TACE聯(lián)合碘油吡柔比星乳劑對(duì)原發(fā)性肝癌的療效分析

谷順通,李維顏,盧蘭濤,張 毅

(天津市第五中心醫(yī)院普外科 300450)

原發(fā)性肝癌是臨床上常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，多發(fā)于中老年人，由于其發(fā)病隱匿，早期不易診斷，大多數(shù)患者確診出來已經(jīng)到了中晚期，錯(cuò)失了手術(shù)切除的機(jī)會(huì)。近年來，隨著人們生活水平的提高以及飲食方式和習(xí)慣的轉(zhuǎn)變，原發(fā)性肝癌的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，加之原發(fā)性肝癌惡變程度高、病死率高等特點(diǎn)，嚴(yán)重威脅著人們的生命健康和生活質(zhì)量。有文獻(xiàn)報(bào)道，甲胎蛋白(AFP)和糖類抗原19-9(CA19-9)在原發(fā)性肝癌的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用[1]。目前，對(duì)于手術(shù)不可切除原發(fā)性肝癌的治療，臨床上多采用肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)，且其亦被認(rèn)為是治療手術(shù)不可切除原發(fā)性肝癌的首選方法[2]。但有研究顯示，由于腫瘤供血血管的復(fù)雜多樣，使得化療藥物無法到達(dá)或填充腫瘤病灶，從而導(dǎo)致治療的效果不一，臨床效果亦無法進(jìn)一步提高[3]。為此，本研究采用TACE聯(lián)合碘油吡柔比星乳劑治療原發(fā)性肝癌，旨在探討二者聯(lián)合應(yīng)用治療治療原發(fā)性肝癌的療效及其對(duì)患者血清AFP、CA19-9水平、生活質(zhì)量以及預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2014年1月至2015年6月于本院接受治療68例中晚期原發(fā)性肝癌患者作為研究對(duì)象，分為對(duì)照組和研究組，各34例。其中對(duì)照組患者有男19例，女15例，年齡46～72歲，平均(58.79±2.14)歲，根據(jù)腫瘤TNM分期，Ⅲ期22例，Ⅳ期12例；研究組患者有男21例，女13例，年齡48～74歲，平均(59.87±2.43)歲，根據(jù)腫瘤TNM分期，Ⅲ期24例，Ⅳ期10例。所有患者均簽署知情同意書，研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核并通過。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者的納入符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》 (2011年版)中原發(fā)性肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，且經(jīng)病理活檢確診；腫瘤TNM分期大于或等于Ⅲ期，且患者不可接受手術(shù)切除；肝功能Child-Pugh 分級(jí)為A或B級(jí)，且功能狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(KPS)評(píng)分大于或等于60分；預(yù)計(jì)生存期大于或等于3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除合并肝癌腦轉(zhuǎn)移或其他嚴(yán)重腦疾病的患者；排除合并其他惡性腫瘤的患者；排除患有精神意識(shí)障礙而不能配合治療的患者；排除妊娠期和哺乳期的患者等。兩組患者的性別結(jié)構(gòu)、年齡組成、腫瘤TNM分期、肝功能Child-Pugh 分級(jí)等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，組間具有可比性。

1.2治療方法 對(duì)照組患者單純行TACE治療，即CT引導(dǎo)下采用Seldinger 穿刺法對(duì)股動(dòng)脈進(jìn)行穿刺，并將導(dǎo)管穿刺到肝總動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈等靶血管一級(jí)分支。了解腫瘤病灶情況，明確腫瘤供血?jiǎng)用}。然后經(jīng)導(dǎo)管依次注入奧沙利鉑100～120 mg、5-氟尿嘧啶1.0 g以及10～30 mL超液化碘油。而研究組患者則在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予經(jīng)皮瘤內(nèi)注射碘油吡柔比星乳劑治療，即在CT引導(dǎo)下經(jīng)皮瘤內(nèi)注射適量的碘油吡柔比星乳劑治療，乳劑用量根據(jù)殘存病灶大小等情況決定。對(duì)于瘤體較大的患者，選擇碘油沉積較差的部位，并采用多點(diǎn)、多方向、多層面進(jìn)行輸注， 當(dāng)感覺注入阻力大時(shí)即停止輸注，然后換點(diǎn)再行輸注。注藥前應(yīng)先進(jìn)行負(fù)壓抽吸，明確無膽汁或回血，方可進(jìn)行輸注。對(duì)于形成壞死液化區(qū)的瘤體，每次注藥亦應(yīng)穿刺并抽出壞死液化組織。注藥后復(fù)查CT，碘油吡柔比星乳劑沉積好即完成。兩組患者療程均為6周。

