劉 昶 余良勝 談海云

（黃石市愛(ài)康醫(yī)院麻醉科 湖北黃石 435000）

腹腔鏡手術(shù)已成為當(dāng)下直腸癌根治術(shù)的主要手術(shù)方式之一，以往關(guān)注手術(shù)方式對(duì)患者預(yù)后影響的研究多見(jiàn)［1］，而較少有研究分析手術(shù)中麻醉處理對(duì)預(yù)后的可能影響。血循環(huán)微轉(zhuǎn)移與術(shù)后復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)系已得到證實(shí)，嚴(yán)蕾等［2］認(rèn)為麻醉藥物對(duì)腫瘤微轉(zhuǎn)移有一定影響。右美托咪定為高選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，目前廣泛用于臨床麻醉的輔助用藥，其對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響小，并可提高麻醉質(zhì)量，但其對(duì)血循環(huán)微轉(zhuǎn)移的影響尚未明確，因而針對(duì)惡性腫瘤開(kāi)展對(duì)右美托咪定的相關(guān)研究可為其進(jìn)一步應(yīng)用提供可靠依據(jù)。本次研究觀察直腸癌根治術(shù)患者應(yīng)用右美托咪定后圍術(shù)期循環(huán)系統(tǒng)、免疫及血循環(huán)微轉(zhuǎn)移指標(biāo)的變化情況，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院2012年8月至2014年9月84例腹腔鏡直腸癌根治術(shù)患者為研究對(duì)象，將所選患者隨機(jī)分為觀察組、對(duì)照組，每組各42例，兩組基線資料見(jiàn)表1。本次研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均行擇期腹腔鏡下直腸癌根治術(shù)；（2）ASA分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重心、肝、腎等內(nèi)科疾病無(wú)法耐受手術(shù)者；（2）術(shù)前放化療者；（3）心動(dòng)過(guò)緩、內(nèi)分泌疾病史；（4）合并其他惡性腫瘤；（5）已知對(duì)麻醉藥物過(guò)敏；（6）妊娠、哺乳期婦女。

1.3 方法 兩組均采用靜脈復(fù)合全麻，麻醉前誘導(dǎo)方法相同，均予完善術(shù)前準(zhǔn)備，患者入室后持續(xù)監(jiān)測(cè)HR、ECG 等，靜脈輸注乳酸鈉林格氏液 6～8 mL/（kg·h），局麻下右頸內(nèi)靜脈穿刺置管，麻醉誘導(dǎo)采用咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg、舒芬太尼2μg/kg、順阿曲庫(kù)銨0.3 mg/kg，靶控輸注下給予異丙酚、瑞芬太尼，血漿靶濃度均2～3 ng/mL，吸入氣氟醚，呼氣末濃度1.2%～1.4%，誘導(dǎo)后靜脈輸注6%羥乙基淀粉130/0.4溶液10 mL/kg，術(shù)中繼續(xù)給予以補(bǔ)充失血量，麻醉期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者體征，維持SpO2＞95%，PetCO235～45 mmHg，維持Narcotrend指數(shù)37～64。觀察組插管后靜脈注射右美托咪定負(fù)荷量1μg/kg，后以0.5μg/（kg·h）維持至術(shù)畢，對(duì)照組等速率等量給予生理鹽水，術(shù)畢后送入恢復(fù)室，自控靜脈鎮(zhèn)痛，劑量：負(fù)荷量舒芬太尼0.1μg/kg，PCA量 0.5 mL，持續(xù)時(shí)間 15 min，后以2μg/kg舒芬太尼+100 mL生理鹽水維持，輸注速率2 mL/h，控制VAS評(píng)分 ＜3分。

