李正然，沈慧聰，林梅影，詹亞峰，張瑋藝，張寧，王春雪，馬軍

1. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院放射科，北京 100050

2. 內(nèi)蒙古國(guó)際蒙醫(yī)醫(yī)院影像中心，呼和浩特 010020

3. 中國(guó)科學(xué)院自動(dòng)化研究所腦網(wǎng)絡(luò)組中心，北京 100190

4. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)精神與臨床心理科，北京 100050

5. 國(guó)家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100050

跌倒是老年人常見(jiàn)的傷害之一，65歲以上老年人每年跌倒發(fā)生率約30%[1-2]。老年人跌倒常會(huì)導(dǎo)致外傷，嚴(yán)重者甚至危及生命，給家庭和社會(huì)帶來(lái)巨大負(fù)擔(dān)。老年人跌倒的危險(xiǎn)因素很多，例如認(rèn)知功能障礙、平衡步態(tài)異常、視覺(jué)障礙、慢性疾病、體位性低血壓等[3-4]。有研究發(fā)現(xiàn)年齡相關(guān)性腦白質(zhì)病變與跌倒的發(fā)生具有顯著的相關(guān)性[5-6]。目前跌倒相關(guān)的臨床研究很多，但跌倒風(fēng)險(xiǎn)患者腦功能改變的相關(guān)研究還未深入進(jìn)行，臨床-影像的相關(guān)性研究較少。靜息態(tài)功能磁共振(resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)是指被試者在清醒、閉眼、放松、平靜呼吸、靜止不動(dòng)并且避免任何有系統(tǒng)性思維活動(dòng)的狀態(tài)下進(jìn)行功能磁共振掃描[7]，無(wú)需任務(wù)設(shè)計(jì)，操作簡(jiǎn)便。本研究通過(guò)rs-fMRI探究老年人腦白質(zhì)病變(white matter lesions, WMLs)相關(guān)性跌倒患者的腦局部一致性改變以及與認(rèn)知功能改變的相關(guān)性，以期能為跌倒風(fēng)險(xiǎn)提供早期預(yù)警。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

研究對(duì)象來(lái)自2015年6月至2016年1月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院門(mén)診及住院患者。根據(jù)Tinetti平衡和步態(tài)量表分為兩組[8]：跌倒風(fēng)險(xiǎn)組(Tinetti＜25，11例)，其中男性4例，女性7例，平均(70.7±8.5)歲；對(duì)照組(Tinetti≥25，29例)，其中男性11例，女性18例，平均(71.6±5.2)歲。入組標(biāo)準(zhǔn)：60歲以上的WMLs患者，無(wú)明顯認(rèn)知及運(yùn)動(dòng)功能障礙，無(wú)腦腫瘤、腦卒中、感染、免疫代謝病等中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，無(wú)前庭功能及嚴(yán)重視力異常，無(wú)癲癇或特殊藥物服用史，無(wú)MRI檢查禁忌。向受試者說(shuō)明本研究目的及相關(guān)內(nèi)容，并簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

1.2.1 量表評(píng)定

選用Tinetti平衡及步態(tài)量表對(duì)患者的平衡及步態(tài)功能進(jìn)行評(píng)定并作為分組依據(jù)[9]，選用簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查(mini mental state exam，MMSE)及蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估(Montreal cognitive assessment，MoCA)量表對(duì)患者的認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)定[10-11]。以上量表均廣泛應(yīng)用于臨床及科研，信度及效度良好。

1.2.2 MRI檢查

所有患者均采用Siemens Trio Tim 3.0 T超導(dǎo)磁共振掃描儀，使用頭部8通道相控陣頭線(xiàn)圈。受試者仰臥于掃描床，囑患者在掃描過(guò)程中保持閉目靜止不動(dòng)、放松且清醒的狀態(tài)，盡量避免任何系統(tǒng)性思考，用棉球堵塞外耳道減小噪音影響。采用梯度回波-平面回波序列，TE 30 ms，TR 2000 ms， FOV 240 mm×240 mm，矩陣64×64，反轉(zhuǎn)角75o，層數(shù)32，層間距0，層厚5 mm。

1.2.3 MRI數(shù)據(jù)處理

采用SPM8軟件，首先將原始靜息態(tài)數(shù)據(jù)格式DICOM轉(zhuǎn)化為NIFTI格式，去除每名受試者數(shù)據(jù)的前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)，并進(jìn)行時(shí)間校正及頭動(dòng)校正，去除頭動(dòng)位移＞2.5 mm，旋轉(zhuǎn)＞2.5°的患者，空間標(biāo)準(zhǔn)化采用DARTEL算法，進(jìn)行去線(xiàn)性漂移。對(duì)每個(gè)體素的時(shí)間序列進(jìn)行帶通濾波(帶寬0.01～0.08 Hz)后計(jì)算局部一致性(regional homogeneity，ReHo)值，并以半高全寬4 mm高斯核濾波器對(duì)功能圖像進(jìn)行空間平滑。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析

