楊天貴，牛鐵生

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院，沈陽 110000)

高血壓為臨床常見的慢性病，是造成心腦血管疾病的高危因素。高血壓慢性并發(fā)癥發(fā)生隱匿，尤其是大血管病變，造成的傷殘和病死率較高。高血壓能引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)、促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡、促進(jìn)炎癥反應(yīng)[1,2]，其可通過促進(jìn)動脈硬化的發(fā)生發(fā)展引起靶器官并發(fā)癥。胱抑素C(Cys C)可以調(diào)節(jié)半胱氨酸蛋白酶的活性，影響中性粒細(xì)胞遷移，參與炎癥反應(yīng)、細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生與降解、血管壁基質(zhì)重構(gòu)[3]。尿酸(SUA)通過損傷血管內(nèi)皮致內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)、參與氧化應(yīng)激反應(yīng)、導(dǎo)致LDL氧化等途徑，促使動脈硬化的發(fā)生發(fā)展，從而參與心腦血管疾病、糖尿病、高血壓等的發(fā)生[4～6]。頸動脈內(nèi)膜中層厚度(CI-MT)是用于評價動脈粥樣硬化的重要指標(biāo)，可以反

映動脈粥樣硬化的負(fù)荷程度。研究[7]發(fā)現(xiàn)，通過多因素共同干預(yù)可以減小CIMT，減少動脈粥樣硬化及心腦血管終點(diǎn)事件的發(fā)生。苯磺酸左旋氨氯地平是臨床常用的降壓物，其主要通過阻滯Ca2+內(nèi)流，使小動脈擴(kuò)張，降低外周阻力，從而達(dá)到降壓作用，有擴(kuò)張冠狀血管增加冠脈血流的作用，降壓過程中不減少心腦腎等重要器官的血流量，降壓作用持久且平穩(wěn)安全；但苯磺酸左旋氨氯地平對高血壓患者CIMT和血清Cys C、SUA水平的影響目前文獻(xiàn)報道不多。本研究觀察了苯磺酸左旋氨氯地平治療后高血壓患者頸動脈硬化參數(shù)及Cys C、SUA水平變化，旨在為臨床醫(yī)師選擇合適的延緩高血壓患者動脈硬化發(fā)生發(fā)展的藥物提供參考。

1　資料與方法

1.1臨床資料選取2015年3月～2016年12月中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院收治的原發(fā)性高血壓患者210例，男104例，女106例；年齡(58.6±14.8)歲。有吸煙史116例；既往有冠心病96例，腦梗塞160例，糖尿病64例；既往使用阿司匹林、他汀藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑各210例，氯吡格雷76例，β受體阻滯劑160例，硝酸酯類90例，降糖藥42例，胰島素33例。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性高血壓、嚴(yán)重肝腎功能不全、急性心功能衰竭、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、結(jié)締組織疾病、嚴(yán)重感染者?；颊呷虢M前4周均未服用降壓藥物及他汀類藥物。所有患者隨機(jī)分為觀察組及對照組各105例。本研究均經(jīng)患者知情并自愿參加本次臨床研究，并簽署知情同意書。

1.2苯磺酸左旋氨氯地平應(yīng)用方法兩組患者均進(jìn)行高血壓健康教育、戒煙、戒酒、飲食控制、適當(dāng)運(yùn)動等基礎(chǔ)治療，并予以抗血小板聚集、降脂穩(wěn)定斑塊治療，另口服培哚普利(4 mg)，1次/d；觀察組在此基礎(chǔ)上口服苯磺酸左旋氨氯地平(2.5 mg)，1次/d；兩組患者均堅(jiān)持服藥1 a。

1.3觀察方法頸動脈硬化參數(shù)：取頸總動脈遠(yuǎn)端分叉水平線下1～1.5 cm處，采用VIVID 7 Dimension型彩色多普勒超聲顯像儀檢測CIMT、平均狹窄程度、最重狹窄程度、斑塊大小、斑塊厚度，先進(jìn)行橫向探測后進(jìn)行縱向探測，雙側(cè)共取10個測量值，取平均值。CIMT測定：選取頸總動脈開始膨大處近心端10～15 mm、膨大部及頸內(nèi)動脈起始部上方1 cm處的遠(yuǎn)側(cè)壁，測量內(nèi)膜表明到中層與外膜交界面的垂直距離。平均狹窄程度、最重狹窄程度、斑塊大小、斑塊厚度測定：橫向掃查觀察血管壁的四周有無斑塊，確定斑塊所在位置，以血管長軸圖像測量斑塊的上下經(jīng)及厚度，斑塊大小以斑塊長度×斑塊厚度表示(mm2)，當(dāng)斑塊呈非對稱性時要用橫向探測，確定斑塊最大厚度、大小，狹窄程度指內(nèi)徑狹窄程度，即為[(正常血管腔直徑-狹窄殘留腔內(nèi)徑)/正常血管腔直徑]×100%。Cys C、SUA：取患者晨起空腹抽靜脈血3 mL，采用日立7600全自動生化分析儀檢測血清Cys C、SUA，其中Cys C測定采用免疫比濁法，SUA測定采用過氧化物酶法。血壓：患者測量前不服降壓藥，采用血壓計(jì)測量右上肢血壓，測量3次，取平均值。

