盧帆 黃鶴 田杰 綜述 董擊夫 審校

近年來，癌癥的預(yù)防和治療獲得了較大進(jìn)展，然而隨著老齡化、全球人口及相關(guān)危險因素的增加，癌癥所造成的健康負(fù)擔(dān)也逐年加重［1-2］。據(jù)統(tǒng)計，每年新發(fā)癌癥患者約為900～1 500萬例，預(yù)計2030年將達(dá)到2 220萬例［3-5］。疼痛是癌癥患者最常見的癥狀之一，約20%～50%癌癥患者被臨床診斷為癌痛，＞75%晚期癌癥患者曾忍受過疼痛折磨［6］。癌性疼痛是一類較為特殊的疼痛，其性質(zhì)受癌癥類型、發(fā)生部位、疾病階段以及患者對疼痛的耐受程度等多種因素影響，其疼痛性質(zhì)通常包括急性疼痛、慢性疼痛和爆發(fā)性疼痛。

目前，阿片類藥物是用于緩解與腫瘤進(jìn)展及病因相關(guān)的中重度疼痛的一線用藥［7-8］。世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的癌痛三階梯治療指南較大程度上促進(jìn)了達(dá)成上述共識，然而目前仍有約20%患者未能從持續(xù)口服阿片類藥物治療中獲益［9-10］。另外，約1/5患者因無法耐受阿片類藥物相關(guān)不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、便秘、鎮(zhèn)靜和呼吸抑制等，被迫中止用藥從而造成鎮(zhèn)痛不足和生存質(zhì)量下降［11］。

近年來，阿片類藥物的靜脈應(yīng)用已成為處理難治性癌痛重要選擇之一。雖然目前已有較多的臨床實(shí)踐，然而尚未見相關(guān)的指南規(guī)范。隨著多模式鎮(zhèn)痛理念的發(fā)展，根據(jù)患者情況而選擇個性化的鎮(zhèn)痛方案也受到臨床醫(yī)師的關(guān)注。本文將從阿片類藥物靜脈應(yīng)用和多模式鎮(zhèn)痛下疼痛治療方式的轉(zhuǎn)變等方面進(jìn)行綜述。

1 阿片類藥物靜脈應(yīng)用的適應(yīng)證及優(yōu)劣勢

阿片類藥物的腸外途徑包括經(jīng)皮、皮下、肌肉、黏膜、靜脈和鞘內(nèi)等。早期美國一項調(diào)查顯示，腫瘤患者在接受專業(yè)的癌痛診療后，阿片類藥物靜脈輸注的比例從33%上升至55%［12］。在難治性癌痛患者中，靜脈阿片類藥物輸注具有廣泛的適應(yīng)證和獨(dú)特的優(yōu)勢。

1.1 靜脈途徑適應(yīng)證

阿片類藥物靜脈輸注是一種較為安全、無創(chuàng)的給藥方式，一般作為口服的替代性治療，通常應(yīng)用于留置了靜脈通路的患者或因廣泛性水腫、紅斑、膿腫、凝血障礙及周圍循環(huán)不良等而無法應(yīng)用其他腸外途徑的患者［13］。腫瘤住院患者往往需要留置靜脈導(dǎo)管以方便水化和其他治療性操作，所以此類患者便于將口服鎮(zhèn)痛更換為靜脈途徑。此外，靜脈途徑也適用于需長期口服大劑量鎮(zhèn)痛藥物、背景疼痛和爆發(fā)性疼痛控制不佳者，或出現(xiàn)疼痛快速加重而需積極鎮(zhèn)痛者。靜脈給藥能減少阿片類藥物的總用量與不良反應(yīng)，因此當(dāng)口服藥物所致頑固性便秘、尿潴留、嗜睡和精神癥狀時應(yīng)考慮采用靜脈途徑。此外，靜脈途徑也適用于嘔吐、吞咽障礙和消化吸收功能障礙患者。當(dāng)患者上述臨床問題與相關(guān)合并癥在獲得妥善治療后，且患者的疼痛控制情況穩(wěn)定時，可考慮逐步將鎮(zhèn)痛方式更換為非靜脈途徑。

