梁丹丹 曾彩虹

病例摘要

病史患者男性，55歲，因“消瘦、乏力2個月，血清肌(SCr)酐升高1月”于2017-12-28入院。

患者近2月感明顯消瘦、乏力，體重減輕20 kg。1月前至外院查尿常規(guī)：尿隱血+，尿蛋白-，尿微量蛋白/肌酐57 mg/g，血紅蛋白(Hb) 79 g/L，SCr 224.5 μmol/L，血清白蛋白(Alb) 26.5 g/L，肝功能、血脂正常，未予相關治療。2周前至我院門診查尿蛋白定量0.88 g/24h，尿紅細胞-，Hb 81 g/L，Alb 34.90 g/L，SCr 287.3 μmol/L，為進一步檢查及治療入院。病程中患者無皮疹、關節(jié)痛、腹痛等，目前精神尚可，食欲、睡眠、大便及排尿正常。

既往史20年前發(fā)現(xiàn)“高血壓病”，未定期監(jiān)測血壓。1年前診斷“2型糖尿病”，自行口服降糖藥物，未監(jiān)測血糖。3月前發(fā)現(xiàn)“兩側腦室旁及兩側基底節(jié)區(qū)腔?！?。否認過敏史。

家族史父母均有“高血壓病”，否認家族中同樣疾病患者。個人史無特殊。

體格檢查體溫37℃，脈搏90次/min，呼吸18次/min，血壓152/90 mmHg，體質量指數22.5 kg/m2；神清，咽不紅，扁桃體不大，心、肺、腹部未見明顯異常，雙下肢無水腫。

實驗室檢查

血常規(guī) Hb 67 g/L，紅細胞2.49×1012/L，白細胞8.1×109/L，血小板250×109/L，嗜酸性粒細胞7.2%，網織紅細胞3.35%。

尿液 尿蛋白定量1.05 g/24h，尿沉渣紅細胞計數4.3/μl；尿C3 2.0 mg/L(正常值≤2.76 mg/L)，α2-MG 2.0 mg/L(正常值≤2.87 mg/L)，NAG 21.1 U/(g·Cr)[正常值≤16.5 U/(g·Cr)]，RBP 7.8 mg/L(正常值<0.5 mg/L)，Lyso<0.5 mg/L。

血生化 Alb 34.4 g/L，球蛋白18.0 g/L，尿素氮24.1 mmol/L，SCr 260.8 μmol/L，尿酸383 μmol/L，谷丙轉氨酶34 U/L，谷草轉氨酶17 U/L，總膽固醇2.94 mmol/L，三酰甘油0.97 mmol/L，鈉136.3 mmol/L，鉀3.08 mmol/L，氯96.2 mmol/L，總二氧化碳25 mmol/L，鈣2.12 mmol/L，磷1.23 mmol/L。

其他 ANA 1∶ 256，ENA抗體譜、A-dsDNA陰性。IgG 17.6 g/L，IgA 2.33 g/L，IgM 0.577 g/L，IgE 54.2 IU/ml，補體C3 1.15 g/L，C4 0.269 g/L，ASO、RF正常。血免疫球蛋白亞類(IgG4)定量測定4,710(正常范圍30～2 010)mg/L。MPO-ANCA 42.53 RU/ml。血管緊張素轉換酶21.0 U/L(正常范圍0～52 U/L)?？菇Y核抗體和結核感染T細胞檢測陰性。血免疫固定電泳未見單克隆條帶。血游離κ輕鏈/λ輕鏈比值正常，β2微球蛋白(血)7.32 mg/L、鐵蛋白622.1 μg/L、其他腫瘤標志物陰性。紅細胞碎片和溶血檢查均陰性。HbA1c 5.5%。傳染病四項均陰性。骨髓細胞學檢查大致正常。

圖1 A:腎間質增寬、水腫，大量炎細胞浸潤，以單個核細胞為主，亦見較多漿細胞、中性粒細胞，見肉芽腫形成(↑)(HE，×200);B:腎間質見較多漿細胞聚集分布(HE，×400);C:腎間質見“席紋”狀纖維化(PASM-Masson，×400);D:腎小球毛細血管袢皺縮、開放欠佳，囊壁見分層，周圍間質大量炎細胞浸潤(PAS，×400);E:腎間質血管壁破壞，管壁見纖維素樣物質沉積(PASM-Masson，×400);F:腎間質血管Fibrin陽性(IF，×200)

