章欣怡　鄭小薇　吳銳彬　楊夏寅

(汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院眼科，廣東　汕頭　515041)

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(RVO)是由視網(wǎng)膜血管病變引起的一種嚴(yán)重危害視功能的常見疾病，隨著疾病進(jìn)展，常出現(xiàn)多種并發(fā)癥。黃斑水腫是RVO最常見的繼發(fā)癥之一，長(zhǎng)期黃斑水腫會(huì)造成患者視功能下降，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致失明〔1〕。臨床發(fā)現(xiàn)黃斑水腫的嚴(yán)重程度與患眼內(nèi)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的表達(dá)程度相關(guān)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)抗VEGF在視網(wǎng)膜血管疾病黃斑水腫治療中有較好的療效。目前國(guó)內(nèi)臨床使用的抗VEGF藥物主要為康柏西普和雷珠單抗，康柏西普具有較強(qiáng)的親和力，且作用時(shí)間長(zhǎng)；雷珠單抗為高親和性抗原相關(guān)單克隆抗體片段，可中和VEGF-A受體〔2〕。但關(guān)于康柏西普和雷珠單抗治療RVO繼發(fā)黃斑水腫的療效優(yōu)劣尚不明確。本研究旨在探討玻璃腔內(nèi)注射康柏西普與雷珠單抗治療RVO繼發(fā)黃斑水腫的療效。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2016年5月至2017年5月接受治療的RVO繼發(fā)黃斑水腫患者60例(60患眼)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)確診符合RVO繼發(fā)黃斑水腫診斷標(biāo)準(zhǔn)〔3〕；(2)非接觸式眼壓計(jì)測(cè)得眼壓10～21 mmHg；(3)患者年齡>45歲，黃斑水腫病程<60 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往病史：有玻璃體腔手術(shù)史、其他眼部疾病(青光眼，視網(wǎng)膜血管炎等)；(2)注射過抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子或激素類藥物；(3)嚴(yán)重的全身性疾??；(4)妊娠期及哺乳期婦女。采用雙盲法隨機(jī)分為康柏西普組和雷珠單抗組，各30例。康柏西普組男14例，女16例，共30患眼，年齡48～69歲，平均(56.32±6.87)歲，眼壓10～16 mmHg，平均(13.46±2.21)mmHg，從發(fā)病到該院初診時(shí)間5～55 d，平均(39.37±3.34)d。雷珠單抗組男15例，女15例，共30患眼，年齡47～68歲，平均(55.92±5.75)歲，眼壓11～15 mmHg，平均(13.82±2.45)mmHg，從發(fā)病到該院初診時(shí)間6～56 d，平均(38.55±3.67)d。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2治療方法玻璃體腔內(nèi)注射具體操作如下：先沖洗結(jié)膜囊，鹽酸丙美卡因滴眼液表面麻醉，消毒鋪巾，于顳上方角膜緣后進(jìn)針4 mm垂直由鞏膜處進(jìn)針至玻璃體腔，康柏西普、雷珠單抗組分別注入康柏西普 (成都康弘生物科技有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20130012，規(guī)格10.0 mg/ml)0.05 ml、雷珠單抗(瑞士Novartis Pharma Stein AG，注冊(cè)證號(hào)S20170003，規(guī)格10.0 mg/ml)0.05 ml，拔針之后用無菌棉簽按壓創(chuàng)口30 s。術(shù)后均抗感染處理，以無菌紗布包扎術(shù)眼。兩組每月玻璃體腔各注射1次，連續(xù)注射3個(gè)月，隨后的每個(gè)月復(fù)診，若視力不提高或下降或平均CMT>300 μm，則予以相同抗VEGF藥物治療。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1療效評(píng)估治療6個(gè)月后，視網(wǎng)膜出血完全吸收，黃斑水腫消失，無明顯滲漏、新生血管和無灌注區(qū)，判為顯效；視網(wǎng)膜出血部分吸收，血管滲漏減少，無灌注區(qū)面積<5 PD，無新生血管，判為有效；視網(wǎng)膜出血未吸收，血管滲漏無改善或加重，出現(xiàn)新生血管和無灌注區(qū)≥5 PD，判為無效〔4〕。