1.2 靜脈途徑優(yōu)劣勢

靜脈阿片類藥物應(yīng)用有其獨(dú)特的優(yōu)勢，其中較大的優(yōu)勢在于其穩(wěn)定的藥代動力學(xué)，靜脈用藥使藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)而不經(jīng)過消化道，從而避免了首過消除效應(yīng)，鎮(zhèn)痛效果確切且便于預(yù)測［14］。此外，靜脈用藥起效迅速、藥物種類及聯(lián)合方式多樣、靜脈滴定快速方便、經(jīng)靜脈患者自控鎮(zhèn)痛（patient con?trolled analgesia，PCA）有利于處理爆發(fā)性疼痛、靜脈泵注模式靈活，如負(fù)荷劑量、持續(xù)輸注、PCA等，藥物量及不良反應(yīng)較少、患者滿意度較高，醫(yī)從性較好。有報道，靜脈用藥還能快速鑒別癌痛對阿片類藥物的敏感程度，從而有助于為患者制定完善的鎮(zhèn)痛措施［15］。靜脈給藥也存在一些劣勢和風(fēng)險，如需要護(hù)士長期維護(hù)靜脈導(dǎo)管、需要醫(yī)生維護(hù)輸注系統(tǒng)、實(shí)施動態(tài)監(jiān)測以及治療費(fèi)用較高等。因此，對于需要長期接受鎮(zhèn)痛治療的非住院患者，在其疼痛獲得滿意控制后，可根據(jù)具體情況將靜脈途徑轉(zhuǎn)換為其他更為方便的途徑。

2 靜脈鎮(zhèn)痛藥物種類

2.1 常用阿片類鎮(zhèn)痛藥

強(qiáng)阿片類藥物應(yīng)用于癌痛治療已超過百年歷史，早在19世紀(jì)末Snow就報道了阿片類藥物能有效緩解晚期癌癥患者疼痛狀態(tài)且延緩疾病進(jìn)展［16］。此后，Yang等［17］發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)內(nèi)的阿片受體能直接介導(dǎo)鎮(zhèn)痛作用的產(chǎn)生。至今阿片類藥物已成為中重度癌性疼痛治療的一線藥物。阿片類藥物通過與中樞神經(jīng)上的阿片受體結(jié)合而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，經(jīng)典的阿片受體包括μ、δ、κ及各亞型。其中，嗎啡主要通過μ受體激活G蛋白和κ+離子通道以及調(diào)節(jié)興奮/抑制神經(jīng)元上Ca2+離子通道參與鎮(zhèn)痛，μ受體也介導(dǎo)惡心、嘔吐、便秘、呼吸抑制以及欣快感的發(fā)生［18-20］。舒芬太尼也為高選擇性的μ受體激動劑，其時量相關(guān)半衰期較短因而較少產(chǎn)生體內(nèi)蓄積且血藥濃度穩(wěn)定［21］。舒芬太尼鎮(zhèn)痛效價強(qiáng)度約為芬太尼的5～15倍，嗎啡的600倍以上［22］，且脂溶性較高易于透過血腦屏障。因此，舒芬太尼常用于術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛以及癌性疼痛靜脈泵注。有研究報道，舒芬太尼靜脈持續(xù)泵注與嗎啡硬膜外鎮(zhèn)痛相比，更有效地減少癌癥患者爆發(fā)性疼痛并提高患者滿意度［23］。氫嗎啡酮為一種半合成的μ受體與部分δ受體激動劑［24］，靜脈起效時間約為5 min，快于嗎啡而慢于舒芬太尼［25］。研究發(fā)現(xiàn)，對于難治性癌痛或嗎啡不良反應(yīng)不可耐受的患者，使用氫嗎啡酮代替嗎啡可使83%患者獲得滿意鎮(zhèn)痛且減少不良反應(yīng)［26］。然而，有Meta分析發(fā)現(xiàn)在相同效能劑量下氫嗎啡酮與嗎啡的不良反應(yīng)發(fā)生率相似，雖然氫嗎啡酮可以作為嗎啡和羥考酮的替代用藥，但目前無充分試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持氫嗎啡酮作為治療中重度癌痛的首選藥物［27-28］。地佐辛和布托啡諾為新型阿片受體的激動-拮抗藥物，前者能部分激動μ受體，拮抗κ受體且抑制去甲腎上腺素再攝取，后者主要通過激動κ受體且拮抗δ受體介導(dǎo)鎮(zhèn)痛［29-30］。兩者的鎮(zhèn)痛效能及持續(xù)時間均強(qiáng)于嗎啡，而呼吸抑制、皮膚瘙癢及欣快感的發(fā)生率較低［31］。國內(nèi)有研究將此類新型阿片類藥物與舒芬太尼聯(lián)合使用于靜脈鎮(zhèn)痛以加強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果和減少不良反應(yīng)，但仍缺少大樣本高質(zhì)量研究數(shù)據(jù)的支持。

