高　凡,陳　晨,韓建峰*

(1西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院臨床研究中心,西安　710061;2西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科;*通訊作者,E-mail:hanjianfeng-xjtu@163.com)

隨著經(jīng)濟(jì)水平的不斷發(fā)展,人口老齡化程度加重以及人們生活習(xí)慣和飲食結(jié)構(gòu)的改變,腦梗死的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì),已成為我國(guó)第一致殘以及第一致死病因,給患者及家庭帶來(lái)極大的生理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),嚴(yán)重影響了人們的生活質(zhì)量[1,2]。對(duì)于急性腦梗死,國(guó)際指南推薦的治療方案是:除符合條件患者4.5 h內(nèi)靜脈溶栓外,在癥狀起始6 h內(nèi)大動(dòng)脈閉塞所致前循環(huán)急性卒中患者實(shí)施機(jī)械取栓治療[3]。國(guó)外擁有先進(jìn)的影像技術(shù),在考慮行機(jī)械取栓治療之前,能夠應(yīng)用多模態(tài)無(wú)創(chuàng)影像診斷是否存在顱內(nèi)血管閉塞。而在國(guó)內(nèi),2015國(guó)際指南出現(xiàn)之前,大部分發(fā)病6 h內(nèi)符合溶栓指征的患者均接受溶栓治療,國(guó)際指南推出后,如果獲得基線血管影像資料,包括計(jì)算機(jī)斷層掃描攝影(CT)或者計(jì)算機(jī)斷層攝影血管造影術(shù)(CTA),并且美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表評(píng)分(NIHSS)在3 h內(nèi)9分,6 h內(nèi)7分可以預(yù)示存在大血管閉塞,直接對(duì)患者行機(jī)械取栓術(shù)不再進(jìn)行靜脈溶栓[4]。

2015年發(fā)表于國(guó)際最具影響力醫(yī)學(xué)期刊新英格蘭的5個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明,機(jī)械取栓聯(lián)合靜脈溶栓在治療大動(dòng)脈閉塞所致大腦前循環(huán)卒中的患者時(shí),其臨床效果優(yōu)于單純的靜脈溶栓[5-9]。然而目前國(guó)內(nèi)外針對(duì)單純機(jī)械取栓與單純靜脈溶栓相對(duì)比的研究依然有限。本次研究的主要目的是:在不采取干預(yù)措施的國(guó)內(nèi)真實(shí)醫(yī)療環(huán)境中,對(duì)比基線資料相對(duì)均衡的溶栓與取栓兩組患者,治療后短期療效、安全性以及住院醫(yī)療費(fèi)用的差異性,進(jìn)一步證實(shí)是否機(jī)械取栓相比靜脈溶栓更具有優(yōu)勢(shì)。

1　對(duì)象與方法

1.1　研究對(duì)象

選取西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院2013-05～2016-10入住神經(jīng)內(nèi)科的腦梗死患者作為研究人群。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合WHO診斷急性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn),年齡18-80歲;②患者接受靜脈溶栓或者機(jī)械取栓治療。排除標(biāo)準(zhǔn):①近3個(gè)月有頭顱外傷史或近2周內(nèi)進(jìn)行腦部等外科手術(shù);②嚴(yán)重肺、肝腎功能不全;③近3個(gè)月有腦梗死史;④發(fā)病時(shí)伴有癲癇發(fā)作;⑤按照年齡、入院時(shí)NIHSS評(píng)分對(duì)機(jī)械取栓和溶栓患者進(jìn)行匹配,排除不符合匹配條件的溶栓患者。

