孫源博，劉孝琴，李悅，王云楓，李桂芹

（牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院，黑龍江 牡丹江 157011）

糖尿病（diabetes mellitus，DM）已成為繼心腦血管疾病、腫瘤之后，嚴(yán)重危害人類健康的慢性非傳染性疾病。近年來，DM患者急劇增加，國際糖尿病聯(lián)盟公布的數(shù)據(jù)顯示，2014年世界DM患者達(dá)3.87億，相比2013年增加500萬。中國現(xiàn)有近1億DM患者。長期的高血糖，會導(dǎo)致腎臟、視網(wǎng)膜、心臟、血管及神經(jīng)等慢性損害和功能障礙，從而出現(xiàn)一系列DM并發(fā)癥[1-2]。其中，糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是DM嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，是引起慢性腎功能不全的主要原因之一，也是DM患者致死、致殘的重要原因。伴隨DM患者激增，DN發(fā)病率也呈上升趨勢。DN早期主要表現(xiàn)為微量蛋白尿，隨著病情的進(jìn)展，可出現(xiàn)不同程度的蛋白尿和腎功能損害，甚至發(fā)展到終末期腎病。積極預(yù)防和治療DN，延緩DN進(jìn)展具有重要意義[3]。DN的治療，除控制血糖等基礎(chǔ)治療，還包括控制尿蛋白、保護(hù)腎臟血管內(nèi)皮、降低腎臟血管高凝狀態(tài)及延緩腎小球硬化等[4]。目前，臨床上公認(rèn)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑（angiotensin receptor blockers，ARBs）類藥物具有控制尿蛋白及延緩腎小球硬化的作用，但ACEI和ARBs受限于血肌酐水平，實(shí)際臨床應(yīng)用中具有一定的局限性[5-6]。本研究采用糖胺聚糖類藥物舒洛地特聯(lián)合前列環(huán)素類似物貝前列素鈉治療DN，旨在觀察其對DN的臨床療效和安全性，并積極地探索更加合理、有效的DN治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年3月-2016年3月牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院收治的DN患者96例作為研究對象。其中，男性50例，女性46例；年齡42～75歲，平均（53.26±3.24）歲；平均病程（8.12±2.06）年。納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)《中國2型糖尿病防治指南（2013年版）》DM診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診為2型糖尿??；②多次24 h尿蛋白定量（quantitative test of 24 h urinary protein，24 h-UTP）＞0.03 g/24 h；③多次尿白蛋白排泄率＞20 μg/min。排除標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)性腎病、繼發(fā)性腎病及其他可導(dǎo)致尿蛋白升高疾??；②合并嚴(yán)重的心腦血管疾病、嚴(yán)重的出凝血疾病，合并酮癥、發(fā)熱及感染等情況；③腎功能（肌酐、尿素、尿酸）正常。本研究通過本院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

將96例DN患者隨機(jī)分為3組，每組32例。其中，舒洛地特組：男性18例，女性14例；平均年齡（52.38±3.62）歲；平均病程（7.82±1.86）年。貝前列素鈉組：男性19例，女性13例；平均年齡（54.12±2.84）歲；平均病程（8.42±2.24）年。聯(lián)合治療組：男性17例，女性15例；平均年齡（53.45±2.96）歲；平均病程（8.05±2.06）年。3組均根據(jù)病情需要選用口服降糖藥或皮下注射胰島素控制血糖，低鹽、低脂及優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食，適當(dāng)運(yùn)動等常規(guī)治療，在此基礎(chǔ)上，舒洛地特組口服舒洛地特膠囊（商品名：偉素，250 LSU，口服，2次/d，意大利阿爾法韋士曼制藥公司），貝前列素鈉組口服貝前列素鈉片（商品名：凱那，40 μg，口服，3次/d，北京泰德制藥股份有限公司），聯(lián)合治療組口服舒洛地特膠囊（250 LSU，口服，2次/d）和貝前列素鈉片（40 μg，口服，3次/d），連續(xù)治療8周。治療過程中，無患者退出本實(shí)驗(yàn)。

1.3 觀察指標(biāo)

