陸海鋒，張綺婷，張記磊，王夢(mèng)星，徐帥，秦朝霞，史妍慧，何欣威，杜小霞*，劉建仁*

1. 華東師范大學(xué)物理系，上海市磁共振重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200062

2. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200011

面肌痙攣(hemifacial spasm，HFS)是一種由非自主外周神經(jīng)運(yùn)動(dòng)障礙引起的痙攣疾病，臨床特征表現(xiàn)為由外側(cè)面神經(jīng)支配的肌肉非自主的單邊收縮[1]。典型的面肌痙攣患者痙攣大多位于一側(cè)，雙側(cè)面肌痙攣非常罕見，據(jù)統(tǒng)計(jì)大約只占0.6%到5%之間[2-4]。而且典型偏側(cè)面肌痙攣的患病率為每10萬人中有9.8人患有此病，平均年齡約為44歲，女性略多于男性，但整體發(fā)病年齡有年輕化的趨勢(shì)[5]。因此，該病的社會(huì)關(guān)注度在不斷升高。據(jù)報(bào)道，面部肌肉間歇性痙攣伴隨可能一直影響著患者的情緒，而情緒因素導(dǎo)致患者在社交中的無形壓力，兩者在惡性循環(huán)中相互影響，而且很有可能會(huì)導(dǎo)致HFS進(jìn)一步惡化成焦慮等其他疾病[6]。Bao等[7]和Batla等[8]提出，面肌痙攣雖是周圍神經(jīng)病，但間歇性痙攣激活自主神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制去適應(yīng)或者是抑制，可能改變了患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)。有學(xué)者利用經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)觀察到皮層的抑制能力減弱是HFS病理至關(guān)重要的因素[9]。還有學(xué)者用正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography，PET)發(fā)現(xiàn)HFS患者丘腦葡萄糖代謝異常[10]。以上結(jié)果表明HFS是受周圍神經(jīng)和中樞神經(jīng)共同的影響而導(dǎo)致的。

近年來，隨著磁共振影像的發(fā)展，rs-fMRI被廣泛運(yùn)用于帕金森氏病、輕度認(rèn)知障礙、偏頭痛等各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究中[11-13]。其中局部一致性(regional homogeneity，ReHo)值是計(jì)算所選體素與其相鄰的26個(gè)體素時(shí)間序列的同步性。因此，ReHo值反映了腦神經(jīng)自發(fā)活動(dòng)的局部一致性。有學(xué)者用ReHo方法來探究HFS腦功能的改變，并發(fā)現(xiàn)在額中回、扣帶回中部等腦區(qū)發(fā)現(xiàn)異常[14]。形態(tài)學(xué)分析方法(voxel-based morphometry，VBM)是一種可以獨(dú)立的分析方法，可以探測(cè)整個(gè)大腦的灰質(zhì)體積并且不需要提前確定感興趣區(qū)域[15]。但有關(guān)HFS腦功能改變的研究比較少，沒有確切證據(jù)證實(shí)HFS腦功能的改變。因此筆者結(jié)合ReHo和VBM進(jìn)一步探究面肌痙攣患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)和灰質(zhì)體積的異常改變特征。

1 材料與方法

1.1 資料

搜集2015年7月至2016年10月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診33例偏側(cè)面肌痙攣患者(其中17例為左側(cè)面肌痙攣，16例為右側(cè)面肌痙攣)，33例健康志愿者作為對(duì)照組，兩組的性別完全匹配并均為右利手，具體見表1。偏側(cè)面肌痙攣的診斷由具有經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)內(nèi)科高級(jí)醫(yī)師完成，就診根據(jù)臨床病史和典型的由一側(cè)面神經(jīng)引起同側(cè)不自主的陣發(fā)性肌肉收縮而確診為原發(fā)性偏側(cè)面肌痙攣。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合偏側(cè)面肌痙攣臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡在18～70歲；(3)常規(guī)頭顱MRI檢查未見器質(zhì)性改變；(4)入組前3個(gè)月內(nèi)未接受肉毒素注射治療。所有測(cè)試均獲得了被試者本人的知情同意，并通過問卷和結(jié)構(gòu)檢查排除神經(jīng)性或精神類疾病。該研究已通過上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院和華東師范大學(xué)倫理委員會(huì)的審批。