2.2 其他常用鎮(zhèn)痛藥物

氟比洛芬酯也為癌痛患者常用靜脈藥物，是非選擇性環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX）抑制劑，半衰期約為6 h，給藥后15 min產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)且最長持續(xù)至9 h［32-34］。腫瘤微環(huán)境所產(chǎn)生的炎癥因子是造成癌痛的重要原因，且惡性腫瘤伴有豐富的血供，而氟比洛芬酯能選擇性聚集于炎癥和血管損傷部位從而適用于癌痛的治療［35-36］。此外，有學(xué)者報道，COX-2選擇性抑制劑帕瑞昔布也能有效降低癌痛患者疼痛評分且減少解救阿片類藥物用量［37］。右美托咪定是α-2腎上腺素能受體激動劑，其具有鎮(zhèn)靜、催眠、鎮(zhèn)痛、抑制交感活性和抗寒戰(zhàn)作用，而無呼吸抑制效應(yīng)［38-39］。通過作用于藍(lán)斑處的α-2受體，可減少外周A纖維和C纖維刺激所引發(fā)的傷害感受器神經(jīng)元興奮，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用［40］。右美托咪定除了能降低術(shù)后患者疼痛程度、阿片類藥物用量和惡心嘔吐的發(fā)生以外，還有研究證實(shí)其能減少因大量和長期阿片類藥物使用而引起的痛覺過敏［41-42］。咪達(dá)唑侖為苯二氮卓類鎮(zhèn)靜藥物，具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮和抗驚厥的作用，主要用于圍手術(shù)期和ICU患者的鎮(zhèn)靜。雖然其本身不具有鎮(zhèn)痛作用，但在與阿片類藥物聯(lián)合使用時能增強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用，降低阿片類藥物用量和焦慮評分［43］。

2.3 常用輔助藥物

消化道反應(yīng)，如惡心、嘔吐和便秘等，在阿片治療慢性疼痛中的發(fā)生率為10%～50%［44-45］，其機(jī)制涉及中樞和外周多個部位，如嘔吐中樞、化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)（chemoreceptor trigger zone，CTZ）、大腦皮層、前庭器官和胃腸道本身等。阿片受體（μ，κ，δ）、五羥色胺受體（5-HT3/4）、多巴胺受體（D2）及組胺受體（H1）等為參與刺激CTZ和前庭器官以及抑制胃腸道蠕動的重要基礎(chǔ)［46-49］。5-HT受體阻滯劑，如托烷司瓊、昂丹司瓊、帕諾洛司瓊、格拉司瓊等為最常聯(lián)合用于阿片類藥物的輔助藥物，其作用在于阻斷外周神經(jīng)突觸前及中樞5-HT受體而產(chǎn)生止吐作用且耐受性良好［50］。D2受體阻滯劑（氟哌利多、氯丙嗪等）、H1受體阻滯劑（苯海拉明、賽克利嗪等）以及D2/5-HT受體阻滯劑（甲氧氯普胺）均能有效地緩解阿片相關(guān)性惡心嘔吐的發(fā)生［51］。此外，低劑量的納洛酮也可聯(lián)合阿片類藥物以減少術(shù)后惡心、嘔吐、瘙癢以及呼吸抑制的發(fā)生［52］。研究顯示，低劑量的阿片類藥物拮抗劑能增加阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果，其原理在于高濃度阿片類藥物能同時與興奮性和抑制性阿片受體相結(jié)合，而低濃度納洛酮能減少阿片類藥物與興奮性阿片受體結(jié)合從而增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果［53-55］。

