馮智超，廖云杰，梁琪，容鵬飛

中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院放射科，長沙410013

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是肝臟最常見的原發(fā)惡性腫瘤，目前在我國乃至世界范圍內(nèi)是第三大癌癥相關(guān)死亡因素[1]。由于其臨床治療效果不理想且致死率高，早期診斷對于提高HCC患者療效及生存率極為關(guān)鍵。絕大多數(shù)HCC是在乙型或丙型肝炎肝硬化的基礎(chǔ)上發(fā)生的，并且經(jīng)歷從肝硬化再生結(jié)節(jié)、低/高級別不典型增生結(jié)節(jié)、帶亞灶HCC的不典型增生結(jié)節(jié)到小肝癌(small HCC，sHCC)的發(fā)展演變過程[2]。國內(nèi)對sHCC的定義為單個癌結(jié)節(jié)直徑小于3 cm或鄰近兩個癌結(jié)節(jié)直徑之和小于3 cm，而WHO、韓國及日本學(xué)者將直徑≤2 cm的癌結(jié)節(jié)診斷為sHCC[3]。準(zhǔn)確地檢出并診斷sHCC有助于提高HCC的早期診斷率。

釓塞酸二鈉或普美顯(gadoxetic acid disodium，Gd-EOB-DTPA)是一種肝膽特異性MRI對比劑，能被正常肝細(xì)胞膜上有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽1B3(organic anion transport protein 1B3，OATP1B3)所攝取，有助于提高肝臟局灶性病變的檢出及定性診斷能力[4-5]。肝硬化結(jié)節(jié)的多步演變過程中肝細(xì)胞的形態(tài)及其細(xì)胞膜上OATP1B3表達(dá)水平、周圍血管結(jié)構(gòu)等會發(fā)生變化[6]，從而影響病灶的強化模式及信號特點，這是EOB-MRI鑒別不同階段肝硬化結(jié)節(jié)及早期診斷sHCC的生物學(xué)基礎(chǔ)。本研究旨在通過對已發(fā)表的高質(zhì)量文獻(xiàn)進(jìn)行再分析和評價，為EOB-MRI診斷sHCC的臨床價值提供科學(xué)的循證依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

納入以Gd-EOB-DTPA作為對比劑進(jìn)行MRI增強掃描診斷sHCC的臨床試驗。

1.1.2 研究對象

超聲或CT發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)小結(jié)節(jié)或者臨床懷疑為sHCC的肝硬化患者，年齡、性別、種族和國別不限。

1.1.3 金標(biāo)準(zhǔn)

病理結(jié)果(包括穿刺活檢和手術(shù)標(biāo)本)或CT、MRI影像學(xué)追蹤隨訪檢查。

1.1.4 檢查方法

EOB-MRI掃描，或有MRI平掃(T1WI、T2WI及同反相位序列等)或DWI序列。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)不是基于病灶數(shù)進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計的研究；(2)無法提取完整四格表資料的文獻(xiàn)；(3)會議資料、綜述、病例報道、講座及述評類數(shù)據(jù)不完整，或者無法獲取全文的文獻(xiàn)；(4)重復(fù)的病例資料；(5)研究樣本量＜10例；(6)非中、英文文獻(xiàn)。

1.1.6 結(jié)局指標(biāo)

敏感度(sensitivity，Sen)、特異度(specifcity，Spe)、陽性似然比(positive likelihood ratio，+LR)、陰性似然比(negative likelihood ratio，-LR)、診斷比值比(diagnosis odds ratios，DOR)及相應(yīng)的95%可信區(qū)間，以及綜合受試者工作特征(summary receiver operating characteristic，SROC)曲線下面積(area under the curve，AUC)。

1.2 方法

1.2.1 檢索策略

通過檢索PubMed、Web of Science、Embase及中國學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方(Wanfang Data)及維普(VIP)等中外文數(shù)據(jù)庫，搜集采用肝膽特異性MRI對比劑Gd-EOB-DTPA診斷sHCC的相關(guān)診斷性試驗，檢索時限均為2008年1月至2017年2月。此外，通過追溯被納入研究的參考文獻(xiàn)來補充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。根據(jù)研究目的制定檢索策略，采用自由詞和MeSH主題詞相結(jié)合的方式進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，并按照不同數(shù)據(jù)庫具體情況進(jìn)行調(diào)整。英文檢索詞主要包括Gd-EOB-DTPA、Gadolinium-EOB-DTPA、gadoxetic acid disodium、primovist、small、liver cancer、hepatocellular carcinoma、hepatocarcinoma等；中文檢索詞主要包括Gd-EOB-DTPA、釓塞酸二鈉、普美顯、小肝癌等。