1.4 觀察指標(biāo) （1）比較兩組 SBP、DBP、HR基礎(chǔ)值、插管前、插管即刻、右美托咪定輸注前、右美托咪定輸注30 min后、術(shù)畢時(shí)的變化情況。（2）于麻醉誘導(dǎo)前、術(shù)中1 h、術(shù)畢時(shí)、術(shù)后1 d檢測(cè)兩組CD4+、CD8+水平，使用美國(guó)BD公司FACSClibur流式細(xì)胞儀檢測(cè)，同時(shí)計(jì)算CD4+/CD8+比值。（3）檢測(cè)右美托咪定輸注前、右美托咪定輸注30 min后及術(shù)后24 h患者血液中CK19、CK20陽(yáng)性率，以上時(shí)點(diǎn)均抽取中心靜脈血2 mL，抗凝、離心處理，離心管由上至下細(xì)胞四層，分別為血漿層、淋巴細(xì)胞、透明分離液層、紅細(xì)胞層。第二層細(xì)胞放入細(xì)胞洗滌液4 mL試管內(nèi)，混勻后離心、沉淀，經(jīng)反復(fù)洗滌2次并放入-80℃冰箱內(nèi)保存待檢，采用PT-PCR法檢測(cè)，PCR反應(yīng)：內(nèi)參物GAPDH（擴(kuò)增片段283bp，退火55℃，上、下游引 物 ：5’-CCGCATCTTCTTTTGCGTCG-3’、5’-GACTCCACGACGTACTCAGC-3’）。 CK 19、20：擴(kuò)增片段442 bp，退火53℃，上、下游引物 5’-GATGCAGATCGAAGGCCTGA-3’、 5’-CTGGGCTTCAATACCGCTGA-3’。 PCR 反應(yīng)體系：dNTPs、Taq DNA 聚合酶、上樣染料、優(yōu)化劑、逆轉(zhuǎn)錄反應(yīng)產(chǎn)物、上下游引物、穩(wěn)定劑、反應(yīng)緩沖液等，混勻后離心，后加礦物油做PCR儀擴(kuò)增。擴(kuò)增條件：94℃變性3 min，94℃40 s，退火 50 s，72 ℃ 90 s，持續(xù) 30 循環(huán)，72 ℃延伸10 min。目的基因/GAPDH吸光度比值≥60%為陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)［3］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（）表示，采取t檢驗(yàn)進(jìn)行比較；計(jì)數(shù)資料計(jì)算構(gòu)成比［n（%）］，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較。 以 P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組圍術(shù)期循環(huán)功能變化比較 SBP：插管前兩組較基礎(chǔ)值降低（均P＜0.05），插管即刻均上升，較前一時(shí)點(diǎn)升高（均P＜0.05），后逐漸降低呈平穩(wěn)趨勢(shì)，組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。DBP與SBP變化趨勢(shì)基本相同。HR：兩組插管前HR均低于基礎(chǔ)值（均P＜0.05），觀察組應(yīng)用右美托咪定后HR降低，右美托咪定輸注30 min后HR低于之前各時(shí)點(diǎn)及對(duì)照組同時(shí)點(diǎn)（均P＜0.05），對(duì)照組插管即刻略有上升，但基本維持平穩(wěn)。見(jiàn)表2。

2.2 兩組不同時(shí)點(diǎn)免疫功能變化比較 兩組術(shù)中1 h、術(shù)畢、術(shù)后1 d CD4+呈降低趨勢(shì)，觀察組術(shù)畢、術(shù)后 1 d CD4+、CD4+/CD8+高于對(duì)照組（P ＜ 0.05），兩組各時(shí)點(diǎn)CD8+差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （均P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表1 兩組一般資料比較