3 阿片類藥物的轉(zhuǎn)換和快速滴定

3.1 阿片類藥物的轉(zhuǎn)換

難治性癌痛患者往往同時經(jīng)歷多種途徑、多種類型阿片類藥物治療，而不同途徑和類型的藥物效價強(qiáng)度并不相同，因此藥物轉(zhuǎn)換為阿片類藥物靜脈應(yīng)用的第一步。通常轉(zhuǎn)換方法是首先將所有阿片類藥物統(tǒng)一計算為每日口服嗎啡量（表1），然后按照3∶1的比例將口服嗎啡總量換算為靜脈嗎啡總量。如需靜脈使用其他阿片藥物，也可通過相應(yīng)的轉(zhuǎn)換比例將口服嗎啡總量換算為所需的靜脈阿片類藥物用量（表2）。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）成人癌痛臨床實(shí)踐指南提出，由于不同阿片類藥物存在不完全性耐藥，如果換藥前患者疼痛控制滿意者在更換新阿片藥物后可減量25%～50%，如果之前無效者可給予100%～125%等效鎮(zhèn)痛劑量［56］。對于阿片類藥物轉(zhuǎn)換系數(shù)已有多個報道［57-60］，然而也有質(zhì)疑指出目前使用的轉(zhuǎn)換系數(shù)可能證據(jù)不充足，且多數(shù)研究數(shù)據(jù)基于急性疼痛模型，因此在慢性疼痛或癌痛中應(yīng)用上述轉(zhuǎn)換關(guān)系可能存在差異［61-63］。為消除上述藥物轉(zhuǎn)換的誤差及新建給藥途徑所造成的個體差異，通常在首個24 h內(nèi)應(yīng)充分快速地滴定。

表1 阿片類藥物換算表

表2 口服嗎啡與靜脈阿片類藥物換算表

3.2 阿片類藥物靜脈快速滴定

目前，國內(nèi)外對于阿片類藥物靜脈滴定的報道較多，然而這些研究中所使用的阿片類藥物種類和滴定方式不盡相同。本文在此根據(jù)NCCN指南對嗎啡耐受患者靜脈滴定的推薦方法［64］將阿片類藥物24 h內(nèi)靜脈滴定的步驟總結(jié)如下：1）設(shè)置初始計量：將前24 h所需的阿片類藥物量換算為相應(yīng)靜脈阿片藥物總量，再將此總量的10%～20%作為PCA劑量，并在初始時間點(diǎn)給予首次PCA；2）如果首個15 min后疼痛控制滿意：即疼痛評分下降為0～3分，則在剩下的24 h內(nèi)根據(jù)患者疼痛變化按需給予PCA；3）如果首個15 min后疼痛控制不滿意：即疼痛評分為4～6分的患者再次給予相同劑量PCA，若評分無改善或上升，給予增加50%～100%劑量的PCA，且每隔15 min評估并給予PCA，直到評分下降至0～3分，則在剩下的24 h內(nèi)按需給予PCA；4）計算24 h內(nèi)靜脈使用阿片類藥物總量，再根據(jù)此劑量設(shè)置此后靜鎮(zhèn)痛泵的背景泵入速度。