1.2.2 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取和偏倚風(fēng)險評價

由2名研究人員獨立篩選文獻(xiàn)、數(shù)據(jù)提取和偏倚風(fēng)險評價，如有分歧則通過協(xié)商解決。將所有相關(guān)文獻(xiàn)經(jīng)剔除重復(fù)后進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，首先閱讀文題及摘要，按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行初篩，再進(jìn)一步閱讀全文復(fù)篩，以確定最終納入分析的文獻(xiàn)。提取數(shù)據(jù)主要為：納入研究基本信息：包括作者、國家、發(fā)表年份、性別比例、研究類型；納入患者基本信息：包括樣本量、金標(biāo)準(zhǔn)實施方法、病灶總數(shù)；納入統(tǒng)計分析的四格表資料：包括真陽性例數(shù)(true positive，TP)、假陽性例數(shù)(false positive，F(xiàn)P)、假陰性例數(shù)(false negative，F(xiàn)N)和真陰性例數(shù)(true negative，TN)；偏倚風(fēng)險評價的關(guān)鍵要素。按照診斷性試驗質(zhì)量評價表(quality assessment for studies of diagnostic accuracy studies，QUADAS-2)獨立對納入文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險評價，采用Deeks散點圖分析發(fā)表偏倚。

1.2.3 統(tǒng)計學(xué)分析

本研究采用Stata 12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，數(shù)據(jù)保留小數(shù)點后兩位。首先采用χ2檢驗對納入各研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性分析，根據(jù)I2定量評估異質(zhì)性程度。若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；若存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，在排除明顯臨床異質(zhì)性因素的影響后，采用隨機效應(yīng)模型。通過計算敏感度對數(shù)與(1-特異度)對數(shù)的Spearman相關(guān)系數(shù)來評價是否存在閾值效應(yīng)，P＞0.05表示不存在閾值效應(yīng)。合并計算總的Sen、Spe、+LR、-LR、DOR及相應(yīng)的95%可信區(qū)間，并繪制SROC曲線，計算AUC。若存在異質(zhì)性，在排除閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性后，采用Meta回歸分析及對可能產(chǎn)生異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析，來探索其異質(zhì)性來源。對亞組間敏感度、特異度的差異比較采用t檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及納入研究特征

初檢獲得相關(guān)文獻(xiàn)567篇，手工補充檢索3篇，經(jīng)逐層篩選(閱讀題目、摘要和全文，去除重復(fù)及其它不合格文獻(xiàn))后，最終納入12篇文獻(xiàn)[7-18]，納入各研究的具體信息見表1。納入的12項研究分別來自4個國家，共包括1127例患者、1685個肝結(jié)節(jié)。其中英文研究11篇，中文研究1篇。2篇為前瞻性，其余為回顧性研究。使用3.0 T和1.5 T磁共振的研究均各為6篇。3篇研究采用直徑＜3 cm作為sHCC的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其余以直徑≤2 cm為標(biāo)準(zhǔn)。

2.2 納入研究的偏倚風(fēng)險評價

納入研究的總體偏倚風(fēng)險評價結(jié)果見圖1。Deeks散點圖分析結(jié)果提示所納入研究的發(fā)表偏倚較小(P=0.202)。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 異質(zhì)性檢驗

異質(zhì)性χ2檢驗結(jié)果Q為31.78，P＜0.01，說明納入各項研究之間存在顯著異質(zhì)性。而Spearman相關(guān)系數(shù)r=0.12，P=0.71，提示不存在閾值效應(yīng)所引起的異質(zhì)性，也就是說本研究中非閾值效應(yīng)是異質(zhì)性的主要來源。

