羅恩茜，倪 青

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院乳腺外科，貴陽 550001；2.貴州省人民醫(yī)院乳腺外科，貴陽 550001)

新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NCT)即術(shù)前化療，能縮小腫瘤直徑，降低臨床分期，變不可手術(shù)為可手術(shù)切除，同時提高保乳率，RASTOGI等[1]提出，在NCT中獲得病理完全緩解(pathologic complete remission,PCR)的患者可獲得更好的無病生存期和總生存期。如今，蒽環(huán)聯(lián)合紫杉醇的化療方案已成為乳腺癌新輔助化療的常用方案，但化療藥物會引起許多不良反應(yīng)，粒細(xì)胞減少則是化療后最嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一[2]。3～4度粒細(xì)胞減少癥常與年齡、生活質(zhì)量、化療藥物有關(guān)[3]。研究顯示，在乳腺癌化療患者中發(fā)生3～4度粒細(xì)胞減少的情況占11%[4]；而表柔比星+環(huán)磷酰胺(EC方案)化療后粒細(xì)胞減少性發(fā)熱(febrile neutropenia,FN)的發(fā)生率為25.2%，半數(shù)以上FN發(fā)生在化療第1周期[5]。目前多項(xiàng)研究已證明預(yù)防性應(yīng)用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(recombinant human granulocyte colony-stimulating factor,rhG-CSF)可有效降低白細(xì)胞(WBC)和中性粒細(xì)胞(ANC)減少的發(fā)生，減輕骨髓抑制的程度及持續(xù)時間[6-8]。但不同化療方案的粒細(xì)胞減少情況及對比分析少有報道。故本研究回顧性分析2013-2015年貴州省人民醫(yī)院接受EC、吡柔比星+多西他賽(THP+T方案)不同化療方案進(jìn)行新輔助的乳腺癌患者粒細(xì)胞減少發(fā)生的情況，并分析不同人群、不同治療方式對粒細(xì)胞減少的影響及對策,現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取貴州省人民醫(yī)院乳腺外科2013年1月至2015年12月收治的共186例乳腺癌患者病例，患者均為女性且為單側(cè)乳腺癌，患者年齡26～75歲，中位年齡47歲，為初診患者，民族為漢族或苗族，化療前經(jīng)空心針穿刺活檢明確為浸潤性導(dǎo)管癌，完成4周期EC或THP+T方案新輔助化療備手術(shù)，全身檢查排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移并除外化療禁忌。

1.2方法

1.2.1分組 選取符合條件的使用EC或THP+T化療方案的患者分為2組，EC組90例，THP+T組96例，每組根據(jù)患者是否預(yù)防性使用rhG-CSF進(jìn)一步分成對照組和預(yù)防組兩個亞組，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，THP+T及EC組組間患者年齡、腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)、雌激素受體、人表皮生長因子、民族、BMI差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 EC組及THP+T組的基本臨床資料[n(%)]

1.2.2化療方法 EC組：表柔比星90 mg/m2,靜脈滴注，環(huán)磷酰胺600 mg/m2，靜脈滴注，21 d為1周期。THP+T組：第1天，吡柔比星50 mg/m2，靜脈滴注；第3天，多西他賽75 mg m2，靜脈滴注，21 d為1周期，預(yù)防組在第1個周期使用化療藥后48 h內(nèi)給予rhG-CSF 5μg·kg-1·d-1皮下注射1次，連續(xù)注射3 d，對照組在48 h內(nèi)未給予rhG-CSF。表柔比星為海正輝瑞制藥有限公司產(chǎn)品，規(guī)格為每支10 mg；吡柔比星為深圳萬樂藥業(yè)有限公司產(chǎn)品，規(guī)格為每支10 mg；環(huán)磷酰胺為江蘇盛迪有限公司產(chǎn)品，規(guī)格為每瓶0.1 g；多西他賽為江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司產(chǎn)品，規(guī)格為每支0.5 mL。

