李周玲，呂雄勝

血管性癡呆(vascular dementia,VD)指包括腦卒中或腦出血等各種腦血管病所致的認(rèn)知功能障礙綜合征。隨著社會老齡化的進展，其發(fā)病率逐年升高。一旦發(fā)生VD，將嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，給家庭、社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)。所幸，已有研究表明，如果能早期預(yù)測判斷VD的發(fā)生，進而進行早期治療，VD有一定的逆轉(zhuǎn)可能性。氧化應(yīng)激被認(rèn)為是VD的發(fā)病機制之一。而紅細(xì)胞中含有大量抗氧化劑?？寡趸瘎┦且活惸軠p少或清除自由基的一類物質(zhì)，進而緩解自由基引起的氧化應(yīng)激；當(dāng)血紅蛋白減少時，氧化應(yīng)激反應(yīng)增強，引起認(rèn)知功能的障礙。本研究對腦梗死患者進行HB水平監(jiān)測，在HB水平上從氧化應(yīng)激和抗氧化劑作用方面分析HB與認(rèn)知功能的相關(guān)性。以便臨床尋求早期干預(yù)和判斷預(yù)后的客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取2015年6月至2017年6月在我院就診的腦梗死患者120例作為觀察組?；颊吒鶕?jù)《血管性認(rèn)知功能障礙的診斷和治療指南》診斷血管性認(rèn)知功能障礙[1]，所有患者均符合標(biāo)準(zhǔn)；影像學(xué)檢查證實為多發(fā)腔隙性腦梗死或缺血性腦損害；采用蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MOCA)進行評分，根據(jù)評分結(jié)果判定血管性認(rèn)知障礙的嚴(yán)重程度，分值≥24分為認(rèn)知正常組；分值<24分且≥20分為輕度認(rèn)知功能障礙；分值<20分為血管性癡呆[2]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有嚴(yán)重心、肺、肝、腎疾病的患者；(2)正在服用改善認(rèn)知與抗抑郁藥物的患者；(3)患有失明及耳聾等可能誘發(fā)認(rèn)知功能障礙的患者；(4)腦血管疾病、老年性癡呆其他可能導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的疾病。所有患者及其照顧者同意并簽署知情同意書。

1.2 方法：全部研究對象入院確診后均于藥物治療前行量表測試。由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師對患者進行病史詢問及查體，MOCA量表測定由經(jīng)過專門心理醫(yī)師培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師完成。經(jīng)評定為認(rèn)知功能障礙者。實驗室檢查：入院者于次日清晨空腹抽取靜脈血5ml，經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測HB、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、血清胱抑素(Cys_C)、同型半胱氨酸(Hcy)、尿酸(UA)、HB等，具體操作按照說明書進行。

1.3 HB分組：將測的HB平均水平進行分組，按HB水平分為低血紅蛋白組<100g/L，女性：中血紅蛋白組100～120g/L，高血紅蛋白組>120g/L，男性：中血紅蛋白組100～130g/L，高血紅蛋白組>130g/L[3]。貧血定義：根據(jù)1972年WHO制訂的貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)：在海平面地區(qū)，HB<130g/L(男)，女性120g/L(女性)，為貧血。

2 結(jié)果

2.1 血管性認(rèn)知功能障礙的危險因素Logistic回歸分析結(jié)果：見表1。將年齡、文化程度、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、HDL、LDL、TC、TG、HCY、HB、Cys_C、hs_CRP為自變量，引入到Logisitc回歸模型中行非條件分析可見，年齡、文化程度、吸煙、高血壓、糖尿病、HDL、LDL、TC、HCY、UA、Cys_C、hs_RP及HB均是認(rèn)知功能障礙的危險因素(均P<0.05)。

2.2 根據(jù)性別不同將HB分為三組，低HB組，中HB組，高HB組，并對各指標(biāo)進行描述分析，結(jié)果顯示，不論是在男性組還是女性組中，隨著HB水平升高，MOCA評分逐漸逐漸提高。低HB組、中HB組與高一級血紅蛋白組水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.01)，見表2。