8周后，觀察3組臨床有效率。顯效：患者癥狀改善，24 h-UTP、尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rates，UAER）、尿β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）下降＞50%；好轉(zhuǎn)：患者癥狀減輕但上述指標(biāo)未達(dá)到顯效標(biāo)準(zhǔn)；無效：患者癥狀無改善甚至惡化，上述指標(biāo)無改善。有效率=（顯效+好轉(zhuǎn)）/總例數(shù)。觀察治療前后24 h-UTP、UAER、β2-MG、血清胱抑素C（cystatin c，Cys C）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、血漿纖溶酶原激活劑抑制物-1（plasminogen activator inhibitor 1，PAI-1）及D-二聚體（D-dimer，D-D）的水平變化。記錄3組患者在治療過程中有無胃腸道反應(yīng)、頭痛、牙齦出血及肝功能異常等藥物不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用方差分析；計數(shù)資料以（%）表示，用χ2檢驗(yàn)，兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)，校正檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.0125，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組臨床有效率比較

3組臨床有效率比較，舒洛地特組顯效14例，好轉(zhuǎn)15例，無效3例；貝前列素鈉組顯效12例，好轉(zhuǎn)16例，無效4例；聯(lián)合治療組顯效17例，好轉(zhuǎn)13例，無效2例。3組有效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.457，P=0.109）。

2.2 3組治療前后24 h-UTP、UAER、β2-MG、Cys C比較

治療前，3組的24 h-UTP、UAER、β2-MG、Cys C比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。8周后，舒洛地特組24 h-UTP、UAER、Cys C較治療前下降（t=0.418，P=0.032）；貝前列素鈉組24 h-UTP、β2-MG、Cys C較治療前降低（t=0.392，P=0.035）；聯(lián)合治療組UAER、β2-MG、24 h-UTP、Cys C較治療前降低（t=0.316，P=0.019）。8周后3組24 h-UTP、UAER、β2-MG、Cys C水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。8周后，聯(lián)合治療組的24 h-UTP、β2-MG與舒洛地特組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；聯(lián)合治療組的 24 h-UTP、UAER與貝前列素鈉組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1和圖1。

2.3 3組治療前后的FIB、PAI-1、D-D比較

治療前，3組FIB、PAI-1、D-D比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。8周后，舒洛地特組的FIB較治療前降低（P＜0.05）；貝前列素鈉組D-D較治療前降低（P＜0.05）；聯(lián)合治療組的PAI-1較治療前降低（P＜0.05），其 FIB、D-D 較治療前降低（P＜0.05）。8周后，聯(lián)合治療組的FIB、D-D與舒洛地特組和貝前列素鈉組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2和圖2。

2.4 各組不良反應(yīng)情況

治療過程中，舒洛地特組出現(xiàn)2例輕度惡心伴腹脹，但無嘔吐，腹痛。貝前列腺素鈉組出現(xiàn)1例輕度頭痛。聯(lián)合治療組出現(xiàn)3例輕度惡心伴腹脹，1例輕度頭痛。3組均未出現(xiàn)出血傾向、肝功能異常等其他 不良反應(yīng)。

表1 3組治療前后的24 h-UTP、UAER、β2-MG、Cys C比較 （n =32，±s）

表1 3組治療前后的24 h-UTP、UAER、β2-MG、Cys C比較 （n =32，±s）

注：1）與治療前比較，P ＜0.05；2）與舒洛地特組比較，P ＜0.05；3）與貝前列素鈉組比較，P ＜0.05

24 h-UTP/（g/24 h） UAER/（μg/min）治療前 治療后 治療前 治療后舒洛地特組 2.13±0.76 0.92±0.381） 142.48±32.24 94.36±28.621）貝前列素鈉組 2.11±0.72 1.06±0.281） 136.86±30.18 114.76±27.89聯(lián)合治療組 2.15±0.69 0.62±0.261）2）3） 138.42±29.35 80.34±26.741）3）F值 1.532 4.243 1.715 4.352 P值 0.454 0.043 0.283 0.041組別β2-MG/（mg/L） Cys C/（mg/L）治療前 治療后 治療前 治療后舒洛地特組 2.78±0.65 2.16±0.45 2.41±0.74 1.13±0.421）貝前列素鈉組 2.74±0.58 1.84±0.381） 2.39±0.71 1.06±0.351）聯(lián)合治療組 2.79±0.62 1.46±0.321）2） 2.46±0.68 0.92±0.421）F值 1.426 4.536 1.346 3.936 P值 0.475 0.037 0.514 0.045組別