4 多模式鎮(zhèn)痛下的癌痛治療

2017年中國抗癌協(xié)會癌癥康復(fù)與姑息治療專業(yè)委員會首次發(fā)布《難治性癌痛專家共識》［65］，將難治性癌痛定義為由腫瘤本身或腫瘤治療相關(guān)因素導(dǎo)致的中、重度疼痛，經(jīng)過規(guī)范化藥物治療1～2周患者疼痛緩解仍不滿意和（或）不良反應(yīng)不可耐受，對于此類患者單純藥物治療已不再為最佳的鎮(zhèn)痛選擇。隨著多模式鎮(zhèn)痛的發(fā)展，以微創(chuàng)介入為主要手段的“第四階梯”鎮(zhèn)痛方式逐漸被應(yīng)用于難治性癌痛患者。新觀念建議根據(jù)患者情況選擇起始鎮(zhèn)痛階梯，可跳躍階梯（skip the steps）或選擇雙向通路（two-way path），即從高階梯開始，當(dāng)疼痛控制后再回到低階梯［66］。多學(xué)科綜合治療（multidisciplinary team，MDT）為實(shí)現(xiàn)多模式和“四階梯”鎮(zhèn)痛的重要途徑，通過MDT討論能更為有效地讓難治性癌痛患者接受相應(yīng)微創(chuàng)介入治療，包括鞘內(nèi)泵、椎體成型以及各種外周神經(jīng)和內(nèi)臟神經(jīng)節(jié)阻滯/損毀，如肋間神經(jīng)阻滯、椎旁阻滯、腹橫肌平面阻滯、髂腹下/髂腹股溝神經(jīng)阻滯、腹腔神經(jīng)叢毀損、三叉神經(jīng)半月神經(jīng)節(jié)毀損、奇神經(jīng)節(jié)毀損等。心理治療也為多模式鎮(zhèn)痛的重要組成部分，一致性有力的證據(jù)證實(shí)在癌癥治療中使用心理干預(yù)能有效緩解疼痛，方式包括認(rèn)知行為學(xué)治療、催眠、冥想、教育和運(yùn)動干預(yù)等［67］。在上述多模式鎮(zhèn)痛的參與下，不僅能減少患者阿片類藥物的使用量，還能使患者獲得更為優(yōu)化的鎮(zhèn)痛效果和生存質(zhì)量。

5 小結(jié)

綜上所述，阿片類藥物靜脈應(yīng)用為中重度難治性癌痛患者常用的鎮(zhèn)痛手段，其具有實(shí)施方便、藥代動力學(xué)穩(wěn)定、減少口服劑量及不良反應(yīng)等優(yōu)勢。晚期癌痛患者通常接受多種手段和藥物的鎮(zhèn)痛治療，因此在使用靜脈阿片類藥物鎮(zhèn)痛時需要根據(jù)實(shí)施情況對藥物劑量進(jìn)行合理轉(zhuǎn)換。聯(lián)合使用相關(guān)鎮(zhèn)靜和輔助藥物能增強(qiáng)靜脈鎮(zhèn)痛效果且減少不良反應(yīng)。對于阿片類藥物靜脈滴定還存在臨床使用方式差異性，臨床醫(yī)師需要根據(jù)患者不同情況選擇安全合理的滴定方式。隨著多模式鎮(zhèn)痛手段的發(fā)展，對于晚期癌痛患者予以藥物、神經(jīng)阻滯/毀損和心理行為學(xué)治療相結(jié)合的方式有助于取得更為滿意的鎮(zhèn)痛效果。

[1]Allemani C,Weir HK,Carreira H,et al.Concord working group global surveillance of cancer survival 1995‐2009:analysis of individual data for 25 676 887 patients from 279 population‐based registries in 67 countries(concord‐2)[J].Lancet,2015,385(9972):977‐1010.

[2]Edwards BK,NooneAM,MariottoAB,et al.Annual report tothenation on the status of cancer,1975‐2010,featuring prevalence of comor‐bidity and impact on survival among persons with lung,colorectal,breast,or prostate cancer[J].Cancer,2014,120(9):1290‐1314.

[3]Bray F,Jemal A,Grey N,et al.Global cancer transitions according to the human development index(2008‐2030):a population‐based study[J].Lancet Oncol,2012,13(8):790‐801.

[4]Ferlay J,Soerjomataram I,Dikshit R,et al.Cancer incidence and mortality worldwide:sources,methods and major patterns in GLO‐BOCAN 2012[J].Int J Cancer,2015,136(5):e359‐e386.

[5]Fitzmaurice C,Dicker D,Pain A,et al.The global burden of cancer 2013[J].JAMA Oncol,2015,1(4):505‐527.

