鴉膽子油乳注射液配合恩度治療惡性胸腔積液的臨床分析

李雪芹　王存德　龔泉　李仕娟　陳曦

摘 要：目的 探討鴉膽子油乳注射液配合恩度治療惡性胸腔積液的療效、安全性及患者生活質(zhì)量改善情況。方法 研究觀察2013年7月～2016年7月住院的惡性胸腔積液患者41例，隨機(jī)分為聯(lián)合治療組22例和恩度單藥治療組19例，分析兩組患者在療效、藥物不良反應(yīng)、生活質(zhì)量方面的差異。結(jié)果 聯(lián)合治療組總有效率較單藥治療組提高（P<0.05），不良反應(yīng)輕，兩組患者的生活質(zhì)量均有所改善，且聯(lián)合治療組生活質(zhì)量改善率較單藥治療組提高（P<0.05）。結(jié)論 鴉膽子油乳注射液配合恩度治療惡性胸腔積液療效較恩度單藥治療略有提高，不良反應(yīng)患者可耐受，能改善惡性胸腔積液患者的生活質(zhì)量，具有一定的臨床價值。

關(guān)鍵詞：重組人血管內(nèi)皮抑素/恩度；鴉膽子油乳；惡性胸腔積液

中圖分類號：R730.5 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.03.005

文章編號：1006-1959（2018）03-0013-04

Abstract：Objective To investigate the efficacy，safety and quality of life improvement of brucea javanica oil injection combined with endor in the treatment of malignant pleural effusion.Methods 41 patients with malignant pleural effusion who were hospitalized from July 2013 to July 2016 were randomly divided into two groups：combined treatment group（n=22）and endocrine single drug treatment group（n=19）.The curative effect， adverse drug reaction，quality of life differences.Results The total effective rate in the combination therapy group was significantly higher than that in the monotherapy group（P<0.05），and the adverse reactions were mild. The quality of life of both groups was improved，and the improvement rate of the quality of life in the combination therapy group was higher than that in the monotherapy group（P<0.05）.Conclusion Brucea javanica oil emulsion injection with endor treatment of malignant pleural effusion effect of single-agent treatment slightly better，patients with adverse reactions can be tolerated，can improve the quality of life of patients with malignant pleural effusion，has some clinical value.

Key words：Recombinant human vascular endostatin/endor；Brucea javanica oil emulsion；Malignant pleural effusion

惡性胸腔積液 （Malignant pleural effusion，MPE）是晚期癌癥的常見并發(fā)癥，約50%的乳腺癌或肺癌患者在疾病過程中將出現(xiàn)胸腔積液，50%～90%的原發(fā)或繼發(fā)胸膜轉(zhuǎn)移瘤患者一開始就有癥狀[1]，隨著胸腔積液量的增多，患者逐漸出現(xiàn)不同程度的胸悶、呼吸困難等癥狀，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量。尋找一種不良反應(yīng)輕且療效理想的方法治療惡性胸腔積液具有重要的臨床價值和社會意義。本次選取2013年7月～2016年7月住院的惡性胸腔積液患者41例進(jìn)行治療，為緩解癥狀、減輕不良反應(yīng)，從而提高患者生活質(zhì)量，現(xiàn)分析如下。

1資料與方法

1.1 一般資料 觀察本院姑息醫(yī)學(xué)科2013年7月～2016年7月住院的惡性胸腔積液患者41例，所有病例KPS評分均>60分，治療前檢測血細(xì)胞分析、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能、心電圖等無明顯異常，近期無出血傾向，既往無嚴(yán)重心臟病史，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均知情同意。非小細(xì)胞肺癌36例（鱗癌7例，腺癌28例、腺鱗癌1例）、乳腺癌4例、惡性胸膜間皮瘤1例，均經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)、CT等影像學(xué)檢查確診，符合惡性腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)B超、胸片檢查提示中等量到大量胸腔積液，并經(jīng)胸水細(xì)胞學(xué)確診為惡性胸腔積液。依照單純隨機(jī)抽樣數(shù)字表法，分為聯(lián)合治療組22例與單藥治療組19例。所有患者治療前均經(jīng)過1周期全身化療（肺癌治療方案：紫杉醇+奈達(dá)鉑；乳腺癌治療方案：紫杉醇+表柔比星；惡性胸膜間皮瘤治療方案：培美曲塞+順鉑），化療結(jié)束1周進(jìn)行胸腔灌注治療。