表2 兩組圍術(shù)期循環(huán)功能變化比較（）

表2 兩組圍術(shù)期循環(huán)功能變化比較（）

與基礎(chǔ)值比較，*P＜0.05；與插管前比較，#P＜0.05；與插管即刻比較，△P＜0.05；與右美托咪定輸注前比較，▲P＜0.05。

指標(biāo) 時(shí)間 觀察組（n=42） 對(duì)照組（n=42） t P SBP/mmHg 基礎(chǔ)值 124.36±17.52 123.77±17.89 0.153 0.879插管前 102.64±11.85* 101.22±12.07* 0.544 0.588插管即刻 125.23±11.74# 123.52±14.85# 0.585 0.560右美托咪定輸注前 123.52±12.58# 124.25±12.20# 0.270 0.788右美托咪定輸注30 min后 121.25±13.62# 123.61±11.03# 0.873 0.385 DBP/mmHg 基礎(chǔ)值 77.51±9.52 77.61±10.50 0.046 0.964插管前 65.89±10.25* 64.25±10.48* 0.725 0.471插管即刻 78.62±11.51# 79.03±12.47# 0.157 0.876右美托咪定輸注前 75.14±10.20# 76.99±10.86# 0.805 0.423右美托咪定輸注30 min后 73.58±10.34# 74.69±11.80# 0.459 0.648 HR/bpm 基礎(chǔ)值 76.25±6.33 77.02±6.17 0.565 0.574插管前 71.52±6.96* 72.85±6.17* 0.927 0.357插管即刻 77.52±7.64 78.52±7.17 0.619 0.538右美托咪定輸注前 75.52±6.17 75.11±6.08 0.307 0.760右美托咪定輸注 30 min后 64.58±4.16*?！鳌?74.22±6.62 7.991 0.000

2.3 兩組CK19、CK20陽(yáng)性率比較 右美托咪定輸注前、右美托咪定輸注30 min后兩組CK19、CK20差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；術(shù)后24 h觀察組CK19及CK20陽(yáng)性率低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

3 討 論

右美托咪定為新型高選擇性α2腎上腺能受體激動(dòng)劑，經(jīng)證實(shí)安全性較高，已在臨床麻醉得到廣泛應(yīng)用，其鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮作用呈量效關(guān)系，不會(huì)引發(fā)呼吸抑制［4］。既往研究證實(shí)右美托咪定可輔助增強(qiáng)其他麻醉藥物麻醉效果，具有交感神經(jīng)阻滯作用，可刺激中樞α2發(fā)揮降血壓作用［5］，右美托咪定是美托咪定右旋S-對(duì)映異構(gòu)體，與可樂(lè)定比較其對(duì)α2-AR的選擇性高約10倍，其高選擇性表現(xiàn)為心臟擬迷走神經(jīng)樣作用、血管舒張，經(jīng)靜脈注射后可快速分布，半衰期約6 min，終末清除半衰期約2 h，藥代動(dòng)力學(xué)可控性較強(qiáng)，可有效用于術(shù)后鎮(zhèn)痛。本次研究中兩組輸注對(duì)應(yīng)藥物后血壓輕度降低，觀察組輸注右美托咪定后與對(duì)照組同時(shí)點(diǎn)比較未見(jiàn)明顯差異，考慮與其用量較低或本研究中樣本量較小有關(guān)。陳曉梅等［6］在顱內(nèi)腫瘤患者圍術(shù)期應(yīng)用右美托咪定，結(jié)果顯示術(shù)中血壓顯著低于等量生理鹽水干預(yù)的對(duì)照組，與本次研究結(jié)果不符；王戟鋒等［7］則認(rèn)為右美托咪定與常規(guī)生理鹽水用于腹部手術(shù)全麻圍術(shù)期的SBP、DBP無(wú)差異，因此有關(guān)右美托咪定降壓及量效關(guān)系仍需后期研究。而兩組右美托咪定輸注30 min后 HR表現(xiàn)出差異，艾偉等［8］研究認(rèn)為右美托咪定可改善婦科腫瘤患者圍術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)，術(shù)期HR均低于對(duì)照組，而本研究中觀察組HR明顯降低，考慮與所納入患者年齡較大有關(guān)，有研究顯示65歲以上老年使用右美托咪定心動(dòng)過(guò)緩、低血壓等風(fēng)險(xiǎn)增高，有必要減量［9］。