[6]Harris JT,Suresh KK,Rajagopal MR.Intravenous morphine for rapid control of severe cancer pain[J].Palliat Med,2003,17(3):248‐256.

[7]Caraceni A,Hanks G,Kaasa S,et al.Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain:evidence‐based recommendations from the EAPC[J].Lancet Oncol,2012,(13):e58‐e68.

[8]Dy SM,Asch SM,Naeim A,et al.Evidence‐based standards for cancer pain management[J].J Clin Oncol,2008,26(23):3879‐3885.

[9]Koyyalagunta D,Bruera E,Solanki DR,et al.A systematic review of randomized trials on the effectiveness of opioids for cancer pain[J].Pain Physician,2012,15(3 Suppl):es39‐es58.

[10]World health organization.Cancer pain relief[M].Second edition.Geneva,Switzerland:World Health Organization,1996:1‐69.

[11]Ahlbeck K.Opioids:a two‐faced Janus[J].Curr Med Res Opin,2011,27(2):439‐448.

[12]Cherny NJ,Chang V,Frager G,et al.Opioid pharmacotherapy in the management of cancer pain:a survey of strategies used by pain physicians for the selection of analgesic drugs and routes of admin‐istration[J].Cancer,1995,76(7):1283‐1293.

[13]Hanks GW,Conno F,Cherny N,et al.Morphine and alternative opioids in cancer pain:the EAPC recommendations[J].Br J Cancer,2001,84(5):587‐593.

[14]Mercadante S.Intravenous morphine for management of cancer pain[J].Lancet Oncol,2010,11(5):484‐489.

[15]Hagen NA,Elwood T,Ernst S.Cancer pain emergencies:a protocol for management[J].J Pain Symptom Manage,1997,14(1):45‐50.

[16]Snow H.Opium and cocaine in the treatment of cancerous disease[J].Br Med J,1996,2(1864):718‐719

[17]Yang Y,Li Y,Huang XE,et al.Exploration of cancer pain treatment by morphine infusion through an embedded device[J].Asian Pac J Cancer Prev,2011,12(11):3151‐3152.

[18]Muller W,Hallermann S,Swandulla D.Opioidergic modulation of voltage‐activated κ+currents in magnocellular neurons of the su‐praoptic nucleus in rat[J].J Neurophysiol,1999,81(4):1617‐1625.

[19]Prado WA.Involvement of calcium in pain and antinociception[J].Braz J Med Biol Res,2001,34(4):449‐461.

[20]Inturrisi CE.Clinical pharmacology of opioids for pain[J].Clin J Pain,2002,18(4 Suppl):S3‐S13.

[21]Hughes MA,Glass PS,Jacobs JR.Context‐sensitive half‐time in mul‐ticompartment pharmacokinetic models for intravenous anesthetic drugs[J].Anesthesiology,1992,76(3):334‐341.

[22]Monk JP,Beresford R,Ward A.Sufentanil,a review of its pharmaco‐logical properties and therapeutic use[J].Drugs,1988,36(3):286‐313.

[23]樓尉,陳駿萍.舒芬太尼自控靜脈鎮(zhèn)痛與嗎啡硬膜外鎮(zhèn)痛在爆發(fā)性癌痛治療中的比較[J].中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志,2011,17(12):762‐763.

[24]Quigley C.Hydromorphone for acute and chronic pain[J].Cochrane Database Syst Rev,2002,(1):CD003447.

[25]Coda B,Tanaka A,Jacobson R C,et al.Hydromorphone analgesia after intravenous bolus administration[J].Pain,1997,71(1):41‐48.

[26]Oldenmenger WH,Lieverse PJ,Janssen PJ,et al.Efficacy of opioid rotation to continuous parenteral hydromorphone in advanced cancer patients failing on other opioids[J].Support Care Cancer,2012,20(8):1639‐1647.

[27]Bao YJ,Hou W,Kong XY,et al.Hydromorphone for cancer pain[J].Cochrane Database Syst Rev,2016,(10):CD011108.

[28]Pigni A,Brunelli C,Caraceni A.The role of hydromorphone in cancer pain treatment:a systematic review[J].Palliat Med,2011,25(5):471‐477.

