敬方園，舒 健，李玉偉

(西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院：1.放射科；2.介入科，四川瀘州 646000)

原發(fā)性肝癌是我國常見消化系統(tǒng)腫瘤之一，起病隱匿，早期癥狀無特異性，大部分患者發(fā)現時已是中晚期，僅15%～20%有手術切除的機會[1]。目前經動脈化療栓塞術(TACE)是不適合手術的中晚期原發(fā)性肝癌的首選[2]。當前，臨床使用的TACE灌注藥物尚無統(tǒng)一標準。三氧化二砷(As2O3)可抑制腫瘤新生血管形成、腫瘤侵襲及轉移，對肝實質的損失小，不良反應輕[3]。本研究比較TACE時聯合灌注As2O3與單用TACE之間療效的差異，現將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2014年12月至2016年6月于本院介入科就診后診斷為中晚期原發(fā)性肝癌(根據中晚期肝癌分期的標準[4])的患者90例(隨訪時間至2017年3月)。其中，男72例，女18例，年齡48～83歲，平均61.9歲。根據TACE灌注化療藥物的不同分為兩組，研究組使用奧沙利鉑、氟尿嘧啶及As2O3，對照組使用奧沙利鉑、氟尿嘧啶、吡柔比星。研究組45例，男37例，女8例，平均年齡61.2歲；中期38例，晚期7例；伴有肝硬化30例，乙型病毒性肝炎25例，肝功能異常15例，腹水6例，肺轉移5例，骨轉移3例，門靜脈癌栓3例，腔靜脈癌栓1例。對照組45例，男35例，女10例，平均年齡62.6歲；中期34例，晚期11例；伴有肝硬化32例，乙型病毒性肝炎39例，肝功能異常13例，腹水10例，肺轉移8例，骨轉移5例，門靜脈癌栓5例，腔靜脈癌栓3例。術前凝血功能正常，血小板大于或等于80×109/L，白細胞計數大于或等于4×109/L，總膽紅素小于1.5×正常上限值，谷丙轉氨酶小于2.0×正常上限值。本研究已取得醫(yī)院倫理委員會同意。兩組患者的基本資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

納入標準：(1)經影像學、實驗室檢查或病理、細胞學檢查，臨床診斷為原發(fā)性肝癌；(2)符合BCLC中晚期分期標準[4]；(3)無法外科手術切除；(4)肝功能Child-Pugh A級或B級；(5)介入手術前1個月內未進行任何抗腫瘤治療；(6)Karnofsky≥60分，預計生存期大于或等于3個月；(7)對本研究知情，自愿參加并簽署同意書；(8)隨訪資料完整。排除標準：(1)合并與原發(fā)性肝癌無關，可能影響病情的其他疾病；(2)患有不能配合臨床治療的精神疾??；(3)對砷劑過敏。

表1 研究組與對照組基本資料比較

1.2方法

1.2.1設備與儀器 X射線數字減影血管造影機(TOSHIBA/RTP14301J-GIE)、高壓注射器(TOSHIBA/MARK-V型)、64層螺旋CT(GELight speed 64層螺旋CT)、穿刺針機血管鞘組、5 F RH、豬尾巴導管、3 F微導管、0.035英寸型超滑導絲(日本TERUMO公司)。

圖1 原發(fā)性肝癌采用TACE聯合As2O3治療前后的增強CT影像

1.2.2治療方法 通過Seldinger法置導管于肝固有動脈，造影后明確是否存在肝動靜脈瘺、血管變異，再置入微導管超選至腫瘤供血動脈，緩慢灌注化療藥物。兩組均使用奧沙利鉑[100 mg，賽諾菲安萬特(杭州)制藥有限公司]+氟尿嘧啶(1 g，天津金耀安極端有限公司)，研究組使用As2O3碘油乳劑(As2O310 mg/m2，北京雙鷺藥業(yè)股份有限公司)；對照組使用吡柔比星碘油乳劑(吡柔比星20 mg，深圳萬樂藥業(yè)有限公司)，碘油5～15 mL(法國GUERBET公司)，灌注時間至少20 min，待栓塞結束后再次造影明確腫瘤栓塞效果，視情況追加明膠海綿及PVA顆粒。研究組、對照組使用明膠海綿及PVA顆粒分別為23、25例，兩組之間比較差異無統(tǒng)計學意義(t=0.18，P=0.83)。術后6～8周復查腹部增強CT、血常規(guī)、生化、甲胎蛋白。若發(fā)現腫瘤殘余活性灶，則再行TACE，直至未發(fā)現腫瘤殘余活性灶，之后每6～8周來院定期復查。若未發(fā)現腫瘤殘余活性灶，則不行TACE，直至發(fā)現腫瘤復發(fā)、轉移。所有患者至少行2次TACE。

1.2.3療效評價標準 療效評價按照mRECIST標準[5]。完全緩解(CR)：所有目標病灶動脈期增強顯影均消失；部分緩解(PR)：目標病灶(動脈期增強顯影)的直徑總和縮小大于或等于30%；病灶穩(wěn)定(SD)：縮小未達PR或增加未到PD；病灶進展(PD)：目標病灶的直徑總和增加大于或等于20%或出現新病灶；客觀有效率(RR)=CR+PR的發(fā)生率；疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD的發(fā)生率。2次TACE術后進行療效評價。