靜脈溶栓組患者接受以下治療:根據(jù)患者體重按照0.9 mg/kg計(jì)算需給予的rt-PA總量,總劑量的10%先從靜脈推入,剩余劑量在隨后60 min持續(xù)靜脈滴注。輸注結(jié)束后,以0.9%生理鹽水100 ml沖管。溶栓后24 h復(fù)查頭顱CT,排除出血后給予口服阿司匹林300 mg,1次/d。機(jī)械取栓組患者接受如下治療:采用1%利多卡因10 ml局部浸潤(rùn)麻醉。用Sedingger技術(shù)穿刺右側(cè)股動(dòng)脈,置入6F動(dòng)脈鞘,給予肝素3 000 U靜脈注射,在導(dǎo)絲引導(dǎo)下送入6F導(dǎo)引導(dǎo)管,將導(dǎo)引導(dǎo)管頭端送至病變動(dòng)脈(椎動(dòng)脈或頸動(dòng)脈),造影顯示動(dòng)脈狹窄部位、程度、側(cè)支代償情況。在Raodmap下,用Silver-speed-14微導(dǎo)絲導(dǎo)引Rebar18微導(dǎo)管支架輸送系統(tǒng),將Rebar導(dǎo)管頭端送過(guò)血栓部位。造影顯示閉塞血管遠(yuǎn)端血流恢復(fù),從Rebar內(nèi)送入Solitaire AB支架(4-20 mm),回撤Rebar,釋放支架,8 min后將支架撤出體外,檢查取出的血栓。同時(shí)回抽導(dǎo)引導(dǎo)管內(nèi)血液30 ml。再次造影顯示取栓后圖像,明確有無(wú)脫落血栓堵塞遠(yuǎn)端或其他血管。拔除動(dòng)脈鞘,血管閉合器止血,包扎穿刺點(diǎn),術(shù)后復(fù)查CT有無(wú)顱內(nèi)出血。

該研究方案在西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò),由于是回顧性研究,患者知情同意經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì)申請(qǐng)已經(jīng)獲得豁免,研究過(guò)程中患者所有隱私信息均已隱藏。

1.2　臨床資料收集

1.2.1基礎(chǔ)信息收集39例研究對(duì)象基線資料,包括性別、年齡、心血管危險(xiǎn)因素(吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥、心肌梗死、心房纖顫、冠心病、腦卒中病史)、腦梗TOAST分型、梗死部位、入院時(shí)格拉斯哥昏迷評(píng)分(GCS)和NIHSS評(píng)分以及入院24 h內(nèi)測(cè)量的血壓、體溫及實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)(空腹血糖、糖化血紅蛋白、總膽固醇等檢查結(jié)果)。血樣采集均在患者入院后立即進(jìn)行,使用一款自動(dòng)生化分析儀(型號(hào):BJ-G188,日立,日本)。

1.2.2臨床結(jié)局利用患者臨床表現(xiàn),影像學(xué)檢查結(jié)果和電子病歷共同收集如下臨床結(jié)局指標(biāo):①患者3個(gè)月后預(yù)后情況:采用改良RANKIN量表(mRS)對(duì)患者病發(fā)3個(gè)月后進(jìn)行評(píng)分,評(píng)價(jià)患者康復(fù)期功能殘疾水平。mRS評(píng)分為0-1分代表預(yù)后優(yōu),0-2分代表預(yù)后良好,mRS評(píng)分為3-6分,代表預(yù)后較差[10];②患者急性期神經(jīng)功能恢復(fù)情況:采用NIHSS評(píng)分,計(jì)算發(fā)病24 h與發(fā)病之初NIHSS評(píng)分變化。NIHSS降低≥8分,代表神經(jīng)功能改善良好;NIHSS降低<8分,代表神經(jīng)功能改善較差[11];③癥狀性顱內(nèi)出血:發(fā)病24 h內(nèi)影像學(xué)檢查顯示顱內(nèi)出血并且NIHSS評(píng)分在發(fā)病后7 d內(nèi)升高大于4分或者顱內(nèi)出血導(dǎo)致死亡[12,13];④身體其他部位出血:入院7 d內(nèi)顱外出血;⑤腦實(shí)質(zhì)血腫:患者接受溶栓或者取栓之后,影像學(xué)顯示腦實(shí)質(zhì)血腫;⑥院內(nèi)死亡;⑦住院期間醫(yī)療開銷:通過(guò)電子病歷收集因腦梗在神經(jīng)內(nèi)科住院期間的醫(yī)療費(fèi)用。