圖1 3組治療前后24 h-UTP、UAER、β2-MG、Cys C比較

表2 3組治療前后的FIB、PAI-1、D-D比較 （n =32，±s）

表2 3組治療前后的FIB、PAI-1、D-D比較 （n =32，±s）

注：1）與治療前比較，P ＜0.05；2）與舒洛地特組比較，P ＜0.05；3）與貝前列素鈉組比較，P ＜0.05

FIB/（g/L） PAI-1/（AU/ml） D-D/（μg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后舒洛地特組 5.21±1.16 3.82±1.041） 97.96±9.82 82.43±8.84 1.72±0.54 1.43±0.56貝前列素鈉組 5.14±1.04 4.48±1.23 98.24±10.06 85.35±8.72 1.68±0.51 0.83±0.421）聯(lián)合治療組 5.18±1.12 2.19±1.061）2）3） 98.07±10.32 68.23±8.561） 1.74±0.48 0.46±0.341）2）3）F值 1.236 4.236 1.552 4.652 1.314 4.836 P值 0.614 0.042 0.346 0.036 0.472 0.031組別

圖2 3組治療前后的FIB、PAI-1、D-D比較

3 討論

DN是DM常見的微血管并發(fā)癥之一，發(fā)病機(jī)制主要包括血糖、血脂代謝異常導(dǎo)致的微循環(huán)障礙、腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)的活化、糖基化終末產(chǎn)物的積聚、氧化應(yīng)激及多元醇通路的激活等。此外，DN的高凝狀態(tài)、纖溶異常，也促進(jìn)DN的發(fā)生、發(fā)展[7]。其病理生理早期主要表現(xiàn)為腎小球系膜細(xì)胞增生、基底膜增厚和腎小球硬化等，隨著病情進(jìn)展，可逐漸出現(xiàn)足細(xì)胞、腎間質(zhì)、腎小管及腎小動脈血管病變。

微量蛋白尿是早期DN的臨床標(biāo)志，若控制不佳，可出現(xiàn)大量蛋白尿，導(dǎo)致早期DN進(jìn)展為臨床DN。蛋白尿能預(yù)測DN腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate，GFR）降低情況，是反映DN病情的一個重要指標(biāo)。因此，減少尿蛋白形成，縮短尿蛋白病程，是延緩DN進(jìn)展甚至逆轉(zhuǎn)DN的關(guān)鍵。目前，臨床上反映尿蛋白的指標(biāo)主要包括 24 h-UTP、UAER、β2-MG 等[3，8]。其中，β2-MG是小分子蛋白，幾乎全部由腎小球?yàn)V過，正常情況下約99.9%由近曲小管上皮細(xì)胞重吸收，而當(dāng)腎小管損傷特別是近曲小管受損時，重吸收功能降低，尿β2-MG增加。尿β2-MG是腎小管損傷的標(biāo)志物，對DN的早期診斷具有重要意義[9]。Cys C屬于血清半胱氨酸酶抑制家族，可以自由通過腎小球?yàn)V過膜，幾乎全部由腎小管重吸收，不受血糖、血脂、炎癥等因素干擾。其與肌酐比較，敏感性和特異性更高，是更加理想的反映GFR指標(biāo)，廣泛應(yīng)用于早期DN的診斷及鑒別診斷[10]。研究發(fā)現(xiàn)，DN的高凝狀態(tài)、纖溶異常，在DN的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。其中，F(xiàn)IB反映凝血亢進(jìn)和纖溶活性，是血栓的前體物質(zhì)，其升高可使全血黏稠度增加，形成腎小球微血栓。PAI-1水平升高，可導(dǎo)致局部纖溶減弱，誘發(fā)血栓形成。D-D是纖維蛋白單體經(jīng)纖溶酶水解產(chǎn)生的特異性降解產(chǎn)物之一，反映纖維蛋白溶解功能，是纖溶標(biāo)志物[11-12]。因此，改善DN的高凝狀態(tài)、纖溶異常，對預(yù)防或延緩DN的發(fā)展具有積極作用，可降低DN微血管病變的致殘、致死率。