2.3.2 合并分析結(jié)果EOB-MRI對sHCC診斷價值的合并Sen、Spe、+LR、-LR、DOR及相應(yīng)95%置信區(qū)間分別為0.95 (0.91，0.97)、0.90 (0.83，0.95)、9.84(5.60，17.28)、0.06 (0.03，0.10)、166.39 (73.66，375.84)，SROC曲線下面積AUC為0.98 (0.96，0.99)，具體結(jié)果見圖2。聯(lián)合診斷sHCC的驗前概率和陽性、陰性似然比結(jié)果提示，當(dāng)驗前概率為25%即臨床懷疑sHCC可能性較低時，當(dāng)EOB-MRI為陰性結(jié)果時驗后概率僅為1%，可充分認(rèn)為排除發(fā)生sHCC的風(fēng)險。

表1 納入研究的基本特征Tab. 1 The basic characteristics of the included studies

圖1 納入研究的總體風(fēng)險偏倚評價Fig. 1 Overall risk bias assessment of the included studies.

2.3.3 亞組分析合并分析結(jié)果顯示EOB-MRI診斷sHCC的敏感度、特異度均存在一定程度的異質(zhì)性(敏感度Q=56.67，P＜0.01；特異度Q=61.67，P＜0.01)，擬通過Meta回歸及亞組分析來探究其具體原因。以DOR為因變量，對可能對結(jié)果造成影響的客觀因素(研究人群、樣本量、MRI場強及發(fā)表年份)進(jìn)行Meta回歸分析，結(jié)果表明上述因素均非引起異質(zhì)性的主要因素。亞組分析結(jié)果見表2，研究人群、MRI場強及發(fā)表年份的組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；但以研究樣本量進(jìn)行分組時發(fā)現(xiàn)，樣本量超過100例時，其診斷總特異度高于樣本量不超過100例組(P＜0.01)，而診斷總敏感度的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

圖2 EOB-MRI診斷sHCC的Meta分析結(jié)果。A：總敏感度森林圖；B：總特異度森林圖；C：OR森林圖；D：sROC曲線Fig. 2 Meta-analysis results of EOB-MRI for the diagnosis of sHCC. A: forest plot of total sensitivity. B:forest plot of total speci ficity. C: forest plot of OR. D: sROC curve.

表2 亞組分析結(jié)果Tab. 2 Results of subgroup analysis

3 討論

3.1 EOB-MRI診斷sHCC的重要意義及納入研究質(zhì)量評價

目前國內(nèi)外指南[19-20]對HCC的影像診斷需要在動態(tài)增強掃描時存在動脈期快速強化、門脈期或延遲期快速洗脫的典型征象，但由于部分sHCC的動脈新生血管尚未完全形成、門靜脈供血少，不能表現(xiàn)出這種典型征象而易被漏診[21]。EOB-MRI掃描肝膽特異期時，sHCC由于不攝取對比劑而呈相對低信號，為乏血供性sHCC的診斷提供補充依據(jù)，從而提高了sHCC的檢出及診斷率。盡管此前有學(xué)者薈萃分析了釓塞酸二鈉增強MRI對sHCC的診斷效果[22]，但其納入文獻(xiàn)少且標(biāo)準(zhǔn)不夠嚴(yán)格。因此本研究結(jié)合國內(nèi)sHCC的診斷標(biāo)準(zhǔn)，對肝膽特異性對比劑Gd-EOB-DTPA對慢性肝病背景下直徑≤3 cm肝癌的診斷價值進(jìn)行綜合定量分析，以期為sHCC的臨床管理決策提供科學(xué)依據(jù)。

本研究中12篇納入文獻(xiàn)的研究對象代表性、部分證實偏倚及診斷試驗盲法評估等研究設(shè)計質(zhì)量均較好。然而，由于納入研究中sHCC的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括穿刺活檢、手術(shù)切除或移植術(shù)后病理及臨床診斷等多種，缺乏明確統(tǒng)一的金標(biāo)準(zhǔn)，不同診斷標(biāo)準(zhǔn)的敏感度和特異度存在差異，從而引起合并偏倚可能，同時也是研究異質(zhì)性的重要來源之一。此外，診斷試驗的實施及病例流程和進(jìn)展情況等方面報告質(zhì)量略差，大部分研究對不確定情況及失訪情況的描述不清楚，可能發(fā)生偏倚。因此建議在今后的研究中盡量采用診斷試驗報告標(biāo)準(zhǔn)(standards for reporting of diagnostic accuracy，STARD)[23]，提高診斷性試驗的報告質(zhì)量。