影像學檢查

超聲 雙腎B超：左腎120 mm×55 mm×60 mm；右腎120 mm×65 mm×60 mm，右腎輕度積水，雙腎皮質回聲稍增強。腹部超聲：(1)膽囊息肉；(2)胰腺未見腫大；(3)肝脾聲像圖所見范圍未見占位。(4)門靜脈彩色多普勒檢查未見異常。心臟超聲示輕度二尖瓣反流，LVEF:70%。

CT 頭頸部CT示：(1)左側上頜竇、右側蝶竇小囊腫；(2)雙側下鼻甲肥大，鼻中隔偏曲。頸胸部CT示：(1)右肺中葉結節(jié)灶，考慮纖維硬結；(2)左肺下葉鈣化灶；右肺下葉及左肺散在少許炎癥；(3)主動脈及冠狀動脈粥樣硬化。腹部CT示：(1)左腎上腺彌漫性稍增粗，考慮增生可能；(2)盆腔積液，腹壁軟組織水腫。

心電圖 (1)竇性心律；(2)qⅢ、aVF≥1/4r3、T波改變。

腎活檢病理

光鏡 皮質腎組織3條。腎小管間質重度急性病變伴慢性病變，多灶性腎小管上皮細胞扁平、刷狀緣脫落，多灶性腎小管萎縮、基膜增厚，部分腎小管損毀，數量減少，間質彌漫增寬、水腫，纖維化+～++，偶見“席紋”狀纖維化，大量炎細胞浸潤，以單個核細胞為主，亦見大量漿細胞、少量嗜酸性粒細胞及中性粒細胞，間質中可見數處肉芽腫樣組織，部分中心見纖維素樣壞死，有的肉芽腫形成于壞死的血管周圍，有的包繞于廢棄腎小球周圍(圖1A～C)。31個腎小球中6個球性廢棄。余腎小球毛細血管袢皺縮、開放欠佳(圖1D)，系膜區(qū)未見明顯增寬，囊壁增厚、分層，伴囊周纖維化，個別球囊壁破壞。PASM-Masson：陰性。數處間質血管壞死、結構破壞(圖1E)，周圍大量炎細胞浸潤，數處小動脈管壁增厚、閉鎖，一處小動脈內皮細胞增生、腫脹，管腔狹窄。

免疫熒光 冰凍切片未見腎小球。石蠟切片常規(guī)熒光染色、輕鏈染色均陰性。Fibrin染色示數處血管陽性(圖1F)。

電鏡 觀察2個腎小球。腎小球系膜區(qū)偶見增寬，系膜區(qū)未見電子致密物分布。腎小球毛細血管袢基膜略皺縮，開放欠佳，節(jié)段袢內皮下疏松、增寬，基膜厚約330～620 nm。腎小球毛細血管袢基膜內皮下、上皮側均未見電子致密物分布。腎小球足細胞足突節(jié)段融合(30%～40%)，胞質少量微絨毛化，胞漿內見吞噬性溶酶體。間質大量炎細胞浸潤，見單個核細胞、漿細胞、中性粒細胞等，鄰近見腎小管炎，腎小管基膜未見電子致密物分布。

皮膚脂肪組織剛果紅染色未見陽性。熒光染色示κ輕鏈、λ輕鏈均為陰性。

免疫組化腎組織IgG4染色示腎間質CD138+平均細胞數目為532個/mm2(圖2A)，IgG4+細胞為50個/HP(圖2B)。

圖2 A:腎間質見較多CD138+浸潤細胞;B:腎間質IgG4+細胞>50個/HP(IH，×400)

小結：肉芽腫性多血管炎合并IgG4相關性腎病。

討 論

患者中年男性，起病急，腎臟損害表現(xiàn)為急性腎功能不全，中少量蛋白尿，伴高血壓、貧血，無血尿、水腫等，腎外癥狀有消瘦、乏力、體重下降。血MPO-ANCA陽性，血IgG、IgG4水平升高。腎臟B超提示雙腎腫大。腎活檢病理示急性間質性腎炎、間質血管炎癥性壞死及壞死性肉芽腫形成，而腎小球僅表現(xiàn)為毛細血管袢缺血皺縮，無明顯增生、壞死性病變，免疫組化提示腎間質IgG4+細胞為50個/HP。