1.3　統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理。計(jì)量資料先進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn),符合正態(tài)分布的指標(biāo)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差來(lái)表示,不符合正態(tài)分布的指標(biāo)用中位數(shù)(四分位間距)表示。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)(百分比)表示。兩組間計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn),計(jì)量資料(均為非正態(tài)分布)采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。研究機(jī)械取栓相比靜脈溶栓是否在并發(fā)癥發(fā)生率、住院死亡率以及術(shù)后短期神經(jīng)功能改善方面具有優(yōu)勢(shì),采用單因素和多因素Logistic回歸分析,多因素Logistic回歸中校正的變量包含年齡、入院時(shí)NIHSS評(píng)分。

2　結(jié)果

2.1　機(jī)械取栓與靜脈溶栓患者臨床基線資料描述

西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院2013-05～2016-10入住神經(jīng)內(nèi)科的腦梗死患者共計(jì)7 153人,其中采用傳統(tǒng)抗血小板、調(diào)脂治療的患者7 041名,剩余112名患者中,4名行機(jī)械取栓和靜脈溶栓聯(lián)合治療,26名行機(jī)械取栓術(shù),8名行動(dòng)脈溶栓治療,74名行靜脈溶栓治療。按年齡、NIHSS評(píng)分將靜脈溶栓患者與機(jī)械取栓患者進(jìn)行匹配,接受靜脈溶栓治療的13名患者與接受機(jī)械取栓治療的26名患者入組本次研究。

將采用機(jī)械取栓和靜脈溶栓患者入院時(shí)臨床基礎(chǔ)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。機(jī)械取栓患者患有高脂血癥比例(50.0%)低于靜脈溶栓患者(84.6%),總膽固醇水平低于靜脈溶栓患者[3.8(3.4-4.4)vs4.4(4.1-5.3)],差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者在年齡、性別、梗死部位、TOAST分型、入院時(shí)GCS評(píng)分、入院時(shí)NIHSS評(píng)分、血管疾病危險(xiǎn)因素等方面均未發(fā)現(xiàn)明顯差異(見表1)。

2.2　機(jī)械取栓與靜脈溶栓患者治療后臨床結(jié)局比較

與靜脈溶栓患者相比,機(jī)械取栓組患者術(shù)后身體其他部位出血比例明顯降低(46.2%vs3.8%,P=0.001),治療90 d后mRS 0-1分的比例明顯高于靜脈溶栓組患者(P=0.025)。除此以外,機(jī)械取栓組患者入院平均總開銷(94 094.4元)高于靜脈溶栓組患者(27 649.7元),平均每日醫(yī)療費(fèi)用也高于靜脈溶栓組(P<0.001)。兩組患者在癥狀性顱內(nèi)出血、腦實(shí)質(zhì)血腫、住院死亡發(fā)生率、治療后24 h NIHSS變化≥8分、90天后mRS評(píng)分0-2、住院第一天之后的醫(yī)療費(fèi)用方面均未發(fā)現(xiàn)顯著差異(P>0.05,見表2)。

2.3　機(jī)械取栓治療效果的單因素與多因素Logistic回歸分析

經(jīng)過(guò)單因素Logistic回歸分析可以發(fā)現(xiàn),機(jī)械取栓與靜脈溶栓相比,前者可以明顯減少身體其他部位出血的發(fā)生,OR值為0.047(0.005-0.455),但在減少顱內(nèi)出血、降低發(fā)病24 h后的NIHSS評(píng)分及發(fā)病90 d后的mRS評(píng)分等方面,卻未顯示出其優(yōu)勢(shì)所在。從OR值上來(lái)看,機(jī)械取栓也有降低顱內(nèi)出血的趨勢(shì),但是差異未顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表3)。在校正年齡和入院時(shí)NIHSS評(píng)分后,多因素Logistic分析顯示機(jī)械取栓能減少身體其他部位出血,OR值為0.018(0.001-0.500),在減少顱內(nèi)出血、降低發(fā)病24 h后的NIHSS評(píng)分及發(fā)病90 d后的mRS評(píng)分等方面,機(jī)械取栓較靜脈溶栓仍未顯示出顯著優(yōu)勢(shì)(見表4)。