1.3觀察指標(biāo) 比較兩組患者的臨床療效和不良反應(yīng)發(fā)生情況，采用EORTCQLQ-C3O量表對(duì)兩組患者治療前后的生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。于治療前后清晨抽取兩組患者空腹肘靜脈5 mL，不加抗凝劑，室溫放置30 min，以3 000 r/min離心10 min，靜置，取上清液并密封保存于-20 ℃的冰箱中。采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定兩組患者治療前后血清AFP、CA19-9水平。隨訪1年，了解患者的存活情況，并計(jì)算患者6、12個(gè)月生存率。

表1 兩組患者臨床療效的比較[n(%)]

表2 兩組患者治療前后血清AFP和CA19-9的水平

a：P<0.05，與治療前比較

1.4療效評(píng)定 (1)療效評(píng)定。臨床療效的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[5]，具體如下：完全緩解，影像學(xué)檢查結(jié)果顯示腫瘤病灶完全消失，并維持4周以上；部分緩解，影像學(xué)檢查結(jié)果顯示腫瘤病灶減小大于或等于50%，并維持4周以上；病情穩(wěn)定，影像學(xué)檢查結(jié)果顯示腫瘤病灶減小低于50%，4周內(nèi)腫瘤病灶增大小于或等于25%；病情進(jìn)展，影像學(xué)檢查結(jié)果顯示腫瘤病灶增大超過25%。臨床獲益率=(完全緩解+部分緩解+病情穩(wěn)定)/總病例數(shù)×100%。(2)不良反應(yīng)。參照美國(guó)國(guó)家癌癥研究所不良事件通用標(biāo)準(zhǔn)4.0中不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]。(3)生活質(zhì)量。采用EORTCQLQ-C3O量表對(duì)患者的生存質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)[7]，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括軀體功能、角色功能、認(rèn)知功能、情緒功能和社會(huì)功能，共5維度，每個(gè)維度總分為100分，得分越高，患者的生活質(zhì)量越好。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，兩組定量資料的比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者臨床療效的比較 研究組患者治療的臨床獲益率為82.34%，顯著高于對(duì)照組的58.82%，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.533 3，P<0.05)。見表1。

2.2兩組患者治療前后血清AFP和CA19-9的水平 研究組患者治療后的血清AFP和CA19-9水平分別(423.74±10.58)μg/L和(23.58±15.76)U/mL，顯著低于對(duì)照組的(469.13±10.22)μg/L和(34.74±20.14)U/mL，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3兩組患者治療前和治療后3個(gè)月生活質(zhì)量的比較 研究組患者治療3個(gè)月后的軀體功能、角色功能、認(rèn)知功能、情緒功能和社會(huì)功能的得分均高于對(duì)照組的，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.4兩組患者治療后6、12個(gè)月生存率的比較 兩組患者治療后的6個(gè)月生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。研究組患者治療后12個(gè)月的生存率為85.29%，顯著高于對(duì)照組的61.76%，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

2.5兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較 研究組患者出現(xiàn)惡心嘔吐6例(17.65%)，發(fā)熱4例(11.76%)，腹痛2例(5.88%)， 黑便2例(5.88%)，氨基轉(zhuǎn)移酶升高10例(29.41%)；而對(duì)照組出現(xiàn)惡心嘔吐4例(11.76%)，發(fā)熱3例(8.82%)，腹痛3例(8.82%)， 黑便1例(2.94%)，氨基轉(zhuǎn)移酶升高8例(23.53%)。兩組間不良反應(yīng)的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3 兩組患者治療前和治療后3個(gè)月生活質(zhì)量的比較分)

a：P<0.05，與治療前比較

表4 患者治療后生存率的比較[n(%)]

3 討 論

近年來，原發(fā)性肝癌的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，已引起人們的普遍關(guān)注。TACE是治療不可手術(shù)切除肝癌的有效手段，已廣泛應(yīng)用于臨床。研究顯示，TACE可以切斷腫瘤的供血?jiǎng)用}，減少腫瘤血供，減少腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖所需營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的供給，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、改善患者預(yù)后的目的[8]。此外，經(jīng)導(dǎo)管注射的奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶等化療藥物均有抑制或直接殺死腫瘤細(xì)胞的作用[9-10]。但隨著TACE在臨床的廣泛應(yīng)用，其局限性也逐漸顯露。單純行TACE治療原發(fā)性肝癌近期緩解率可觀，但遠(yuǎn)期的治療效果并不理想，且經(jīng)反復(fù)多重治療后，甚至存在腫瘤復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，患者3年生存率低于20%，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后[11]。原因可能是由于腫瘤供血?jiǎng)用}的復(fù)雜多樣，反復(fù)多重TACE治療后，仍存在不可完全填充的殘留腫瘤病灶，從而影響治療的效果；且殘留腫瘤病灶可繼續(xù)生長(zhǎng)繁殖，增大了腫瘤復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。因此，臨床上TACE常聯(lián)合微波、射頻等手段來殺滅殘留腫瘤病灶。