該患者突出的病理表現(xiàn)之一為間質數處動脈壁壞死、結構破壞、周圍伴炎細胞浸潤，即動脈炎癥性壞死性改變，伴間質壞死性肉芽腫形成。根據2012年Chapel Hill會議標準，血管炎分為大、中、小血管炎。其中大血管炎包括大動脈炎和巨細胞動脈炎，主要累及主動脈及其分支，而該患者大血管并未見明確病變，病變部位為腎小葉間動脈。中血管炎包括結節(jié)性多動脈炎和川崎病，川崎病主要發(fā)生于嬰幼兒，多累及冠狀動脈，結節(jié)性多動脈炎則重點需與ANCA相關性血管炎進行鑒別，而ANCA抗體是鑒別兩者的主要標志物。小血管炎則根據血管壁是否有免疫復合物沉積分為免疫復合物性血管炎和寡免疫復合物性血管炎。該患者臨床未見系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎、感染、惡性腫瘤等繼發(fā)性病因相關的陽性體征和檢查結果，且腎組織(包括腎小球及血管)免疫熒光常規(guī)及輕鏈染色均陰性，抗腎小球基膜腎病、過敏性紫癜性腎炎及冷球蛋白血癥相關血管炎等可能性不大，補體水平正常，低補體血癥性蕁麻疹性血管炎亦排除，因此考慮寡免疫復合物性血管炎，即ANCA相關性血管炎。其分為顯微鏡下多血管炎、肉芽腫性多血管炎和嗜酸性肉芽腫性多血管炎三種。該患者MPO-ANCA陽性，腎組織除間質血管炎外，尚見間質多處壞死性肉芽腫形成，患者臨床無哮喘癥狀，血嗜酸性粒細胞、IgE比例不高，最終考慮為肉芽腫性多血管炎。針對患者腎間質中的非干酪樣壞死性肉芽腫，還需鑒別結節(jié)病、腎結核等，而相關檢查提示血清血管緊張素轉換酶水平正常、結核陰性，因此均予以排除。

該患者突出的病理表現(xiàn)之二為急性間質性腎炎。間質性腎炎的病因復雜，包括藥物、感染、腫瘤、自身免疫性疾病、代謝性疾病等多方面，其中大部分繼發(fā)病因通過臨床表現(xiàn)和實驗室檢查已排除，淋巴瘤則通過免疫組化染色已排除。對于該患者，值得注意的是腎組織浸潤細胞除大量單個核細胞外，亦見多灶性聚集的漿細胞，因此需考慮IgG4相關性疾病的可能。IgG4相關性疾病是一個系統(tǒng)性疾病，表現(xiàn)為多臟器炎癥伴纖維化和硬化，伴或不伴血清中IgG4水平升高。組織學改變表現(xiàn)為大量淋巴細胞和漿細胞浸潤，伴輕-中度嗜酸性粒細胞浸潤，“席紋”狀纖維化，閉塞性靜脈炎，而中性粒細胞浸潤和肉芽腫形成均罕見。淋巴細胞由T細胞和B細胞構成，其中B細胞可以形成生發(fā)中心，而T細胞則彌漫分布在病變部位。漿細胞的四種IgG亞型均可見，并以IgG4為主。如果腺體受累，這些浸潤細胞易聚集在導管周圍[1-4]。這些炎癥性病變可引起相應臟器的腫脹，破壞正常結構。腎臟受累主要表現(xiàn)為間質性腎炎，少數可見腎小球病變和漿細胞動脈炎，動脈炎一般無動脈壁壞死和彈性纖維斷裂。目前的診斷標準是腎組織免疫組化染色顯示IgG4+細胞>10個/HP或IgG4+細胞/IgG+細胞比值>40%提示IgG4相關性腎病可能性大[5]。該患者臨床表現(xiàn)為腎臟腫大，血清IgG、IgG4水平升高，腎組織學提示間質大量漿細胞浸潤伴少量嗜酸性粒細胞，其中IgG4+細胞更高達50個/HP，亦見特征性的“席紋”狀纖維化，因此支持IgG4相關性腎病的診斷。IgG4相關的間質性腎炎可導致臨床出現(xiàn)少量蛋白尿、腎功能下降及貧血等多種實驗室檢查改變。此外，既往亦有文獻報道ANCA陽性患者也可表現(xiàn)為間質性腎炎[6-8]，而該患者血MPO-ANCA陽性，尚不能完全明確其是否同時造成腎間質損害。

