇青霉素類聯(lián)合萬古霉素等用藥方式?？咕幬锸褂脮r(shí)間尚無統(tǒng)一的建議，因臨床病例嚴(yán)重程度不一，且無隨機(jī)的臨床試驗(yàn)結(jié)果[16]。雖然抗菌藥物治療最重要，但仍有較高的治療失敗率,有研究顯示在使用抗菌藥物的基礎(chǔ)上采用新方法可能對(duì)治療有幫助，如應(yīng)用抗白細(xì)胞介素-10單克隆抗體或重組血清淀粉樣蛋白A[17-18]，但均處于試驗(yàn)階段，尚未用于臨床。

綜上所述，新生兒LM敗血癥臨床表現(xiàn)不典型，易合并腦膜炎，病情多危重，病死率高，需選擇合適的抗菌藥物積極治療。