表1機(jī)械取栓患者與靜脈溶栓患者一般資料和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

Table1Comparisonofgeneralclinicaldataandlaboratoryresultsbetweenmechanicalthrombectomypatientsandintravenousthrombolysispatients

　　　　　研究因素機(jī)械取栓(n=26)靜脈溶栓(n=13)P研究對(duì)象　年齡(歲)685(53-78)　66(58-69)0404　男性[例(%)]15(577)　7(538)　0819頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞或大腦中動(dòng)脈閉塞[例(%)]22(846)　12(923)　　0498TOAST分類[例(%)]0761　大動(dòng)脈粥樣硬化11(423)　7(538)　　心源性腦栓塞13(500)　6(462)　　其他類型2(77)　0(0)　　　血管疾病危險(xiǎn)因素[例(%)]　吸煙史8(308)　6(462)　0345　飲酒史7(269)　3(231)　0795　高血壓史20(769)　8(615)　0314　糖尿病史13(50．0)　6(462)　0821　高脂血癥13(50．0)　11(846)　　0036　心肌梗死5(192)　1(77)　　0346　心房纖顫12(462)　8(615)　0365　冠心病8(308)　4(308)　1000　腦卒中病史5(192)　2(154)　0768入院時(shí)　體溫(℃)366(362-368)364(36-365)0111　收縮壓(mmHg)1445(130-164)　　　139(130-169)0917　舒張壓(mmHg)825(75-100)　　80(69-98)0512　入院GCS評(píng)分8(7-13)　13(9-14)　0102　發(fā)病到入院時(shí)間(h)3(2-4)　　　3(3-35)0649　入院到治療時(shí)間(h)1(05-2)　05(05-1)　0091　入院時(shí)NIHSS19(13-24)　　15(15-18)0519術(shù)前使用阿司匹林或氯吡格雷[例(%)]2(77)　　　4(308)　0060實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果　空腹血糖(mmol/L)69(57-88)　　74(59-95)0697　糖化血紅蛋白(%)56(55-63)　　61(56-62)0322　總膽固醇(mmol/L)38(34-44)　　44(41-53)0037

3　討論

本次回顧性隊(duì)列研究對(duì)急性腦梗死患者單純機(jī)械取栓和單純靜脈溶栓兩組治療方式的效果進(jìn)行了較為全面的對(duì)比,結(jié)果顯示機(jī)械取栓術(shù)后身體其他部位出血率相比靜脈溶栓較低,術(shù)后90 d患者功能恢復(fù)情況較好,mRS 0-1分的患者比例明顯高于靜脈溶栓組,功能恢復(fù)和安全性上均有優(yōu)于靜脈溶栓的趨勢(shì)。

表2機(jī)械取栓患者與靜脈溶栓患者治療后臨床結(jié)局比較

Table2Comparisonofclinicaloutcomesbetweenmechanicalthrombectomypatientsandintravenousthrombolysispatients

　　　　　臨床結(jié)局機(jī)械取栓(n=26)靜脈溶栓(n=13)P癥狀性顱內(nèi)出血[例(%)]5(192)5(385)0195腦實(shí)質(zhì)血腫[例(%)]5(192)2(154)0768身體其他部位的出血[例(%)]1(38)　6(462)0001住院死亡[例(%)]2(77)　1(77)　1000治療后24hNIHSS變化≥8分[例(%)]8(308)2(154)030090d后mRS[例(%)]　mRS0-2分12(462)　4(308)0357　mRS0-1分8(308)0(0)　　　0025住院時(shí)間(天)95(4-13)　　12(11-15)0113入院總醫(yī)療費(fèi)用(元)940944(552029-1317723)276497(206469-540757)<0001入院第一天之后醫(yī)療費(fèi)用(元)291586(185591-551820)　218710(150469-246757)0356平均每日醫(yī)療費(fèi)用(元)102434(67562-219184)　　21241(17680-58834)　<0001