2 結 果

2.1近期療效 研究組45例，其中CR 5例，PR 21例，SD 13例，PD 6例，RR為57.7%，DCR為86.6%；對照組45例，其中CR 3例，PR 20例，SD 14 例，PD 8例，RR為51.1%，DCR為82.2%，兩組RR和DCR比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。研究組的增強CT圖像見圖1。

2.2腫瘤PFS 研究組與對照組的腫瘤PFS見圖2，兩組中位腫瘤無進展生存期(mPFS)分別為10個月和7個月，比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。

圖2 兩組的腫瘤PFS比較

圖3 兩組的OS比較

2.3OS 研究組與對照組的OS見圖3，兩組中位總生存期(mOS)分別為18.0個月和14.0個月，比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。

3 討 論

原發(fā)性肝癌發(fā)病率位于惡性腫瘤的第5位，病死率位于癌性死亡的第3位[6]，近年來發(fā)病率有增高趨勢[5]。單純TACE療效欠佳，因此栓塞時加入抗腫瘤藥物，使其緩慢釋放，誘導腫瘤細胞分化的同時促進其凋亡，還降低了此類藥物全身使用的不良反應[7]?？鼓[瘤藥物的選擇很大程度上會影響生存的結果[8]。鉑類化療藥物聯合TACE治療原發(fā)性肝癌的療效較好，已廣泛運用于臨床[9]。As2O3是砒霜的重要成分，早期用于治療急性早幼粒白血病，效果顯著。近年來國內外對As2O3用于肝癌的抗腫瘤治療進行了許多研究，明確了As2O3有誘導腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤細胞生長的作用，而且對正常肝細胞及肝功能影響小[10]。

目前國內外關于TACE聯合As2O3治療原發(fā)性肝癌的報道尚少。FORNER等[6]對As2O3聯合TACE治療原發(fā)性肝癌進行了Meta分析，他們認為此種治療方案是有效、安全的。孟艷莉等[11]對60例結節(jié)型或彌漫性原發(fā)性肝癌進行研究，治療組在首次TACE后3 d給予As2O3靜脈滴注，連用2周，間歇3周后再行下一周期治療，對照組單純行TACE，兩組客觀有效率分別為36.7%、23.3%，無明顯差別，前者的mPFS(8個月)明顯長于后者(4個月)，遠期療效較明確。WANG等[12]通過分析周期性靜脈使用As2O3對TACE術后原發(fā)性肝癌患者的療效是否有差異，提出TACE聯合周期性靜脈輸注As2O3(10 mg/d，21 d，間隔2周，共4個周期)治療原發(fā)性肝癌療效可觀，能降低肝外轉移發(fā)生率，延長患者生存時間。由此可見靜脈使用As2O3療效可觀。但是全身靜脈使用As2O3治療周期和住院時間長，住院費用昂貴，而我國大部分患者經濟條件不樂觀，因此周期性靜脈使用As2O3的臨床可行性仍有待商榷。

本研究旨在探討動脈灌注As2O3治療原發(fā)性肝癌的療效及臨床可行性。研究結果顯示，研究組與對照組的RR和DCR無明顯差異，近期療效相近，與張新保等[13]的研究結果稍有出入，這可能與本研究病例數較少有關，尚需要進一步大樣本的研究來證實。于翔等[14]通過分析104例中晚期原發(fā)性肝癌患者，發(fā)現觀察組(奧沙利鉑、氟脲苷、As2O3)的中位生存時間高于對照組(奧沙利鉑、氟脲苷、吡柔比星)，分別為12.78、7.97個月，指出含有As2O3的TACE方案療效更佳，可延長患者生存時間。胡琴等[15]收集53例中晚期原發(fā)性肝癌病例，通過研究比較后得出試驗組(含As2O3)mOS 14個月，對照組(不含As2O3)11個月，因此TACE聯合灌注As2O3可延長原發(fā)性肝癌患者的生存時間，與本研究中研究組的腫瘤mPFS、mOS長于對照組結果相符。這可能有以下3個方面的原因：(1)As2O3可通過多種途徑影響肝癌細胞的侵襲與轉移，從而抑制肝癌的復發(fā)與擴散，使病灶局限化[16]；(2)As2O3可阻斷肝癌腫瘤干細胞自我更新的進程，并提高腫瘤干細胞對其他化療藥物的敏感性，增強TACE的療效[17]；(3)As2O3可以通過減少調節(jié)T細胞對腫瘤的滲透，從而縮小腫瘤的體積和質量[18]。在2017年，LV等[19]對As2O3聯合TACE治療原發(fā)性肝癌進行了Meta分析后再次說明As2O3聯合TACE比不含As2O3的TACE療效更佳。綜上所述，本研究認為TACE聯合灌注As2O3較不灌注As2O3更能有效抑制腫瘤進展，延長患者的生存時間，并且也有研究指出動脈灌注As2O3不良反應小，療效好，治療周期及住院時間較短，經濟負擔較小，臨床應用前景可觀[20-21]。

本研究仍存在不足之處，病例數較少，隨訪時間較短，相關研究結果仍需大樣本、長期的隨訪進一步佐證。

需要重視的是As2O3具有劑量依賴性毒性[22]，其用量是影響療效與毒副反應的關鍵，如何在提高療效的同時降低毒副作用是臨床應用的重點，值得進一步研究。

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