兩組患者的年齡、受教育時(shí)間、MMSE及MoCA量表評(píng)分采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行雙樣本t檢驗(yàn)，性別組成采用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05認(rèn)為存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。采用SPM8軟件對(duì)兩組受試者的ReHo值進(jìn)行雙樣本t檢驗(yàn)。以年齡、性別為回歸協(xié)變量，獲得兩組平均ReHo值存在顯著差異的腦區(qū)。采用AlphaSim多重比較法(P＜0.001，cluster size＞350 mm3)對(duì)ReHo統(tǒng)計(jì)圖t檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行校正。提取存在ReHo值顯著差異腦區(qū)的時(shí)間序列信號(hào)與MMSE及MoCA量表做Pearson相關(guān)性分析。

2 結(jié)果

對(duì)照組與跌倒風(fēng)險(xiǎn)組年齡(t=0.375，P=0.709)、性別(χ2=0.008，P=0.972)以及受教育時(shí)間(t=2.016，P=0.051)均無(wú)顯著差異。跌倒風(fēng)險(xiǎn)組患者的MMSE (t=4.041，P＜0.01)及MoCA (t=3.881，P＜0.01)評(píng)分均低于對(duì)照組。

跌倒風(fēng)險(xiǎn)組的左額上回、右額中回、右額下回的平均ReHo值低于對(duì)照組(圖1，表1)。右額中回、右額下回的ReHo值與MMSE及MOCA量表呈正相關(guān)，左額上回的ReHo值與MMSE量表呈正相關(guān)(表2)。跌倒風(fēng)險(xiǎn)組的右側(cè)補(bǔ)充運(yùn)動(dòng)區(qū)、左側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層、左背側(cè)后扣帶皮層、左梭狀回、左側(cè)小腦3區(qū)、4區(qū)、5區(qū)、6區(qū)，右側(cè)小腦10區(qū)平均ReHo值增加(圖1，表3)。所有被試ReHo值增加區(qū)域的平均 ReHo值與MMSE及MOCA量表呈負(fù)相關(guān)(表4)。

表1 跌倒風(fēng)險(xiǎn)組平均ReHo值減低的腦區(qū)分布Tab. 1 Compared with the control group, the fall risk group shows decreased mean ReHo value in these brain regions

3 討論

目前我國(guó)已進(jìn)入老齡化階段，老年人口比率快速升高，老年人跌倒已成為重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題[12]。因此，選擇一種無(wú)創(chuàng)、可行性高的輔助檢查手段尤為重要。ReHo通過(guò)分析同一時(shí)間序列中相鄰體素之間BOLD信號(hào)波動(dòng)的相似性，反映全腦的自發(fā)性活動(dòng)特點(diǎn)，反映局部神經(jīng)元活動(dòng)的一致性，ReHo異常可能提示局部神經(jīng)元同步性活動(dòng)異?；騾f(xié)調(diào)機(jī)制異常[13]。

3.1 腦白質(zhì)病變相關(guān)性跌倒患者的腦局部一致性改變

圖1 與跌倒風(fēng)險(xiǎn)組相比，對(duì)照組平均ReHo值異常的腦區(qū)；紅色為正激活，藍(lán)色為負(fù)激活Fig. 1 Compared with the fall risk group, the control group shows changed ReHo value in these brain regions. Red represents positive activation, blue represents negative activation.

本研究采用ReHo對(duì)伴跌倒風(fēng)險(xiǎn)WHLs患者的腦靜息態(tài)功能進(jìn)行分析，探測(cè)到了多個(gè)腦區(qū)的異?；顒?dòng)，提示跌倒風(fēng)險(xiǎn)患者存在腦局部一致性改變。跌倒風(fēng)險(xiǎn)組的左額上回，右額中回，右額下回的平均ReHo值低于對(duì)照組，說(shuō)明其神經(jīng)元活動(dòng)的同步性降低。這些腦區(qū)可能存在功能異常，有可能是神經(jīng)元之間的相互活動(dòng)聯(lián)系發(fā)生紊亂[13]。跌倒風(fēng)險(xiǎn)組的右側(cè)補(bǔ)充運(yùn)動(dòng)區(qū)、左側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層、左背側(cè)后扣帶皮層、左梭狀回、左側(cè)小腦3區(qū)、4、5區(qū)、6區(qū)，右側(cè)小腦10區(qū)平均ReHo值增加，提示局部神經(jīng)元自發(fā)性活動(dòng)的同步性增加。研究認(rèn)為激活增強(qiáng)的腦區(qū)是對(duì)激活降低腦區(qū)進(jìn)行功能補(bǔ)償[14]。Wu等[15]在研究年齡對(duì)運(yùn)動(dòng)相關(guān)性腦區(qū)局部一致性影響的研究中發(fā)現(xiàn)老年人的初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層、運(yùn)動(dòng)前區(qū)、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)、扣帶皮層運(yùn)動(dòng)區(qū)、小腦等廣泛的運(yùn)動(dòng)區(qū)局部一致性顯著減低，表明在腦老化過(guò)程中會(huì)破壞靜息狀態(tài)下的運(yùn)動(dòng)皮層，導(dǎo)致老年人運(yùn)動(dòng)能力下降，跌倒風(fēng)險(xiǎn)增加，與本研究結(jié)果具有部分一致性。