經(jīng)皮瘤內(nèi)注射碘油化療藥物乳劑亦是臨床上治療原發(fā)性肝癌的常用方法之一，多用于對(duì)TACE術(shù)不耐受的患者或是作為TACE術(shù)后殘留腫瘤病灶的補(bǔ)充治療手段[12]。吡柔比星是臨床上常用的半合成蒽環(huán)類化療藥物，經(jīng)人體吸收后可迅速到達(dá)病灶部位并進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，其可通過抑制DNA聚合酶來影響DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過程，從而發(fā)揮抑制和殺滅腫瘤細(xì)胞的作用[13]。而經(jīng)皮瘤內(nèi)注射碘油吡柔比星乳劑更大程度地發(fā)揮了吡柔比星抑制和殺死腫瘤細(xì)胞的作用。經(jīng)皮瘤內(nèi)注射碘油吡柔比星乳劑可破壞腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)增殖的微環(huán)境，并可阻止其與組織液之間的物質(zhì)交換，使得腫瘤細(xì)胞酸中毒，從而發(fā)揮殺死腫瘤細(xì)胞的作用[14]。經(jīng)皮瘤內(nèi)注射后，經(jīng)過腫瘤細(xì)胞的吞飲作用，碘油和吡柔比星可快速進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)并發(fā)揮細(xì)胞毒性作用；同時(shí)其可局部存留和彌漫，對(duì)TACE術(shù)后殘留腫瘤病灶具有長(zhǎng)期、持續(xù)的細(xì)胞毒性作用[15]。因此，TACE和經(jīng)皮瘤內(nèi)注射碘油吡柔比星乳劑聯(lián)合應(yīng)用于原發(fā)性肝癌的治療具有一定的可行性。

本研究結(jié)果顯示，研究組患者治療的臨床獲益率為82.34%，顯著高于對(duì)照組的58.82%，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且研究組患者治療3個(gè)月后的軀體功能、角色功能、認(rèn)知功能、情緒功能和社會(huì)功能的得分，以及治療后12個(gè)月的生存率均顯著高于對(duì)照組，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。本研究結(jié)果提示，TACE聯(lián)合碘油吡柔比星乳劑可有效抑制和殺死腫瘤細(xì)胞，提高患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，其治療效果優(yōu)于單純行TACE治療的?；颊咝蠺ACE后，對(duì)TACE術(shù)后碘油沉積較差的部位，采用多點(diǎn)、多方向、多層面進(jìn)行經(jīng)皮瘤內(nèi)注射碘油吡柔比星乳劑，從而補(bǔ)充治療TACE術(shù)后殘留的腫瘤病灶組織，二者發(fā)揮協(xié)同治療的作用，從而增強(qiáng)了抑制和殺死腫瘤細(xì)胞的作用。而且二者聯(lián)合應(yīng)用，并未增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。

有研究顯示，AFP和CA19-9在原發(fā)性肝癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用，并指出原發(fā)性肝癌患者血清中的AFP和CA19-9水平顯著升高[16]。AFP是原發(fā)性肝癌的重要腫瘤標(biāo)志物，其在原發(fā)性肝癌的診斷、臨床療效以及預(yù)后評(píng)估中均具有較高的特異度和敏感度[17]。有研究亦顯示，CA19-9在肝癌患者預(yù)后評(píng)估中亦具有較高的臨床價(jià)值[18]。本研究結(jié)果亦顯示，研究組患者治療后的血清AFP和CA19-9水平顯著低于對(duì)照組，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。研究結(jié)果間接反映了TACE聯(lián)合經(jīng)皮瘤內(nèi)注射碘油吡柔比星乳劑治療原發(fā)性肝癌的臨床效果及其對(duì)預(yù)后的改善作用。

綜上所述，TACE聯(lián)合碘油吡柔比星乳劑治療原發(fā)性肝癌，可降低患者血清AFP和CA19-9的水平，延長(zhǎng)生存時(shí)間，提高患者的生存質(zhì)量，值得應(yīng)用于臨床。

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