[29]Liu R,Huang XP,Yeliseev A,et al.Novel molecular targets of dezocine andtheir clinical implications[J].Anesthesiology,2014,120(3):714‐723.

[30]Abdelhamid EE,Sultana M,Portoghese PS,et al.Selective blockage of delta opioid receptors the development of morphine tolerance and dependence in mice[J].Pharmacol Exp Ther,1991,(258):299‐303.

[31]Vogelsang J,Hayes SR.Butorphanol tartrate(stadol):a review[J].J Post Anesth Nurs,1991,6(2):129‐135.

[32]Wu TT,Wang ZG,Ou WL,et al.Intravenous flurbiprofen axetil enhances analgesic effect of opioids in patients with refractory cancer pain by increasing plasma beta‐endorphin[J].Asian Pac J Cancer Prev,2014,15(24):10855‐10860.

[33]Hao J,Wang K,Shao Y,et al.Intravenous flurbiprofen axetil to relieve cancer‐related multiple breakthrough pain:a clinical study[J].J Palliat Med,2013,16(2):190‐192.

[34]Roszkowski MT,Swift JQ,Hargreaves KM.Effect of NSAID adminis‐tration on tissue levels of immunoreactive prostaglandin E2,leukot‐riene B4,and(S)‐flurbiprofen following extraction of impacted third molars[J].Pain,1997,73(3):339‐345.

[35]OchrochEA,Mardini IA,Gottschalk A.What is theroleof NSAIDs inpre‐emptive analgesia[J]?Drugs,2003,63(24):2709‐2723.

[36]Su C,Su Y,Chou CW,et al.Intravenous flurbiprofen for post‐thymec‐tomy pain relief in patients with myasthenia gravis[J].J Cardiothorac Surg,2012,(7):98.

[37]Armstrong P,Wilkinson P,Mccorry NK.Use of parecoxib by continuous subcutaneous infusion for cancer pain in a hospice population[J].BMJ Support Palliat Care,2017.[Epub ahead of print]

[38]Gerlach AT,Murphy CV,Dasta JF.An updated focused review of dex‐medetomidine in adults[J].Ann Pharmacother,2009,(43):2064‐2074.

[39]Gerlach AT,Dasta JF.Dexmedetomidine:an updated review[J].Ann Pharmacother,2007,41(2):245‐252.

[40]Haselman MA.Dexmedetomidine:a useful adjunct to consider in some high‐risk situations[J].AANA J,2008,76(5):335‐339.

[41]Blaudszun G,Lysakowski C,Elia N,et al.Effect of perioperative systemic alpha2 agonists on postoperative morphine consumption and pain intensity:systematic review and meta‐analysis of randomized con‐trolled trials[J].Anesthesiology,2012,116(6):1312‐1322.

[42]Belgrade M,Hall S.Dexmedetomidine infusion for the management of opioid‐induced hyperalgesia[J].Pain Med,2010,11(12):1819‐1826.

[43]Day MA,Rich MA,Thorn BE,et al.A placebo‐controlled trial of mid‐azolam as an adjunct to morphine patient‐controlled analgesia after spinal surgery[J].J Clin Anesth,2014,26(4):300‐308.

[44]Villars P,Dodd M,West C,et al.Differences in the prevalence and severity of side effects based on type of analgesic prescription in patients with chronic cancer pain[J].J Pain Symptom Manage,2007,33(1):67‐77.

[45]Moore RA,Mcquay HJ.Prevalence of opioid adverse events in chronic non‐malignant pain:systematic review of randomised trials of oral opioids[J].Arthritis Res Ther,2005,7(5):r1046‐r1051.

[46]Herndon CM,Jackson KC,Hallin PA.Management of opioid‐induced gastrointestinal effects in patients receiving palliative care[J].Phar‐macotherapy,2002,22(2):240‐250.

[47]Kurz A,Sessler DI.Opioid‐induced bowel dysfunction:pathophysiology and potential new therapies[J].Drugs,2003,63(7):649‐671.