1.2.3觀察指標(biāo) 分別統(tǒng)計患者化療前及第1周期化療初次給藥后第6天的WBC和中性粒細(xì)胞絕對值，初次給藥后第6天的WBC和中性粒細(xì)胞絕對值的數(shù)目作為本研究討論用。參照WHO標(biāo)準(zhǔn)：3度粒細(xì)胞減少為1.0×109/L≤WBC<2.0×109/L，或0.5×109/L≤ANC<1×109/L；4度粒細(xì)胞減少為WBC<1.0×109/L，或ANC<0.5×109/L[9]；粒細(xì)胞減少性發(fā)熱(febrile neutropenia,FN)的定義：排除其他因素所致單次腋溫大于或等于38.0℃或大于或等于37.7℃持續(xù)超過1 h[10]。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理 統(tǒng)計學(xué)分析應(yīng)用 SPSS 21.0統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料以頻數(shù)或百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1兩組方案發(fā)生3～4度粒細(xì)胞減少及FN的情況 按是否預(yù)防性使用rhG-CSF，對各組發(fā)生3～4度粒細(xì)胞減少的情況進(jìn)行統(tǒng)計，EC組中，3～4度粒細(xì)胞減少的發(fā)生率為對照組13.3%(6/45)，預(yù)防組4.4%(2/45)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.128)。THP+T組中，3～4度粒細(xì)胞減少的發(fā)生率為對照組72.9%(35/48)，預(yù)防組41.7%(20/48)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.003)。見表2。在EC方案化療組中，F(xiàn)N的發(fā)生率為對照組4.4%(2/45)，預(yù)防組2.2%(1/45)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.557)。在THP+T組中，F(xiàn)N的發(fā)生率為對照組25%(12/48)，預(yù)防組8.3%(4/48)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.028)。見表3。

表2 各化療組粒細(xì)胞減少情況[n(%)]

表3 各化療組FN的發(fā)生情況[n(%)]

2.2THP+T組乳腺癌患者的臨床資料 將THP+T方案組單獨(dú)分析，THP+T組中，<60歲者44例(45.8%),≥60歲者52例(54.2%)；腫瘤大小T1～T2期者58例(60.4%)，T3～T4期者38例(39.6%)；淋巴結(jié)狀態(tài)N0～N1者40例(41.7%)；N2～N3者56(58.3%)；孕激素受體陰性68例(70.8%)，陽性28例(29.1%)；雌激素受體陰性36例(37.5%)，陽性60例(62.5%)；漢族55例(57.2%)，苗族41例(42.7%)；BMI<18.5 kg/m2者44例(45.8%)，≥18.5 kg/m2者52例(54.2%)。

2.3THP+T組3～4度粒細(xì)胞減少情況 漢族患者55例，THP+T對照組、預(yù)防組發(fā)生3～4度粒細(xì)胞減少總數(shù)分別為18例、4例；苗族患者41例，其對照組、預(yù)防組發(fā)生3～4度粒細(xì)胞減少總數(shù)分別為17例、16例，漢族及苗族組3～4度粒細(xì)胞減少情況差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.022)。而其他臨床或病理特征與3～4度粒細(xì)胞減少差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。見表4。

表4 THP+T組3～4度粒細(xì)胞減少情況(n)

3 討 論

乳腺癌是我國常見的惡性腫瘤和主要的腫瘤死亡原因，并呈明顯上升趨勢[11]。而新輔助化療是目前乳腺癌的主要治療手段，化療藥物都是細(xì)胞毒性藥物，不但對腫瘤細(xì)胞有殺滅作用，對新陳代謝活躍的組織細(xì)胞如骨髓干細(xì)胞、胃腸黏膜上皮細(xì)胞等亦有著很強(qiáng)的抑制作用，所以其常見的不良反應(yīng)有骨髓抑制、消化道反應(yīng)、肝腎損害、脫發(fā)等。骨髓抑制是化療后發(fā)生率最高的劑量限制性不良反應(yīng)，而骨髓是粒細(xì)胞的生發(fā)中心，故在化療期間容易出現(xiàn)嚴(yán)重的粒細(xì)胞減少甚至FN，這將嚴(yán)重制約化療的進(jìn)行和化療劑量強(qiáng)度，延誤后續(xù)化療周期[12]。rhG-CSF能選擇性作用于粒系造血祖細(xì)胞誘導(dǎo)其向中性粒細(xì)胞分化。大量臨床試驗(yàn)證實(shí)，在非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌等惡性腫瘤中，預(yù)防性應(yīng)用rhG-CSF對WBC和ANC減少的發(fā)生有較好的防治作用，并可減輕粒細(xì)胞減少的程度及持續(xù)時間，減輕化療后WBC的下降程度，降低FN發(fā)生率，避免發(fā)生化療延遲[13]。

蒽環(huán)類化療藥物為一種細(xì)胞周期非特異性藥物，能嵌入細(xì)胞DNA堿基而干擾細(xì)胞的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過程,對各個增殖周期及G0期的癌細(xì)胞均有殺傷作用[14]。本研究中預(yù)防性使用rhG-CSF在EC方案中差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，其原因可能是因?yàn)檩飙h(huán)類藥物對細(xì)胞的殺傷力與藥物劑量的相關(guān)曲線呈指數(shù)性。隨著藥物劑量的增加，骨髓抑制的程度也隨之增加，但在使用藥物規(guī)定劑量化療的情況下，粒細(xì)胞減少的發(fā)生在可控范圍內(nèi)，基本不影響化療方案的實(shí)施。因此EC方案不必預(yù)防性使用rhG-CSF，若化療結(jié)束后患者出現(xiàn)了粒細(xì)胞減少的情況，再予使用rhG-CSF。這樣可以避免患者未出現(xiàn)粒細(xì)胞減少的情況下多次皮下注射，避免患者出現(xiàn)全身骨骼、肌肉疼痛、疲乏等不良事件；同時節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用，在臨床上真正做到精準(zhǔn)處理化療不良反應(yīng)、合理用藥。