2　結(jié)果

2.1兩組治療前后左側(cè)頸動脈硬化參數(shù)比較結(jié)果見表1。

表1　兩組治療前后左側(cè)頸動脈硬化參數(shù)比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，△P<0.05。

2.2兩組治療前后右側(cè)頸動脈硬化參數(shù)比較結(jié)果見表2。

表2　兩組治療前后右側(cè)頸動脈硬化參數(shù)比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，△P<0.05。

2.3兩組治療前后血清Cys C、SUA水平及收縮壓、舒張壓比較結(jié)果見表3。

表3　兩組治療前后血清Cys C、SUA水平及收縮壓、舒張壓比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，△P<0.05。

3　討論

高血壓是造成心腦血管疾病發(fā)生的主要危險因素，治療高血壓不僅僅要求血壓達(dá)標(biāo)，更要盡可能減少由高血壓引起的心腦血管疾病。高血壓能引起全身血管阻力的持續(xù)升高，從而導(dǎo)致動脈管壁的僵硬，因動脈壁承受較高的壓力，內(nèi)皮細(xì)胞容易損傷，低密度脂蛋白易于進(jìn)入動脈壁，從而刺激平滑肌細(xì)胞增殖，引發(fā)動脈粥樣硬化[8,9]。因此，有效控制血壓并降低其變異率可以減輕動脈硬化及減少心腦血管疾病的發(fā)生。

心腦血管疾病的發(fā)生與動脈內(nèi)膜脂質(zhì)沉積、血管炎癥反應(yīng)及動脈硬化呈正相關(guān)，研究[10]顯示CIMT每增加1個標(biāo)準(zhǔn)差，心腦血管疾病的發(fā)生率就增加1.36倍，IMT是反映全身動脈硬化的早期指標(biāo)[11]，是心血管病變發(fā)生發(fā)展的必然階段，并且是亞臨床動脈粥樣硬化以及心血管疾病終點(diǎn)事件發(fā)生的一個重要預(yù)測因子，在心腦血管疾病的發(fā)展過程中同時存在頸動脈內(nèi)斑塊形成，因此檢測頸動脈內(nèi)膜情況是判斷心腦血事件發(fā)生風(fēng)險的理想方法，頸動脈超聲可以準(zhǔn)確反映頸動脈內(nèi)膜的斑塊情況。在多種心腦血管病患者外周血檢測出Cys C異常表達(dá)[12]，Cys C是動脈粥樣硬化形成的危險因素，是頸動脈內(nèi)膜中層增厚的危險因素，可能原因是其可以參與調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)半胱氨酸蛋白酶、組織蛋白酶的活性，與動脈粥樣斑塊形成相關(guān)[13]。Cys C本身可以作為一種炎癥因子，與其降解產(chǎn)物共同參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)，從而會誘發(fā)和加重動脈粥樣硬化進(jìn)程[14]。另外Cys C會通過影響血清同型半胱氨酸的代謝，增強(qiáng)其對血管內(nèi)皮細(xì)胞的毒性作用，刺激血管平滑肌增殖，促進(jìn)動脈硬化發(fā)生發(fā)展。研究[15]表明，SUA是高血壓、心腦血管疾病、糖尿病、高脂血癥、肥胖等發(fā)生的危險因素，主要是因?yàn)楦逽UA可促進(jìn)動脈硬化發(fā)生發(fā)展，其機(jī)制可能是其可直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞[16]，即高SUA時可形成鹽結(jié)晶，使縮血管物質(zhì)、炎癥介質(zhì)、黏附因子表達(dá)增加，直接損傷血管壁及血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而促進(jìn)冠狀動脈粥樣硬化發(fā)生。生理濃度的SUA具有抗氧化的作用，高濃度SUA可降低NO含量及生物利用度，激活RASS誘導(dǎo)血管平滑肌增殖，使蛋白亞基化和脂質(zhì)氧化增加，加速動脈硬化形成[17]。高SUA通過影響線粒體的Na+-Ca2+通道使Ca2+超負(fù)荷，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)。高SUA可致使LDL氧化，通過促進(jìn)VSMC增殖而影響動脈硬化發(fā)生發(fā)展[18]。