1.2 數(shù)據(jù)采集

靜息態(tài)功能像和結(jié)構(gòu)像的MRI數(shù)據(jù)采集是在華東師范大學(xué)上海磁共振重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室內(nèi)完成。使用西門子3.0 T Trio儀器，在12通道頭線圈內(nèi)完成掃描。在掃描前采取泡沫固定頭部來盡量減少被試者的頭動(dòng)。三維高分辨結(jié)構(gòu)像采用T1加權(quán)三維磁共振序列，參數(shù)：TR 2530 ms，TE 2.34 ms，反轉(zhuǎn)時(shí)間為1100 ms，反轉(zhuǎn)角7°，掃描矢狀位共192層，層厚1 mm，視野256 mm×256 mm，采集矩陣256×256。

靜息態(tài)功能磁共振圖像采用平面梯度回波T2*加權(quán)序列，參數(shù)：TR 2000 ms，TE 30 ms，反轉(zhuǎn)角90°，掃描橫斷位共33層，層厚3.5 mm，視野220 mm×220 mm，采集矩陣64×64，一共掃描210幀數(shù)據(jù)。另外被試者在功能像掃描時(shí)被告知閉眼保持平靜狀態(tài)。

表1 面肌痙攣患者和健康對(duì)照的人口特征(x±s)Tab.1 Demography and clinical scores of the HFS group and control group (x±s)

1.3 數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析

1.3.1 數(shù)據(jù)預(yù)處理

靜息態(tài)原始數(shù)據(jù)的預(yù)處理由基于SPM12 (http://www. fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm12)的靜息態(tài)數(shù)據(jù)處理軟件(DPABIv2.0,http: //restfmri.net)完成。具體過程包括：先將DICOM數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化成NIFTI格式，并去除靜息態(tài)數(shù)據(jù)前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)。依次經(jīng)過時(shí)間層矯正、頭動(dòng)矯正，進(jìn)行功能像對(duì)準(zhǔn)結(jié)構(gòu)像，將頭動(dòng)，腦白質(zhì)和腦脊液信號(hào)作為協(xié)變量回歸掉，再標(biāo)準(zhǔn)化到MNI標(biāo)準(zhǔn)空間，然后以3×3×3的分辨率進(jìn)行重采樣。預(yù)處理后的數(shù)據(jù)經(jīng)時(shí)域?yàn)V波(0.01＜f＜0.1 Hz)來減少低頻和高頻的呼吸影響帶來的噪音，最后用6 mm半高全寬(fullwidth at half-maximum，F(xiàn)WHM)的高斯濾波器對(duì)ReHo結(jié)果進(jìn)行空間平滑，全腦信號(hào)作為協(xié)變量去除。其間超過2 mm平動(dòng)和2度轉(zhuǎn)動(dòng)的被試者將被剔除。

結(jié)構(gòu)像的數(shù)據(jù)處理采用基于SPM12的CAT12(http: //dbm.neuro.uni-jena.de/cat12/)軟件完成。主要的過程：利用CAT12將大腦分割成灰質(zhì)、白質(zhì)、腦脊液，再進(jìn)行重組，標(biāo)準(zhǔn)化到MNI空間；再采用半高全寬高斯進(jìn)行空間平滑，平滑核為8 mm。其間計(jì)算全腦顱內(nèi)體積(total internal-volume，TIV )，在統(tǒng)計(jì)時(shí)作為協(xié)變量去除。

1.3.2 統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS 23.0軟件對(duì)被試者的年齡進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。采用SPM12軟件分別對(duì)兩組被試者的ReHo和VBM統(tǒng)計(jì)圖進(jìn)行雙樣本t檢驗(yàn)。其中ReHo值的雙樣本t檢驗(yàn)以年齡和性別作為回歸協(xié)變量，VBM結(jié)果的雙樣本t檢驗(yàn)以年齡、性別和TIV值作為回歸協(xié)變量。得到兩組之間的ReHo值和灰質(zhì)體積顯著差異的腦區(qū)。其中ReHo和VBM統(tǒng)計(jì)圖t檢驗(yàn)結(jié)果體素水平上的閾值為P＜0.005，再經(jīng)FWE檢驗(yàn)多重比較校正(P＜0.05，體素?cái)?shù)＞30)，存活的腦區(qū)為顯著腦區(qū)。