1.2 方法 所有患者入院后均采用中心靜脈導(dǎo)管行胸腔閉式引流術(shù)，每日引流胸腔積液量約800 ml，待充分引流胸腔積液（胸腔積液引流量減少至約50～100 ml/24 h）后開始如下方案治療。單藥治療組：恩度45 mg+0.9%氯化鈉注射液30 ml（d1，d5，2次/周）胸腔灌注治療；聯(lián)合治療組：采用相同劑量恩度胸腔灌注治療基礎(chǔ)上加用鴉膽子油乳注射液（廣州白云山明興制藥有限公司）30 ml+0.9%氯化鈉注射液250 ml靜脈滴注，1次/d，兩組均連續(xù)治療2周。胸腔內(nèi)灌注治療后均囑患者1次/30 min變換體位，持續(xù)2 h以上，以利于藥物與胸膜腔充分接觸，胸腔引流管夾閉48 h以上，同時適當(dāng)補充水、電解質(zhì)等對癥處理。

1.3療效觀察及評定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1療效觀察 治療期間密切觀察患者癥狀體征，不良反應(yīng)和生活質(zhì)量。每周復(fù)查的胸片、B超了解胸腔積液的變化；治療結(jié)束4周后行B超、胸片探查胸腔積液，以觀察胸腔積液變化情況；檢測血常規(guī)，肝、腎功能和心電圖。

1.3.2療效評價標(biāo)準(zhǔn) 按照WHO制定的統(tǒng)一評定標(biāo)準(zhǔn)：①完全緩解（CR）：胸腔積液完全消失，癥狀能夠明顯緩解或消失，至少維持4周；②部分緩解（PR）：若胸腔積液能夠減少50%以上，癥狀明顯改善，至少維持4周；③穩(wěn)定（SD）：胸腔積液增加不超過25%或減少不足50%，癥狀部分緩解；④進(jìn)展（PD）：治療后癥狀無緩解或暫時緩解但很快加重；CR+PR為有效率。

1.3.3不良反應(yīng)評定 按不良反應(yīng)常用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)3.0版進(jìn)行評價。

1.3.4生活質(zhì)量影響的評定 參照孫燕、羅健教授編制的QOL評定量表評估腫瘤患者生活質(zhì)量[2]。極差：<20分；差：21～30分；一般：31～40分；較好：41～50分；良好：51～60分；治療前后分別計分，將治療后生活質(zhì)量評分提高超過10分者評價為生活質(zhì)量改善，生活質(zhì)量評分降低超過10分者評價為生活質(zhì)量降低，治療前后生活質(zhì)量評分變化在10分內(nèi)為穩(wěn)定。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 17.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料用（x±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗；檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2結(jié)果

2.1兩組患者基本資料比較 聯(lián)合治療組與恩度單藥治療組患者在性別、年齡、治療前胸腔積液量方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2兩組患者近期療效比較 聯(lián)合治療組總有效率72.73%，恩度單藥治療組42.10%，兩組患者總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P<0.05），聯(lián)合治療組總有效率略高于恩度單藥治療組，見表2。

2.3 兩組患者藥物不良反應(yīng)比較 2例出現(xiàn)一過性發(fā)熱，患者體溫均小于38 ℃，經(jīng)對癥處理后緩解。其中乏力不良反應(yīng)兩組患者差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），聯(lián)合治療組乏力發(fā)生率較單藥治療組減少67.70%，兩組患者在惡心、嘔吐、發(fā)熱、胸悶、胸痛不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表3。

2.3兩組患者生活質(zhì)量比較 兩組患者治療前平均QOL評分統(tǒng)計學(xué)無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），兩組具有可比性。治療后兩組患者生活質(zhì)量均有所改善，且聯(lián)合治療組平均QOL評分較恩度單藥治療組提高（P<0.05），41例患者中僅有5例患者因胸腔灌注治療后乏力感較明顯且療效不理想，生活質(zhì)量有所降低，兩組患者生活質(zhì)量比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），聯(lián)合治療組生活質(zhì)量改善率較單藥治療組提高，見表4，表5。