1.3.2BCVA、CMT的檢測(cè)觀察兩組患眼治療前、治療3個(gè)月、6個(gè)月后的BCVA，采用標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表記錄，視力上升2行或下降2行為提高或下降。利用德國(guó)Cirrus HD-OCT 4000掃描儀掃描黃斑區(qū)，以黃斑厚度圖分析方式讀取CMT值，即中心凹視網(wǎng)膜內(nèi)界膜至視網(wǎng)膜色素上皮層表面之間的垂直距離，重復(fù)測(cè)量3次取平均值。

1.3.3注射次數(shù)根據(jù)患者復(fù)診的情況決定是否玻璃體腔再注射，記錄兩組患者初始治療至第6個(gè)月玻璃體腔注射次數(shù)。

1.3.4眼部并發(fā)癥治療過程，觀察兩組患者高眼壓、感染性眼內(nèi)炎、結(jié)膜出血、視網(wǎng)膜脫落等眼部并發(fā)癥。

2　結(jié)　果

2.1兩組的臨床療效比較康柏西普組總有效率高于雷珠單抗組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.964，P=0.161)。見表1。

2.2兩組BCVA、CMT比較治療3個(gè)月和6個(gè)月后兩組BCVA、CMT值均顯著低于治療前(P<0.05)，治療6個(gè)月后BCVA、CMT值顯著低于治療3個(gè)月后(P<0.05)，各時(shí)間點(diǎn)康柏西普組與雷珠單抗組BCVA值比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而康柏西普組治療6個(gè)月CMT顯著低于雷珠單抗組(P<0.05)。見表2。

2.3兩組注射次數(shù)比較初始治療至6個(gè)月后，康柏西普組、雷珠單抗組注射次數(shù)分別為(3.75±0.27)次、(4.89±0.52)次，康柏西普組注射次數(shù)顯著低于雷珠單抗組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1　兩組臨床療效比較〔n(%),n=30〕

表2　兩組患者的BCVA、CMT比較

與治療前比較：1)P<0.05；與治療3個(gè)月比較：2)P<0.05；與雷珠單抗組比較：3)P<0.05

2.4眼部并發(fā)癥在治療過程中兩組均未出現(xiàn)視網(wǎng)膜脫離并發(fā)癥，在玻璃體腔注射1 d后出現(xiàn)3例高眼壓，康柏西普組1例，雷珠單抗組2例，局部滴入降眼壓藥水對(duì)癥處理后均恢復(fù)正常。5例結(jié)膜出血，康柏西普組1例，雷珠單抗組4例，1 w后出血自行吸收后均恢復(fù)正常。兩組的眼部并發(fā)癥比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3　討　論

RVO繼發(fā)黃斑水腫嚴(yán)重?fù)p害患者視力，其發(fā)病機(jī)制可能與高齡、糖尿病、高血壓、高血脂、動(dòng)脈粥樣硬化等全身相關(guān)因素有關(guān)〔5，6〕，但病理機(jī)制尚未明確。研究表明，RVO后，靜脈血管迂曲擴(kuò)張，血液回流受阻引起毛細(xì)血管血壓增加；同時(shí)視網(wǎng)膜動(dòng)脈血流減少，引起組織缺血缺氧，VEGF釋放增加。VEGF有很強(qiáng)的滲透力，可增加血管的通透性，從而使體液滲出增加并積聚在視網(wǎng)膜細(xì)胞間隙，造成水腫。同時(shí)VEGF可破壞血-視網(wǎng)膜屏障，導(dǎo)致黃斑部水腫、出血等加重〔7〕。研究發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞眼內(nèi)VEGF水平增高與黃斑水腫程度相關(guān)〔8〕?？筕EGF藥物具有抑制血管內(nèi)皮增殖分裂、保護(hù)血-視網(wǎng)膜屏障、降低毛細(xì)血管通透性、緩解黃斑水腫的功效〔9〕。目前國(guó)內(nèi)治療RVO繼發(fā)黃斑水腫的抗VEGF藥物為康柏西普和雷珠單抗。

本研究結(jié)果表明，兩種抗VEGF藥物均在改善RVO繼發(fā)黃斑水腫患者視力、降低黃斑厚度方面均有較好的效果。康柏西普和雷珠單抗能特異性結(jié)合血管源刺激因子VEGF-A受體，抑制VEGF-A受體活性，減少液體滲出，從而降低黃斑厚度，減輕黃斑水腫，改善視力。治療6個(gè)月后康柏西普組的CMT顯著低于雷珠單抗組，說明康柏西普在降低CMT方面的效果優(yōu)于雷珠單抗，與趙晨皓等〔10〕研究結(jié)果一致。推測(cè)其原因?yàn)榭蛋匚髌粘私Y(jié)合VEGF-A受體，還可與VEGF-B、VEGF-C受體等結(jié)合，而雷珠單抗只與VEGF-A受體結(jié)合〔11〕；另外研究表明康柏西普是一種融合蛋白生物類制品，特有一個(gè)關(guān)鍵部位免疫球蛋白樣區(qū)域4，與血管VEGF有強(qiáng)親和力，并能夠競(jìng)爭(zhēng)性地抑制血管VEGF與其受體結(jié)合，進(jìn)而抑制VEGF家族激活，便于疾病的治愈，而雷珠單抗是一種單克隆抗體片段，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，結(jié)合血管VEGF受體單一〔10〕。