表1 血管性認(rèn)知功能障礙組非條件Logistic回歸分析

注：與高一HB水平比較*P<0.05

2.3 認(rèn)知功能三分組中HB水平與MOCA評分比較：根據(jù)MOCA評分判定認(rèn)知正常組，輕度認(rèn)知功能障礙組，血管性癡呆組。方差分析認(rèn)知功能三分組間HB、MOCA差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。進一步兩兩比較，HB、MOCA組間兩兩比較均具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，見表3。

表3 認(rèn)知功能三組HB水平與MOCA評分比較

注：與輕度認(rèn)知功能障礙組*P<0.05；與血管性癡呆組比較#P<0.01

2.4 HB與認(rèn)知功能的相關(guān)性分析：經(jīng)Spearman相關(guān)分析顯示，HB與MOCA評分之間存在正相關(guān)性(r=0.32，P<0.05),提示觀察組患者隨著血HB水平的下降，MOCA評分的分值有所下降，認(rèn)知障礙越嚴(yán)重。

3 討論

急性缺血性腦卒中是臨床常見病，自殘率和死亡率高。目前大部分學(xué)者認(rèn)為血管性癡呆是當(dāng)腦組織缺血缺氧后首先發(fā)生細(xì)胞能量代謝，若能量代謝未恢復(fù)則啟動下游的興奮性氨基酸毒性、氧化應(yīng)激、鈣超載、炎癥、神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞死亡等一系列過程所致。

近年來，氧化應(yīng)激對腦卒中的影響和機制越來越受到人們的重視。自由基損傷是VD發(fā)病機制的“交匯點”，大腦反復(fù)發(fā)生缺血再灌注損傷是造成VD的主要原因之一[3]。實驗發(fā)現(xiàn)，腦灌注不足是認(rèn)知功能障礙發(fā)展中的關(guān)鍵因素，而其中血管氧化應(yīng)激起到了主要的作用[4]。在正常生理狀態(tài)下，因為抗氧化系統(tǒng)存在，自由基的產(chǎn)生量與清除量是處于平衡狀態(tài)的，使機體免受損害，但當(dāng)兩者失衡時，就會對機體造成傷害了[5]。腦缺血缺氧時三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)不足，鈉鉀泵失活使細(xì)胞內(nèi)鈉離子積貯、鉀離子流出細(xì)胞、細(xì)胞膜發(fā)生去極化，神經(jīng)細(xì)胞失去正常的神經(jīng)信號傳導(dǎo)功能，最終死亡。當(dāng)再灌注，反復(fù)缺血損傷，ATP產(chǎn)生的黃嘌呤，線粒體損傷引起的二氧化碳和氧缺血引起的腫塊，有大量的自由基，交感腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)被激活，最終生成和轉(zhuǎn)化成活性氧。缺血時間長了，氧自由基會隨著再灌注顯著增加變多。產(chǎn)生的大量氧自由基通過酶系統(tǒng)和非酶系統(tǒng)，活動化學(xué)劑是有活性氧轉(zhuǎn)為非自由基的脂類分解物質(zhì)，活性氧的可以經(jīng)過鏈?zhǔn)接袝r候會是鏈?zhǔn)街ф湹姆磻?yīng)被加強，很多脂類分解物都是有一個個活性氧引起造成的[6]。這樣就可以解釋自由基損傷是組織損傷的分子機制中重要的一個原因。

VD患者常合并貧血或血紅蛋白偏低，而紅細(xì)胞含有大量的抗氧化劑，故當(dāng)紅細(xì)胞偏低或貧血時，血紅蛋白下降，氧化應(yīng)激反應(yīng)增強；隨著血紅蛋白減少，血液攜氧能力降低，全身組織和器官發(fā)生缺氧變化等，可發(fā)生心-腦-腎綜合征;貧血可以在血管內(nèi)皮、凝血系統(tǒng)兩方面有破壞作用，造成氧化應(yīng)激，血小板激活，以致腦內(nèi)小動脈硬化，導(dǎo)致缺血性腦血管病等腦卒中的發(fā)生，從而導(dǎo)致血管性認(rèn)知功能障礙。因此，我們推測血紅蛋白水平在血管性癡呆患者中扮演著重要的角色。