3討論

非小細(xì)胞肺癌AJCC第七版分期系統(tǒng)將存在惡性胸腔積液描述從T4升級到M1a，突出了腫瘤學(xué)界對癌癥治療中惡性胸膜受累的復(fù)雜性和嚴(yán)重性的認(rèn)識。許多學(xué)者都在努力尋找一種安全、有效的方法治療惡性胸腔積液[3]。在嶄新的靶向治療時代，我們對于晚期腫瘤患者不僅只是追求生存期延長，而更強調(diào)生活質(zhì)量的改善，這對傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物胸腔內(nèi)灌注治療毒性較大、不良反應(yīng)較重的特點提出了挑戰(zhàn)。目前姑息治療惡性胸腔積液標(biāo)準(zhǔn)方法仍有爭議[4]，惡性胸腔積液作為腫瘤患者預(yù)后不良的標(biāo)志，其原因和機(jī)制在仍在探索中，針對其相關(guān)的淋巴管生成是抑制惡性胸腔積液有效的治療策略[5]。相關(guān)研究表明，惡性胸腔積液的形成與腫瘤侵犯或轉(zhuǎn)移至胸膜后血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平升高、腫瘤新生血管的生成及血管通透性升高有關(guān)[6]。血管內(nèi)皮抑制素能直接抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移、分化，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡并對抗VEGF，且不易產(chǎn)生耐藥性[7]。良、惡性胸腔積液均表達(dá)內(nèi)皮抑制素，而惡性胸腔積液表達(dá)量明顯增高，其原因可能與胸腔內(nèi)局部產(chǎn)生內(nèi)皮抑制素有關(guān)[8]。重組人血管內(nèi)皮抑素作為最具潛力的VEGF抑制劑，Xingqun Ma等[9]在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)恩度通過抑制血管和淋巴管生成抑制惡性胸腔積液形成，這為恩度有效治療惡性胸腔積液提供了理論基礎(chǔ)。李延文等[10]報道肺癌組經(jīng)恩度治療后較治療前胸水VEGF與IL-8水平顯著下降。上述機(jī)制有學(xué)者已對恩度聯(lián)合順鉑對比順鉑單用、恩度單用胸腔灌注治療進(jìn)行了臨床研究[11]，結(jié)果表明恩度對惡性胸腔積液與順鉑單用相近，不良反應(yīng)較順鉑輕微；恩度與順鉑聯(lián)用效果優(yōu)于順鉑單藥治療，不良反應(yīng)與單用順鉑相似。此外中醫(yī)藥在腫瘤的治療中可與西藥治療起一定的協(xié)同作用，減輕毒副作用，提高機(jī)體的抗病能力，在鞏固療效、促進(jìn)、恢復(fù)機(jī)體功能中起到輔助作用。鴉膽子油屬于細(xì)胞周期非特異性抗腫瘤藥，該藥對細(xì)胞周期中各個期的癌細(xì)胞均有一定的殺傷和抑制作用，主要通過抑制腫瘤細(xì)胞DNA的合成、破壞腫瘤細(xì)胞的生物膜結(jié)構(gòu)、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的活性和耐藥逆轉(zhuǎn)發(fā)揮抗腫瘤作用，還可以增強人體免疫功能和骨髓造血功能[12]。鴉膽子油是一種經(jīng)臨床證實抗腫瘤療效確切、毒副作用小的中醫(yī)藥，已被臨床廣泛應(yīng)用。

面對晚期惡性腫瘤患者生活質(zhì)量普遍偏低，力求尋找減毒、增效的治療策略從而改善患者生活質(zhì)量，是我們每一個腫瘤姑息醫(yī)學(xué)工作者的研究課題。恩度與鴉膽子油乳具有不同作用機(jī)制，理論上也應(yīng)該具有協(xié)同作用。本研究旨在將上述兩種不同藥理機(jī)制的藥物配合應(yīng)用于惡性胸腔積液并對藥物療效、不良反應(yīng)、生活質(zhì)量方面作出分析。本研究結(jié)果提示：恩度單藥治療組總有效率為42.10%與文獻(xiàn)報道相似[10]，鴉膽子油乳注射液配合恩度治療組，總效率為72.73%略高于的單藥治療組。所有患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，聯(lián)合治療組乏力不良反應(yīng)較恩度單藥治療組減少67.70%，可能與鴉膽子油乳具有一定的增強人體免疫功能和骨髓造血功能有關(guān)。聯(lián)合治療組有效率高，不良反應(yīng)減輕，生活質(zhì)量改善率高于單藥治療組， 薈萃分析結(jié)果表明：晚期非小細(xì)胞肺癌患者化療期間使用鴉膽子油乳注射液可以提高療效，改善生活質(zhì)量，減少惡心、嘔吐、白細(xì)胞減少癥的的發(fā)生率[13]。本研究因樣本量較少未對恩度治療不同腫瘤所致的胸腔積液的療效及恩度的量效關(guān)系作進(jìn)一步比較。綜上所述，對于無法耐受化療及化療無效的惡性胸水，鴉膽子油乳注射液配合恩度治療可能是一種較好的方法。

本研究結(jié)果提示鴉膽子油乳注射液配合恩度治療惡性胸腔積液療效較恩度單藥治療略有提高，不良反應(yīng)患者可耐受，能改善惡性胸腔積液患者的生活質(zhì)量，有助于提高患者對治療的耐受性和依從性，具有一定的臨床價值。目前有關(guān)鴉膽子油乳注射液配合恩度應(yīng)用于惡性胸腔積液的資料較少，至今為止大部分報道都為小樣本，只有增加樣本量才能進(jìn)一步證實結(jié)論的可靠性。有待于多中心、大樣本的臨床研究來確立恩度和鴉膽子油乳注射液在惡性胸腔積液治療中的地位。

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收稿日期：2017-8-8；修回日期：2017-8-28

編輯/李樺