表2 跌倒風(fēng)險(xiǎn)組及對(duì)照組ReHo減低腦區(qū)的平均ReHo值與MMSE、MOCA量表的相關(guān)性Tab .2 The correlation between decreased mean ReHo value and MMSE、MoCA scores in the fall risk group and contrast group

表3 跌倒風(fēng)險(xiǎn)組平均ReHo值增加的腦區(qū)分布Tab. 3 Compared with the control group, the fall risk group shows increased mean ReHo value in these brain regions

表4 跌倒風(fēng)險(xiǎn)組及對(duì)照組ReHo增加腦區(qū)的平均ReHo值與MMSE、MOCA量表的相關(guān)性Tab. 4 The correlation between increased mean ReHo value and MMSE、MoCA scores in the fall risk group and contrast group

3.2 腦白質(zhì)病變相關(guān)性跌倒患者腦局部一致性改變與認(rèn)知功能的相關(guān)性

WHLs與跌倒發(fā)生具有顯著的相關(guān)性，WHLs的范圍越大，跌倒風(fēng)險(xiǎn)增加[5-6]。跌倒的相關(guān)危險(xiǎn)因素很多，包括年齡、認(rèn)知功能障礙、平衡及步態(tài)異常、視覺(jué)功能障礙、心理、環(huán)境、藥物等，其中，認(rèn)知功能減退與跌倒具有顯著的相關(guān)性[16-17]。認(rèn)知功能障礙引起執(zhí)行功能減低，執(zhí)行功能在跌倒風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)知及姿勢(shì)控制中起著重要作用[18]。沈慧聰?shù)萚19]研究發(fā)現(xiàn)，跌倒風(fēng)險(xiǎn)患者的腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)改變與認(rèn)知功能改變存在相關(guān)性。我們之前的研究也表明跌倒風(fēng)險(xiǎn)患者存在腦網(wǎng)絡(luò)內(nèi)及網(wǎng)絡(luò)間的功能連接改變，并與認(rèn)知功能改變存在相關(guān)性[20]。本研究發(fā)現(xiàn)，與認(rèn)知功能相關(guān)的MMSE、MoCA量表評(píng)分跌倒風(fēng)險(xiǎn)組患者均低于對(duì)照組，表明跌倒風(fēng)險(xiǎn)患者的認(rèn)知功能減低，跌倒風(fēng)險(xiǎn)組及對(duì)照組的左額上回，右額中回，右額下回的ReHo值與MMSE及MOCA量表存在一定的相關(guān)性，表明跌倒風(fēng)險(xiǎn)患者存在神經(jīng)元活動(dòng)同步性降低的腦區(qū)，這些腦區(qū)ReHo值改變與其認(rèn)知功能減低有關(guān) 。這三個(gè)腦區(qū)均屬于背外側(cè)前額葉皮層，主要參與執(zhí)行功能，如工作記憶、認(rèn)知的靈活性、制定計(jì)劃、抽象推理等[21]。研究發(fā)現(xiàn)，所有復(fù)雜的認(rèn)知活動(dòng)都需要背外側(cè)前額葉皮層和皮層下連接的參與，另外該區(qū)域還參與了運(yùn)動(dòng)的規(guī)劃和管理[22-23]。額葉皮質(zhì)下環(huán)路損害是導(dǎo)致WHLs患者整體認(rèn)知、行為學(xué)和神經(jīng)心理學(xué)特征改變的重要影響因素，與跌倒具有相關(guān)性[5]，與本研究結(jié)果一致。此外，本研究顯示跌倒風(fēng)險(xiǎn)組存在多個(gè)ReHo值增加的腦區(qū)，其平均ReHo值與MMSE及MOCA量表呈負(fù)相關(guān)，跌倒風(fēng)險(xiǎn)組ReHo值增加區(qū)域表明局部神經(jīng)元自發(fā)性活動(dòng)的同步性增加，是對(duì)激活降低腦區(qū)進(jìn)行功能補(bǔ)償，表明這種功能補(bǔ)償也與認(rèn)知功能改變相關(guān)。

3.3 結(jié)論

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)伴有跌倒風(fēng)險(xiǎn)的WHLs患者存在多個(gè)腦區(qū)的局部一致性異常改變，表明跌倒風(fēng)險(xiǎn)患者腦組織存在局部神經(jīng)元同步性活動(dòng)異?；騾f(xié)調(diào)機(jī)制異常，并且存在多個(gè)腦區(qū)的代償性改變。另外，跌倒風(fēng)險(xiǎn)患者的認(rèn)知功能普遍減低，腦組織局部一致性的改變與認(rèn)知功能下降具有相關(guān)性。老年人跌倒的發(fā)生率高、后果嚴(yán)重，本研究利用功能磁共振技術(shù)初步探討老年人WHLs相關(guān)性跌倒的腦功能改變，有助于早期識(shí)別、評(píng)估跌倒風(fēng)險(xiǎn)患者，減少不必要的跌倒發(fā)生，對(duì)提高老年患者的生存質(zhì)量具有重要意義。

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