表3機(jī)械取栓治療效果的單因素Logistic回歸分析

Table3UnivariateLogisticregressionanalysisfortheeffectofmechanicalthrombectomy

　　　臨床結(jié)局OR(95%CI)并發(fā)癥　癥狀性顱內(nèi)出血0381(0086-1679)　身體其他部位的出血0047(0005-0455)臨床療效　治療后24hNIHSS變化≥8分　2444(0437-13671)　治療后90dmRS0-2分1928(0472-7880)

表4機(jī)械取栓治療效果的多因素Logistic回歸分析

Table4MultivariateLogisticregressionanalysisfortheeffectofmechanicalthrombectomy

　　　臨床結(jié)局OR(95%CI)?并發(fā)癥　癥狀性顱內(nèi)出血0383(0082-1788)　身體其他部位的出血0018(0001-0500)臨床療效　治療后24hNIHSS變化≥8分　2313(0401-13351)　治療后90dmRS0-2分2183(0505-9444)

*校正年齡和入院時(shí)NIHSS評(píng)分

關(guān)于急性腦梗死的治療,國(guó)際指南一直推薦在發(fā)病4.5 h內(nèi)沒有溶栓禁忌證的患者使用阿替普酶進(jìn)行溶栓治療,但伴隨著介入手術(shù)治療的發(fā)展和五個(gè)國(guó)際大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果的發(fā)布,機(jī)械取栓逐漸成為急性腦梗死患者治療的新選擇[14]。然而在5項(xiàng)國(guó)際隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中,機(jī)械取栓治療前均有采取靜脈溶栓治療,對(duì)于急性腦梗死患者發(fā)病后直接采用機(jī)械取栓術(shù)研究報(bào)道并不廣泛,治療效果仍然存在爭(zhēng)議。Broeg-Morvay等[14]對(duì)單純機(jī)械取栓和機(jī)械取栓聯(lián)合靜脈溶栓兩組患者進(jìn)行了觀察對(duì)比,發(fā)現(xiàn)在出血比例上單純機(jī)械取栓低于聯(lián)合治療組,與本次研究相似,但是并未發(fā)現(xiàn)mRS分?jǐn)?shù)上面的差異。Coutinho等[12]也將單純機(jī)械取栓與聯(lián)合治療急性腦梗死患者的效果進(jìn)行了對(duì)比,不僅在死亡、短時(shí)間內(nèi)NIHSS分?jǐn)?shù)變化上沒有發(fā)現(xiàn)差異,出血發(fā)生率和治療90 d后mRS評(píng)分上的差異也沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。國(guó)內(nèi)田宇等[15]對(duì)動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓與機(jī)械取栓進(jìn)行了對(duì)比研究,發(fā)現(xiàn)機(jī)械取栓組癥狀改善較早,且遠(yuǎn)期預(yù)后較好,這與本研究中機(jī)械取栓組在發(fā)病后24 h NIHSS改善明顯相一致。在本醫(yī)院,神經(jīng)內(nèi)科臨床專家通常的臨床決策是通過(guò)CT/CTA及入院時(shí)NIHSS評(píng)分來(lái)判斷患者病情,如果推斷患者有大血管閉塞,直接進(jìn)行機(jī)械取栓。本次研究將單純機(jī)械取栓與單純靜脈溶栓治療效果進(jìn)行對(duì)比,不同于以往的國(guó)內(nèi)外研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)直接機(jī)械取栓對(duì)于大血管閉塞的急性腦卒中患者,與靜脈溶栓相比,急性期出血風(fēng)險(xiǎn)較小,遠(yuǎn)期預(yù)后改善較好,為機(jī)械取栓治療效果提供了新的理論依據(jù)。