鈣離子拮抗劑是常用的一線降壓藥物，降壓效果顯著且價格低廉。氨氯地平是第三代長效二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，分左旋體及右旋體，左旋體活性是右旋體的1 000倍，氨氯地平中僅左旋異構(gòu)體具有擴(kuò)張血管作用，故左旋氨氯地平具有降壓更持久更平穩(wěn)、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，且對胰島素抵抗、血糖、血脂無影響[19]。另外，苯磺酸左旋氨氯地平降壓過程中不減少心腦腎等重要器官的血流量，對心肌收縮力和房室傳導(dǎo)功能影響很小，口服吸收緩慢，峰谷比值較高，具有血壓波動小、降壓作用時間長的特點(diǎn)，同時該藥以代謝產(chǎn)物的形式被清除，對腎功能不全者無影響[20]。研究[21]顯示，苯磺酸左旋氨氯地平能明顯增加動脈內(nèi)徑，使壓力波反射點(diǎn)相對向遠(yuǎn)心端移位，從而減少收縮期反射波，能有效阻止動脈粥樣硬化的發(fā)生和進(jìn)展，是目前惟一采用血管腔內(nèi)超聲技術(shù)顯示能阻截和消退冠狀動脈粥樣硬化斑塊的降壓藥物。

本研究顯示，兩組治療后雙側(cè)CIMT、平均狹窄程度、最重狹窄程度、斑塊大小、斑塊厚度較同組治療前減??；觀察組治療后雙側(cè)CIMT、斑塊大小較對照組增加，平均狹窄程度、最重狹窄程度、斑塊厚度較對照組減小。兩組治療后血清Cys C、SUA水平及收縮壓、舒張壓較同組治療前降低，觀察組治療后血清Cys C、SUA水平及收縮壓、舒張壓較對照組降低。提示苯磺酸左旋氨氯地平不僅能有效控制血壓，還能降低炎癥因子、抑制炎癥反應(yīng)，降低Cys C及SUA水平，減緩大動脈內(nèi)膜增生，從而達(dá)到延緩動脈硬化進(jìn)程、穩(wěn)定動脈硬化斑塊的作用，一定程度上延緩高血壓引起的動脈硬化發(fā)展進(jìn)程,減少高血壓引起的心腦血管疾病并發(fā)癥。其可能機(jī)制是：①苯磺酸左旋氨氯地平通過降壓、降脂作用，從而降低血液及主動脈組織脂質(zhì)過氧化，良好的清除氧自由基，避免血管壁破壞，阻止發(fā)生動脈硬化[22]；②本研究觀察組治療后Cys C及SUA水平下降，這是因?yàn)榘甭鹊仄娇梢詼p輕腎臟肥大，抑制氧自由基形成，促使NO產(chǎn)生，改善線粒體鈣負(fù)荷[23]，因此氨氯地平可以減少炎癥因子、抑制炎癥反應(yīng)，從而對血管內(nèi)皮功能起到保護(hù)作用，減輕動脈硬化程度；③氨氯地平通過降低內(nèi)皮素-1水平、抑制巨噬細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶的分泌作用，可有效減少基質(zhì)金屬酶的產(chǎn)生，促進(jìn)膠原纖維生成而加強(qiáng)纖維帽，進(jìn)而抑制動脈硬化斑塊內(nèi)單核細(xì)胞聚集，減輕動脈硬化程度[24]；④氨氯地平通過抑制血管平滑肌細(xì)胞的鈣內(nèi)流，抑制交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素，使血管壁外周阻力下降、兒茶酚胺濃度下降，從而起到降壓、降SUA、減輕動脈硬化程度的作用[25]；⑤氨氯地平通過抑制炎癥反應(yīng)，有一定抗血小板聚集功能，從而保護(hù)血管內(nèi)皮功能，穩(wěn)定和縮小動脈粥樣硬化斑塊，降低CIMT、斑塊大小、厚度、數(shù)量[26,27]。

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