曾經(jīng)有一位美國研究者，根據(jù)已有的臨床和實驗文獻，進行了一項數(shù)學(xué)模型的研究，結(jié)果顯示將血紅蛋白100g/L作為急性失血后卒中患者輸血觸發(fā)點[7]。本研究也據(jù)此選取血紅蛋白100g/L作為分層標(biāo)準(zhǔn)，探討低血紅蛋白水平對血管性癡呆患者的影響。瑞士的一項對2439例腦卒中患者研究表明，貧血患者(HB<130g/L(男)，女性120g/L(女性))，死亡率更高，得出HB水平與腦卒中的復(fù)發(fā)和死亡率呈負(fù)相關(guān)[8]。Park等[9]對2681例急性缺血性卒中患者的研究提示，腦卒中患者認(rèn)知功能障礙與低血紅蛋白顯著相關(guān)。在社區(qū)老年患者研究中發(fā)現(xiàn)血紅蛋白水平與認(rèn)知功能下降有關(guān)[10]。本實驗結(jié)果亦發(fā)現(xiàn)HB越低，認(rèn)知損害更嚴(yán)重，提示低HB水平是認(rèn)知功能障礙的危險因素。

該研究還存在一些不足。首先，本研究沒有長期跟蹤患者，也沒有動態(tài)觀察患者認(rèn)知功能中血紅蛋白水平的變化。其次，樣本量偏少，結(jié)果有待大樣本的長期縱向研究加以證實。再次，本研究考慮了男女血紅蛋白的不同，但未考慮脫水對其影響。

總之，本文研究發(fā)現(xiàn)腦梗死人群中低血紅蛋白水平與腦梗死后認(rèn)知障礙的發(fā)生有關(guān)，可能通過氧化應(yīng)激作用導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，HB水平與MOCA呈正相關(guān)，結(jié)果表明低HB可被認(rèn)為血管性認(rèn)知障礙的高危因素之一，且與認(rèn)知障礙的嚴(yán)重程度相關(guān)。

[1]中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會癡呆與認(rèn)知障礙學(xué)組寫作組.血管性認(rèn)知障礙診治指南[J].中華神經(jīng)科雜志，2011，44(2)：142-147.

[2]張波，聞彩云，王玲，等.皮層下缺血病人認(rèn)知功能評估及功能磁共振研究[J].中華內(nèi)科雜志，2011，50(5)；411-415.

[3]孟天嬌，齊玲，王瑋瑤，姜佳風(fēng)，孫文萍.同型半胱氨酸介導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑致血管性癡呆的研究進展[J].生理科學(xué)進展，2016,47(1):61-64.

[4]Liu H， Zhang J. Cerebral hypoperusion and cognitive impairment: the pathogenic role of Vascular stress[J]. Int Neurosci,2012,122(3):494-499.

[5]高敏，徐祖浩，林木燦.中醫(yī)綜合療法對急性缺血性中風(fēng)患者血清SICAM_1、SOD及NO的影響[J].江蘇中醫(yī)藥，2013，12：18-20.

[6]姚娟.OX_42、HMGB1在Wistar大鼠血管性癡呆模型中海馬區(qū)的表達及丁苯肽干預(yù)的研究[J].湖南師范大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)，2013,15(3)：27-29.

[7]Davalos A, Toni D, Iweins F, et al. Neurological deterioration in acute ischemic stroke: potential predictors and associated factors in the European cooperative acute stroke study (ECASS) I[J]. Stroke,1999,30(12):2631-2636.

[8]Milionis H， Papavasileiou V， Eskandari A， et al. Anemia on admission predicts short_and long_term outcomes in patients with acute ischemic stroke[J]. Int J Stroke,2015,10(2):224-230.

[9]Park YH， Kim BJ， Kim JS， et al. Impact of both ends of the hemoglobin range on clinical outcomes in acute ischemic stroke[J]. Stroke，2013，44(11)：3220-3222.

[10]雷濤，倪健強，胡小偉.血紅蛋白水平與腦梗死患者預(yù)后的相關(guān)性[J].中國醫(yī)藥科學(xué)，2015,5(12):136-138.