圖1 兩組ReHo和VBM的差異腦區(qū)圖。A代表HFS ReHo值顯著降低的腦區(qū)(HFS＜HC，P＜0.05，F(xiàn)WE校正)。B代表VBM結(jié)果灰質(zhì)體積顯著減小的腦區(qū)(HFS＜HC，P＜0.05，F(xiàn)WE校正)。L：左側(cè)；R：右側(cè)。圖中的X，Y，Z是MNI中的坐標(biāo)Fig. 1 Clusters showing significant ReHo and VBM differences between two groups. A: Brain decreased image of ReHo in the HFS (HFS＜HC, P＜0.05, FWE correct). B: Brain decreased image of VBM in the HFS (HFS＜HC, P＜0.05, FWE correct). L: Left. R: Right. X, Y, Z belong to Montreal Neurological Institute coordinates.

表2 組分析ReHo值和VBM的結(jié)果顯著的腦區(qū)Tab.2 Brain regions of ReHo and VBM compared to healthy control group

2 結(jié)果

ReHo和VBM的結(jié)果：兩組之間做雙樣本t檢驗(yàn)，面肌痙攣患者組相對(duì)于正常對(duì)照組有顯著差異的腦區(qū)主要在小腦部分，進(jìn)一步用MNI小腦分割模版確認(rèn)患者比對(duì)照組在左側(cè)小腦Ⅵ區(qū)域ReHo顯著降低(表2，圖1)，閾值為P＜0.005，團(tuán)塊大于30個(gè)體素，cluster-level經(jīng)過FWE檢驗(yàn)矯正P＜0.05。VBM的結(jié)果是患者主要在左側(cè)小腦Ⅵ區(qū)域并延伸到左側(cè)CrusI區(qū)灰質(zhì)體積顯著小于正常對(duì)照組(表2，圖1)，閾值為P＜0.005，團(tuán)塊大于30個(gè)體素，cluster-level經(jīng)過FWE檢驗(yàn)矯正P＜0.05。

3 討論

本研究采用ReHo (局部一致性)分析方法，發(fā)現(xiàn)靜息狀態(tài)下偏側(cè)面肌痙攣患者對(duì)比于健康對(duì)照在左側(cè)小腦的Ⅵ小葉區(qū)顯著降低，說明偏側(cè)面肌痙攣患者左側(cè)小腦的Ⅵ區(qū)神經(jīng)活動(dòng)的局部一致性降低。另外，VBM基于體素的形態(tài)學(xué)分析客觀的定量計(jì)算得出的結(jié)果同樣也是在左側(cè)小腦的Ⅵ區(qū)顯示出面肌痙攣患者比正常人灰質(zhì)體積顯著減少。雖然ReHo和VBM異常的腦區(qū)均在Ⅵ區(qū)，其異常的腦區(qū)較為接近，但是不完全重疊。一般腦結(jié)構(gòu)的改變會(huì)影響功能，而長(zhǎng)期的功能的改變也會(huì)導(dǎo)致結(jié)構(gòu)的適應(yīng)性的改變。本研究結(jié)果提示長(zhǎng)期的面肌痙攣導(dǎo)致患者小腦Ⅵ區(qū)結(jié)構(gòu)和功能的改變，且不完全重合，說明Ⅵ區(qū)可能同時(shí)存在結(jié)構(gòu)和功能的改變。

目前國(guó)內(nèi)外有關(guān)面肌痙攣的磁共振結(jié)構(gòu)和功能的研究較少。Tu等[14]報(bào)道面肌痙攣患者相對(duì)正常人ReHo值在左側(cè)額中回，左側(cè)扣帶回內(nèi)側(cè)，左側(cè)舌回，右側(cè)顳上回，右側(cè)楔前葉下降，而ReHo值在左側(cè)體感皮層，扣帶前回，右側(cè)腦干和小腦上升。目前筆者僅檢索到此一篇相關(guān)的研究，其結(jié)果和本研究結(jié)果不一致，其原因可能是被試的異質(zhì)性較大，還需要更大的樣本和分側(cè)研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。在本研究中同時(shí)包含了左側(cè)面肌痙攣患者和右側(cè)面肌痙攣患者，而其異常均發(fā)生在左側(cè)小腦。筆者對(duì)左側(cè)面肌痙攣患者和右側(cè)面肌痙攣患者分開分析發(fā)現(xiàn)(被試有限，其結(jié)果經(jīng)不起矯正)，其異常的腦區(qū)有相同的地方也有不同的地方，而小腦是他們共同異常的腦區(qū)，所以筆者認(rèn)為小腦在面肌痙攣的病理中發(fā)揮了重要作用。由于目前患者數(shù)據(jù)有限，分左面肌痙攣和右側(cè)面肌痙攣研究其結(jié)果不夠顯著，后期的研究中將分側(cè)研究。