3.2 EOB-MRI診斷sHCC的價值分析

本項Meta分析研究結(jié)果顯示：EOB-MRI診斷sHCC合并敏感度、特異度分別為0.95、0.90，提示漏診率及誤診率均較低，但特異度有待進(jìn)一步提高；合并DOR為166.39、SROC曲線下面積為0.98，提示Gd-EOB-DTPA對sHCC的診斷效能很高。Wu等[24]的結(jié)果顯示Gd-EOB-DTPA對慢性肝病患者直徑＜2 cm肝癌的診斷敏感度、特異度分別為0.95、0.89，這與我們的研究結(jié)果類似；Kierans等[25]的結(jié)果表明EOB-MRI對診斷直徑≤2 cm肝癌的敏感度、特異度分別為0.92、0.95，與本組結(jié)果相比，特異度有所提高但敏感度稍有下降。一方面，小部分HCC由于細(xì)胞膜上的OATP1B3發(fā)生突變[26]而在肝膽特異期可吸收Gd-EOB-DTPA呈部分或全部高信號，因此會存在一定程度的漏診從而降低診斷敏感度；另一方面，本研究對sHCC瘤徑大小的判斷標(biāo)準(zhǔn)及納入文獻(xiàn)質(zhì)量高等也會對結(jié)果有一定影響。與前述兩項Meta分析相比，筆者針對性研究EOB-MRI對直徑≤3 cm的sHCC的診斷價值并進(jìn)行亞組分析，納入研究及病例量也更多。

為明確文獻(xiàn)異質(zhì)性來源，筆者進(jìn)行了Meta回歸及亞組分析，結(jié)果表明只有樣本量大小對EOBMRI診斷sHCC的特異度水平有影響。所有納入文獻(xiàn)中有2/3樣本量不超過100例，這也是造成分析結(jié)果特異度稍低的重要因素。樣本量超過100例時，由于樣本量增加而誤診率降低、特異度提高，提示在今后研究中需要大樣本研究來準(zhǔn)確反映Gd-EOB-DTPA對sHCC的診斷效能。其他分組因素的組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，說明不同分組間異質(zhì)性較小，可信度較高。研究人群、MRI場強及發(fā)表年份均未影響到合并數(shù)據(jù)的敏感度和特異度，其中亞洲人群和非亞洲人群、1.5 T和3.0 T磁共振對sHCC診斷效果的影響有待進(jìn)一步研究證實。

3.3 本研究的局限性

本研究尚存在著一些不足。首先，本次研究中納入文獻(xiàn)僅來自4個國家，尤其是對非亞洲人群的代表性不足，而且絕大多數(shù)為回顧性研究，這樣容易帶來研究對象的選擇偏倚并提高敏感度，因此需要更多地區(qū)開展設(shè)計良好的高質(zhì)量前瞻性試驗以進(jìn)一步提高結(jié)論的可靠程度。其次，納入各項研究中肝結(jié)節(jié)的診斷金標(biāo)準(zhǔn)不全為病理結(jié)果，小部分研究采用病理聯(lián)合臨床CT、MRI隨訪診斷，可能會產(chǎn)生多重參照偏倚或合并偏倚。最后，由于納入各項研究之間存在著異質(zhì)性，筆者采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析并探討異質(zhì)性來源，然而受文獻(xiàn)資料信息的限制，只能提取4種分組因素進(jìn)行Meta回歸及亞組分析，全面分析異質(zhì)性的來源事實上需要更多更合理的亞組數(shù)據(jù)。

總之，肝膽特異性MRI對比劑Gd-EOB-DTPA從影像學(xué)角度反映肝硬化結(jié)節(jié)不同發(fā)展階段的分子及病理特征，能早期發(fā)現(xiàn)具有惡變傾向的肝硬化結(jié)節(jié)或診斷sHCC，具有較高的敏感度和特異度。本次Meta分析詳實可靠，結(jié)果表明EOB-MRI對sHCC的診斷有很高的準(zhǔn)確度，值得推薦用于臨床早期診斷sHCC，可進(jìn)一步開展大樣本研究來提高診斷特異度。

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