本研究中在THP+T方案預(yù)防性使用rhG-CSF，THP+T預(yù)防組3～4度粒細(xì)胞減少者明顯少于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。多西紫杉醇屬于細(xì)胞周期特異性藥物，通過干擾細(xì)胞有絲分裂和微管網(wǎng)絡(luò)而起抗腫瘤作用[15]，能將細(xì)胞阻斷于M期，對增殖細(xì)胞的作用大于非增殖細(xì)胞。當(dāng)和細(xì)胞周期非特異性的蒽環(huán)類藥物聯(lián)合使用時，對骨髓抑制有疊加作用[16]。有相關(guān)研究顯示，THP+T方案在無預(yù)防性使用rhG-CSF的情況下，F(xiàn)N的發(fā)生率為10%～20%[17]；這與本研究中預(yù)防使用rhG-CSF顯著降低THP+T化療方案化療后WBC、ANC減少(P=0.003)，降低FN發(fā)生率(P=0.028)的結(jié)論一致，提示THP+T方案需要預(yù)防性使用rhG-CSF。

為了進(jìn)一步研究THP+T方案中與骨髓抑制發(fā)生可能相關(guān)的因素，把THP+T組中對年齡、民族、腫瘤T分期、雌激素受體、孕激素受體與3～4度粒細(xì)胞減少發(fā)生例數(shù)比較分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)民族與粒細(xì)胞減少差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而其他臨床病理特征差異圴無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。這可能是由于在貴州地區(qū)的苗族乳腺癌患者多為農(nóng)民，生活在偏遠(yuǎn)的農(nóng)村，地質(zhì)高寒，體格瘦弱，BMI普遍偏低，導(dǎo)致統(tǒng)計結(jié)果中苗族乳腺癌患者對rhG-CSF反應(yīng)較差。這除了與居住環(huán)境、生活習(xí)慣、BMI偏低等有一定關(guān)系之外，在基因?qū)用?，可能與X線修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1(XRCC1)可能也有一定的關(guān)系。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)XRCC1基因可能是少數(shù)民族的乳腺癌易感基因，在維吾爾族和漢族乳腺癌中表達(dá)水平具有種族差異性[18]。XRCC1基因通過調(diào)節(jié)乳腺癌細(xì)胞損傷修復(fù)能力而影響乳腺癌對化療藥物的敏感性，因而XRCC1高表達(dá)的人群對化療藥物更敏感，更易出現(xiàn)粒細(xì)胞減少。那么XRCC1基因在本地區(qū)苗族和漢族乳腺癌中的表達(dá)是否也具有差異性？本課題組目前已在貴州省人民醫(yī)院乳腺外科開展研究，以期有新的發(fā)現(xiàn)。THP+T組中苗族乳腺癌患者預(yù)防性使用rhG-CSF后粒細(xì)胞減少百分?jǐn)?shù)改善并不顯著，提示苗族乳腺癌患者使用rhG-CSF預(yù)防性升白效果遠(yuǎn)沒有漢族好，由此可以提示對于漢族乳腺癌患者，在實(shí)施THP+T方案新輔助化療時，提倡預(yù)防性使用rhG-CSF，能使患者獲得更多益處，不必被動地等待粒細(xì)胞減少后再去治療；而對于苗族乳腺癌患者，在實(shí)施THP+T方案新輔助化療時，可能需要聯(lián)合其他治療手段來預(yù)防新輔助化療后粒細(xì)胞減少的情況。目前關(guān)于苗族乳腺癌患者新輔助化療后發(fā)生粒細(xì)胞減少風(fēng)險的研究還不夠充分，亟待建立一套準(zhǔn)確便捷的預(yù)測模型，希望通過對這些因素的掌控，能為更多偏遠(yuǎn)地區(qū)苗族的乳腺癌患者進(jìn)一步減輕THP+T方案化療帶來的不良反應(yīng)，順利地完成化療，避免化療的延遲。

在乳腺癌EC、THP+T方案新輔助化療中，EC方案新輔助化療后3～4度粒細(xì)胞減少較少發(fā)生，不必預(yù)防性使用rhG-CSF；THP+T方案新輔助化療后易發(fā)生3～4度粒細(xì)胞減少，應(yīng)該預(yù)防性地使用rhG-CSF。rhG-CSF升高WBC的效果與民族有一定的關(guān)系，漢族患者使用效果明顯好于苗族患者。

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