本研究結(jié)果還顯示，玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普藥物在不增加不良反應(yīng)的情況下可明顯減少注射次數(shù)。研究表明，康柏西普半衰期相對(duì)于雷珠單抗較長(zhǎng)，康柏西普半衰期為4.2 d，雷珠單抗為2.88 d。雷珠單抗雖然也能夠消退黃斑水腫，但其半衰期短，在玻璃腔內(nèi)該藥物濃度降低后，黃斑水腫可再次發(fā)生，因此重復(fù)注射次數(shù)較多；而康柏西普分子結(jié)構(gòu)與血管內(nèi)皮因子有更強(qiáng)的親和力和藥代動(dòng)力學(xué)特征，結(jié)合后其復(fù)合物結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定，藥代動(dòng)力學(xué)特征為代謝速率較緩慢，代謝生物周期較長(zhǎng)〔12〕。本研究收集病例樣本偏少，康柏西普在療效持續(xù)時(shí)間及長(zhǎng)遠(yuǎn)療效方面仍需探討，并且應(yīng)用該藥的安全性仍需要大量樣本的臨床研究，可作為下一步研究的方向。

1Lucatto FA，Magalh?es-Junior O，Prazeres MB，etal.Incidence of anterior segment neovascularization during intravitreal treatment for macular edema secondary to central retinal vein occlusion〔J〕.Arq Bras Oftalmol，2017；80(2)：97-103.

2劉姝林，陳有信.抗VEGF藥物治療視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞并發(fā)黃斑水腫的Meta分析〔J〕.中華實(shí)驗(yàn)眼科雜志，2014；32(1)：56-61.

3劉杰，張曉峰.玻璃體腔注射雷珠單抗治療糖尿病黃斑水腫與視網(wǎng)膜靜脈阻塞性黃斑水腫的療效對(duì)比〔J〕.臨床眼科雜志，2015；23(3)：220-3.

4朱學(xué)春，李先鋒，繆丁慧，等.激光光凝術(shù)聯(lián)合中藥治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床效果觀察〔J〕.眼科新進(jìn)展，2014；34(6)：580-2.

5李輝，肖滿意.ETDRS與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表在弱視兒童檢查中對(duì)比研究〔J〕.中國(guó)實(shí)用眼科雜志，2014；32(1)：26-31.

6Minami Y，Nagaoka T，Ishibazawa A，etal.Correlation between short-and long-term effects of intravitreal ranibizumab therapy on macular edema after branch retinal vein occlusion：a prospective observational study〔J〕.BMC Ophthalmol，2017；17(1)：90.

7夏松，陳有信.視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的抗VEGF藥物治療進(jìn)展〔J〕.眼科新進(jìn)展，2016；36(11)：1093-6.

8陳菲，游志鵬，毛新幫，等.抗VEGF藥物治療糖尿病性黃斑水腫研究進(jìn)展〔J〕.中國(guó)實(shí)用眼科雜志，2015；33(3)：220-3.

9朱妍，宋愈，黃黎黎，等.房水中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)水平與黃斑水腫程度的相關(guān)性研究〔J〕.臨床眼科雜志，2017；25(2)：137-40.

10趙晨皓，劉慶淮，曹二兵，等.康柏西普與雷珠單抗治療年齡相關(guān)性黃斑變性的臨床研究〔J〕.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2017；17(10)：1889-91，1899.

11Holz FG，Tadayoni R，Beatty S，etal.Multi-country real-life experience of anti-vascular endothelial growth factor therapy for wet age-related macular degeneration〔J〕.Br J Ophthalmol，2015；99(2)：220-6.

12奚翠萍，范寒桂.抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物聯(lián)合激光光凝治療糖尿病性黃斑水腫臨床觀察〔J〕.武漢大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2017；38(5)：794-5，818.