T淋巴細(xì)胞亞群主要用于評(píng)估機(jī)體免疫能力，CD4+為輔助性T淋巴細(xì)胞，參與機(jī)體免疫應(yīng)答，CD8+為免疫抑制細(xì)胞，可負(fù)向調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，兩者比值CD4+/CD8+是細(xì)胞免疫抑制的重要標(biāo)志，本次研究顯示手術(shù)中患者免疫功能降低，表現(xiàn)為CD4+、CD4+/CD8+下降。有研究顯示直腸癌淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移與患者免疫功能低下相關(guān)［10］，提示直腸癌根治手術(shù)中由于麻醉、手術(shù)創(chuàng)傷的影響，患者免疫功能受損，則血循環(huán)微轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加，而右美托咪定可減輕患者手術(shù)期免疫抑制，這可能是其降低血循環(huán)微轉(zhuǎn)移的機(jī)制。

腫瘤微轉(zhuǎn)移指腫瘤在發(fā)展過(guò)程中散播、存活在血循環(huán)、淋巴系統(tǒng)、肺等組織器官中的微小腫瘤病灶，有研究發(fā)現(xiàn)微轉(zhuǎn)移是術(shù)后復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵，影響預(yù)后［11］。CK主要存在于上皮細(xì)胞中間纖維絲中，屬角質(zhì)細(xì)胞主要蛋白，主要作用在于保持上皮細(xì)胞功能、完整性，其含有20多種相關(guān)多肽的多基因家族，CK19、CK20為細(xì)胞角質(zhì)蛋白的一種，既往研究顯示CK19在結(jié)直腸印戒細(xì)胞癌中異常高表達(dá)［12］，陽(yáng)性信號(hào)處于腫瘤細(xì)胞核周胞漿內(nèi)，另有研究顯示CK19、CK20是最適合用于血循環(huán)中上皮來(lái)源腫瘤細(xì)胞檢測(cè)的指標(biāo)［13］。本次研究可見(jiàn)術(shù)后24 h觀察組CK19及CK20陽(yáng)性率低于對(duì)照組，提示右美托咪定可能降低血循環(huán)微轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，但目前此類研究較少，具體機(jī)制仍期待后期研究。

表3 兩組不同時(shí)點(diǎn)免疫功能變化比較（）

表3 兩組不同時(shí)點(diǎn)免疫功能變化比較（）

與誘導(dǎo)前比較，*P＜0.05，與術(shù)中1 h比較，#P＜0.05。

指標(biāo) 時(shí)間 觀察組（n=42） 對(duì)照組（n=42） t P CD4+/% 誘導(dǎo)前 35.36±8.61 36.43±8.42 0.583 0.562術(shù)中 1 h 38.52±9.52 37.52±10.25 0.469 0.641術(shù)畢 32.36±7.14*# 24.12±6.77*# 5.492 0.000術(shù)后 1 d 29.16±6.22*# 22.63±5.08*# 5.332 0.000 CD8+/% 誘導(dǎo)前 30.31±5.13 29.86±6.03 0.373 0.710術(shù)中 1 h 28.63±5.27 28.44±5.31 0.167 0.868術(shù)畢 29.61±5.26 29.41±5.79 0.168 0.867術(shù)后 1 d 28.64±7.25 28.06±7.32 0.369 0.713 CD4+/CD8+ 誘導(dǎo)前 1.29±0.35 1.30±0.33 0.135 0.893術(shù)中 1 h 1.32±0.41 1.28±0.42 0.442 0.660術(shù)畢 1.12±0.35*# 0.84±0.22*# 4.389 0.000術(shù)后 1 d 1.03±0.44*# 0.85±0.27*# 2.260 0.027

表4 兩組不同時(shí)點(diǎn)CK19、CK20陽(yáng)性率比較［n（%）］

綜上所述，右美托咪定用于直腸癌根治術(shù)圍術(shù)期可降低血循環(huán)微轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，但具體機(jī)制仍需后期研究。

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