研究表明，小腦是重要的運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)中樞，小腦與大腦皮層有著正向和反向反饋系統(tǒng)。而大腦與小腦反饋系統(tǒng)表明感覺運(yùn)動(dòng)皮層的信息傳到小腦，會(huì)在小腦的不同區(qū)域進(jìn)行處理[16]。根據(jù)前人所做的與小腦相關(guān)的腦功能磁共振實(shí)驗(yàn)，在執(zhí)行感覺運(yùn)動(dòng)任務(wù)時(shí)[17-20]，小腦前葉Ⅴ小葉區(qū)和Ⅵ小葉區(qū)顯著激活。所以在某種程度上提示，HFS患者在小腦Ⅵ小葉ReHo值的降低代表著患者在靜息狀態(tài)下局部感覺運(yùn)動(dòng)功能連接活動(dòng)異常。另外，生物學(xué)方面有關(guān)研究結(jié)果表明，小腦前葉和Ⅷ小葉與手臂和腿部相關(guān)的感知覺相關(guān)，而與臉部感覺相關(guān)的則是在Ⅵ小葉[21]。因此面肌痙攣患者可能長(zhǎng)期以來機(jī)體本身為了抑制面部肌肉的抽搐導(dǎo)致小腦Ⅵ小葉區(qū)異常或者受損，感覺運(yùn)動(dòng)能力降低。而感覺運(yùn)動(dòng)小腦主要對(duì)應(yīng)于其軀體的感覺部分接受外界信息和本體感受的輸入，通過脊髓和軀體感覺的傳入，以及將輸出信號(hào)發(fā)送到執(zhí)行區(qū)域，以控制和引導(dǎo)正確的正在進(jìn)行的動(dòng)作，此過程有可能因異常狀態(tài)而無法控制自身肌肉的跳動(dòng)。Burciu等[22]在頸部肌肉痙攣(cervical dystonia，CD)的研究中也發(fā)現(xiàn)小腦的感覺運(yùn)動(dòng)區(qū)有異常。同樣VBM結(jié)果顯示Ⅵ小葉區(qū)灰質(zhì)體積顯著降低可能由于長(zhǎng)期頻繁運(yùn)用該腦區(qū)導(dǎo)致此區(qū)域灰質(zhì)體積受損。結(jié)合VBM與ReHo的結(jié)果，可能是因?yàn)殚L(zhǎng)期以來的痙攣緊張影響結(jié)構(gòu)上的Ⅵ小葉灰質(zhì)受損，同時(shí)Ⅵ小葉也存在功能異常，功能的結(jié)構(gòu)的異常同時(shí)存在，且可能相互影響。總之小腦Ⅵ小葉的異常在面肌痙攣的病理中發(fā)揮了重要作用。

總之，根據(jù)結(jié)構(gòu)態(tài)和功能態(tài)的MRI結(jié)果表明，面肌痙攣患者比健康對(duì)照在感覺運(yùn)動(dòng)功能上有顯著受損和異常。小腦的Ⅵ區(qū)損傷可能是導(dǎo)致患者持續(xù)痙攣的原因之一，而本實(shí)驗(yàn)沒有發(fā)現(xiàn)大腦皮層的顯著差異，周圍神經(jīng)病變所致的面肌痙攣與大腦功能結(jié)構(gòu)是否相關(guān)還待進(jìn)一步探究。本研究的不足之處是患者的病程跨度太大，個(gè)體差異較大，并且樣本量有限。因此需要增加樣本量，來進(jìn)一步做與痙攣強(qiáng)度相關(guān)等問題。

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