[48]Shukla VK,Turndorf H,Bansinath M.Pertussis and cholera toxins modulate kappa‐opioid receptor agonists‐induced hypothermia and gut inhibition[J].Eur J Pharmacol,1995,292(3‐4):293‐299.

[49]Popper P,Cristobal R,Wackym PA.Expression and distribution of mu opioid receptors in the inner ear of the rat[J].Neuroscience,2004,129(1):225‐233.

[50]Rung GW,Claybon L,Hord A,et al.Intravenous ondansetron for postsurgical opioid‐induced nausea and vomiting.S3A‐255 Study Group[J].Anesth Analg,1997,84(4):832‐838.

[51]Porreca F,Ossipov MH.Nausea and vomiting side effects with opioid analgesics during treatment of chronic pain:mechanisms,implica‐tions,and management options[J].Pain Med,2009,10(4):654‐662.

[52]Maxwell LG,Kaufmann SC,Bitzer S,et al.The effects of a small‐dose naloxone infusion on opioid‐induced side effects and analgesia in children and adolescents treated with intravenous patient‐controlled analgesia:a double‐blind,prospective,randomized,controlled study[J].Anesth Analg,2005,(100):953‐958.

[53]Abul‐Husn NS,Sutak M,Milne B,et al.Augmentation of spinal mor‐phine analgesia and inhibition of tolerance by low doses of mu‐and delta‐opioid receptor antagonists[J].Br J Pharmacol,2007,151(6):877‐887.

[54]Lin YS,Tsai R Y,Shen CH,et al.Ultra‐low dose naloxone restores the antinocicepitve effect of morphine in PTX‐treated rats:association of IL‐10 upregulation in the spinal cord[J].Life Sci,2012,91(5‐6):213‐220.

[55]Movafegh A,Shoeibi G,Ansari M,et al.Naloxone infusion and post‐hysterectomy morphine consumption:a double‐blind,placebo‐con‐trolled study[J].Acta Anaesthesiol Scand,2012,56(10):1241‐1249.

[56]Wood DE.National comprehensive cancer network,NCCN clinical practice guidelines for adult cancer Pain[J].Thora Surg Clin,2014,24(2):185.

[57]Zeng XH,Li JH,Wan XM,et al.NCCN national comprehensive cancer network.NCCN clinical practice guidelines for adult cancer pain[J].Pharmaco Economics,2014,(32):235‐243.

[58]Laroche F,Rostaing S,Aubrun F,et al.Pain management in heroin and cocaine users[J].Joint Bone Spine,2012,79(5):446‐450.

[59]Bruera E,Pereira J,Watanabe S,et al.Opioid rotation in patients with cancer pain.a retrospective comparison of dose ratios between methadone,hydromorphone,and morphine[J].Cancer,1996,78(4):852‐857.

[60]Pereira J,Lawlor P,Vigano A,et al.Equianalgesic dose ratios for opioids.a critical review and proposals for long‐term dosing[J].J Pain Symptom Manage,2001,22(2):672‐687.

[61]Vissers KC,Besse K,Hans G,et al.Opioid rotation in the management of chronic pain:where is the evidence[J]?Pain Pract,2010,10(2):85‐93.

[62]Knotkova H,Fine PG,Portenoy RK.Opioid rotation:the science and the limitations of the equianalgesic dose table[J].J Pain SymptomManage,2009,38(3):426‐439.

[63]Passik SD,Webster L.Opioid analgesics:does potency matter[J]?J Opioid Manag,2014,10(4):263‐275.

[64]Engstrom PF,Benson AB 3rd,Cohen A,et al.National comprehensive cancer network.NCCNclinical practice guidelines for Adult Cancer Pain[J].Oncol,2014,10(11 Suppl):140‐175.

[65]王昆,金毅.難治性癌痛專家共識(2017年版)[J].中國腫瘤臨床,2017,44(16):787‐793.

[66]Candido KD,Kusper TM,Knezevic NN.New cancer pain treatment options[J].Curr Pain Headache Rep,2017,21(2):12.

[67]Syrjala KL,Jensen MP,Mendoza ME,et al.Psychological and behavioral approaches to cancer pain management[J].J Clin Oncol,2014,32(16):1703‐1711.