舒洛地特是糖胺聚糖類藥物，其對DN的保護(hù)機(jī)制包括促進(jìn)腎臟微循環(huán)、保護(hù)腎小球?yàn)V過屏障、抑制系膜基質(zhì)細(xì)胞增生、抗氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，以及改善DN高凝狀態(tài)等[13]。貝前列素鈉是前列環(huán)素（epoprostenol，PGI2）類似物，可與血管平滑肌和血小板PGI2受體相結(jié)合，激活腺苷酸環(huán)化酶，升高細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷濃度，抑制鈣離子Ca2+內(nèi)流及血栓素A2生成，具有擴(kuò)張血管和抗血小板聚集的作用[14]。

綜上所述，本研究聯(lián)合舒洛地特和貝前列素鈉治療DN，聯(lián)合用藥在減少尿蛋白形成、改善腎臟微循環(huán)高凝狀態(tài)方面優(yōu)于單一用藥。舒洛地特和貝前列素鈉聯(lián)合治療DN，能有效減少尿蛋白形成，改善腎臟微循環(huán)高凝狀態(tài)、纖溶活性，延緩DN進(jìn)展，具有腎臟保護(hù)作用，且不良反應(yīng)較少，是治療DN的有效方法之一，值得臨床推廣應(yīng)用。

[1] DA R F J, OGURTSOVA K, LINNENKAMP U, et al. IDF diabetes atlas estimates of 2014 global health expenditures on diabetes[J].Diabetes Res Clin Pract, 2016, 117: 48-54.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會. 中國2型糖尿病防治指南（2013年版）[J]. 中國糖尿病雜志, 2014, 22(8): 2-42.

[3] GLUHOVSCHI C, GLUHOVSCHI G, PETRICA L, et al. Urinary biomarkers in the assessment of early diabetic nephropathy[J]. J Diabetes Res, 2016, 2016(4): 1-13.

[4] GOHDA T. Treatment of diabetic nephropathy, particularly focusing on drug therapy[J]. Nihon Rinsho, 2016, 74(2): 202-206.

[5] 丁瓊, 王萬琴. ACEI、ARB單用與聯(lián)用治療老年早期糖尿病腎病的療效對比[J]. 中國老年學(xué)雜志, 2012, 32(24): 5546-5547.

[6] JOHNSON S A, SPURNEY R F. Twenty years after ACEIs and ARBs: emerging treatment strategies for diabetic nephropathy[J].Am J Physiol Renal Physiol, 2015, 309(10): F807-F820.

[7] EBOH C, CHOWDHURY T A. Management of diabetic renal disease[J]. Ann Transl Med, 2015, 3(11): 154.

[8] FISEHA T. Urinary biomarkers for early diabetic nephropathy in type 2 diabetic patients[J]. Biomark Res, 2015, 3(1): 1-7.

[9] MIRMIRA R G, SIMS E K, SYED F, et al. Biomarkers of beta-cell stress and death in type 1 diabetes[J]. Curr Diab Rep, 2016, 16(10):95.

[10] KIM J S, KIM M K, LEE J Y, et al. The effects of proteinuria on urinary cystatin-C and glomerular filtration rate calculated by serum cystatin-C[J]. Ren Fail, 2012, 34(6): 676-684.

[11] CARNEY E F. Diabetic nephropathy: miR-23b protects against fibrosis in diabetic nephropathy[J]. Nat Rev Nephrol, 2016, 12(4):197.

[12] 黃錦雄, 覃紹鵬, 余洪立, 等. 凝血、纖溶狀態(tài)與糖尿病腎病[J].中國微循環(huán), 2007, 11(1): 45-47.

[13] COCCHERI S, MANNELLO F. Development and use of sulodexide in vascular diseases: implications for treatment[J].Drug Des Devel Ther, 2014, 8: 49-65.

[14] NA K Y, KIM D K, KIM S G, et al. Effect of beraprost sodium on arterial stiffness in patients with type 2 diabetic nephropathy[J].Trials, 2013, 14(1): 1-6.