組織IgG4+漿細胞增多和血清IgG4水平升高并非IgG4相關性疾病所特有。其他多種疾病可導致組織IgG4+漿細胞增多和血清IgG4水平升高，包括ANCA相關性血管炎、多中心型Castleman病、惡性腫瘤、干燥綜合征、炎癥性腸病、類風濕性關節(jié)炎和原發(fā)性硬化性膽管炎等[9-11]。其中ANCA相關性血管炎與IgG4相關性疾病的很多臨床表現(xiàn)和組織學特征存在交叉和相似，按照2011年的專家共識，診斷IgG4相關性疾病時需排除ANCA相關性血管炎[5]，但是目前對這點是存在疑問的。Chang等[12]對46例肉芽腫性多血管炎患者和20例對照進行組織IgG和IgG4免疫組化染色，結果顯示4例鼻竇組織和4例眶內/眶周組織IgG4+細胞37～139個/HP，IgG4+/IgG+細胞比值44%～83%。很多其他研究也發(fā)現(xiàn)部分ANCA相關性血管炎(尤其肉芽腫性多血管炎和嗜酸性肉芽腫性多血管炎)的組織活檢標本可見較多IgG4+細胞浸潤，部分IgG4相關性疾病患者可伴血清ANCA陽性，似乎兩者容易共存[13-16]。目前，ANCA相關性血管炎和IgG4相關性腎病發(fā)病的病理生理學機制均未完全清楚，多項研究證實嗜酸性肉芽腫性多血管炎患者不僅血IgG4水平升高，且與疾病的活動情況有關[17-18]，這也提示兩者的發(fā)病機制可能相近或存在某種關聯(lián)。有研究表明兩種疾病中濾泡輔助性T細胞(Tfh)均增加，且以Tfh2細胞為主，而Tfh2細胞會導致IgG4+漿細胞的水平增加[19-20]，進一步完善兩者發(fā)病機制的研究可能會提高對這種疾病狀態(tài)的認識。就目前來看，鑒別是否IgG4相關性疾病主要還是結合臨床表現(xiàn)和影像學檢查，組織學檢查中席紋狀纖維化、閉塞性靜脈炎是其相對較特異的病理改變。

肉芽腫性多血管炎和IgG4相關性疾病均為系統(tǒng)性疾病，除腎臟受累外，亦可累及全身其他多個臟器。該患者肺部CT示纖維結節(jié)，盡管臨床無咯血等癥狀，仍高度考慮與這兩種疾病存在關聯(lián)，因未行肺活檢，不能明確其性質及確切病因。對其他系統(tǒng)的篩查暫未發(fā)現(xiàn)受累證據，比如頭頸部CT未發(fā)現(xiàn)ANCA相關性血管炎相關的鼻竇病變，腹部CT亦未見胰腺腫大。這兩種疾病均需要免疫抑制劑治療，該患者診斷明確后給予甲潑尼龍沖擊，后續(xù)口服潑尼松聯(lián)合霉酚酸酯治療1月，目前SCr降至138.8 μmol/L，尿蛋白轉陰，血清MPO-ANCA及IgG4水平均較入院時下降。

小結：IgG4相關性疾病是一種少見的系統(tǒng)性疾病，與ANCA相關性血管炎的臨床表現(xiàn)和組織學改變存在一些相似和交叉。ANCA相關性血管炎經典的腎臟病理改變?yōu)閴乃佬孕略麦w腎炎、血管炎，可伴肉芽腫形成，部分病例可表現(xiàn)為間質性腎炎，部分病例可出現(xiàn)間質IgG4陽性細胞浸潤，此時需結合臨床與IgG4相關性疾病進行鑒別。當前對兩者的認識仍存在局限性，進一步研究兩者的發(fā)病機制有助于闡明兩者的聯(lián)系。

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