阿替普酶作為一種內(nèi)源性的酶,可以在無(wú)纖維蛋白的條件下局部作用于血栓部位,激活纖溶酶原,從而快速溶解血栓。因此,阿替普酶具有較強(qiáng)的局部溶栓作用,然而由于溶栓作用所造成的出血性并發(fā)癥也不容忽視[15]。機(jī)械取栓術(shù)所使用的Solitaire AB是可以完全回收的自膨式支架,通過(guò)支架釋放再回收,牽拉血栓取出,能夠迅速恢復(fù)血液流動(dòng),不會(huì)損傷內(nèi)膜,降低血管痙攣的發(fā)生率[17]。不僅避免了靜脈溶栓帶來(lái)的出血高風(fēng)險(xiǎn),并且可控制血栓再次形成,有助于改善神經(jīng)功能恢復(fù),提高患者生活質(zhì)量[18],這也是在本次研究中發(fā)現(xiàn)機(jī)械取栓相比靜脈溶栓有較低的出血發(fā)生率和更好的功能恢復(fù)的原因所在。

本次研究除了觀察臨床療效和并發(fā)癥以外,還對(duì)急性腦梗死患者入院后的醫(yī)療費(fèi)用進(jìn)行了分析。機(jī)械取栓患者入院總的醫(yī)療費(fèi)用較靜脈溶栓患者高,但是第1天之后(術(shù)后)的費(fèi)用兩組相差不大,可能是因?yàn)榻槿胫委煵捎玫腟olitaire裝置以及手術(shù)費(fèi)用高,因此兩組患者醫(yī)療費(fèi)用差異主要存在于入院后接受治療的第1天。但是在2016年已有首篇報(bào)告機(jī)械取栓與靜脈溶栓醫(yī)療費(fèi)用的英文文章發(fā)表于醫(yī)學(xué)經(jīng)濟(jì)學(xué)雜志,其中報(bào)告了機(jī)械取栓相比溶栓治療,出院后長(zhǎng)期的護(hù)理費(fèi)用遠(yuǎn)低于靜脈溶栓[19]。

本研究亦存在局限性。第一,研究為回顧性分析,研究者無(wú)法為收集數(shù)據(jù)進(jìn)行事前計(jì)劃,數(shù)據(jù)質(zhì)量沒有嚴(yán)格控制,未來(lái)將開展前瞻性研究,在臨床設(shè)計(jì)、資料采集及研究實(shí)施中采取更嚴(yán)格的控制,對(duì)于提高證據(jù)等級(jí)、證實(shí)機(jī)械取栓的優(yōu)越性更有意義。第二,研究存在混雜因素,盡管在多因素Logistic回歸當(dāng)中,我們對(duì)年齡和入院時(shí)NIHSS評(píng)分進(jìn)行了校正,但是仍有很多潛在的混雜因素未考慮,例如心血管的多種風(fēng)險(xiǎn)因素。第三,研究為單中心研究,研究樣本量小。在我院采用機(jī)械取栓和動(dòng)靜脈溶栓的患者僅112例,其中采用機(jī)械取栓治療的患者26例,經(jīng)年齡、入院時(shí)NIHSS匹配后,只有13例靜脈溶栓患者匹配成功。樣本量小可能難以發(fā)現(xiàn)機(jī)械取栓相比靜脈溶栓潛在的優(yōu)勢(shì)性,也造成無(wú)法對(duì)更多的混雜因素進(jìn)行校正,并且Logistic回歸中95%可信區(qū)間較寬,結(jié)果不穩(wěn)定。在表2單因素分析中,本研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)機(jī)械取栓相比靜脈溶栓90 d后預(yù)后改善的患者比例更多,身體其他部位出血的發(fā)生率小,未來(lái)將擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步證實(shí)該結(jié)果。

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