丙戊酸鈉治療癲癇對(duì)甲狀腺功能與Hb水平的影響

蘇群燕，王英姿

(1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬臺(tái)州婦女兒童醫(yī)院臺(tái)州市婦幼保健院，浙江 臺(tái)州 318000;2.浙江省臺(tái)州市立醫(yī)院,浙江 臺(tái)州 318000)

癲癇是兒科一種患病率比較高的疾病，也是兒科神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)病之一，患兒通常需要長(zhǎng)期服藥以控制病情，目前臨床治療癲癇的三個(gè)目標(biāo)為完全控制發(fā)作、最大限度減少減輕不良反應(yīng)和達(dá)到最理想的生活質(zhì)量[1-2]。盡管當(dāng)下治療癲癇的方法和藥物多種多樣，但在臨床領(lǐng)域仍以藥物治療為主，長(zhǎng)期使用抗癲癇藥物有可能出現(xiàn)不良反應(yīng)，常見(jiàn)的副作用如血液系統(tǒng)的改變，代謝方面的改變等等。特別是對(duì)于正處于生長(zhǎng)發(fā)育階段的兒童，長(zhǎng)期口服抗癲癇藥物控制癲癇發(fā)作，同時(shí)會(huì)給生長(zhǎng)發(fā)育帶來(lái)影響。眾所周知抗癲癇藥物對(duì)下丘腦-垂體-甲狀腺軸具有一定的影響，也會(huì)因此對(duì)患兒腦的發(fā)育產(chǎn)生不良影響[2-4]。丙戊酸鈉是目前臨床用于治療癲癇患兒的一種廣譜抗癲癇藥物，從藥理特性角度而言其副作用更小、安全性更高，也因此成為兒童癲癇患者用藥的選擇之一。也有研究顯示，患兒服用丙戊酸鈉多可見(jiàn)體質(zhì)量增加、脂代謝異常等內(nèi)分泌穩(wěn)態(tài)的改變[5-7]。癲癇病理過(guò)程與內(nèi)分泌系統(tǒng)的異常關(guān)聯(lián)密切，甲狀腺是內(nèi)分泌腺的一種，與人體代謝及內(nèi)分泌穩(wěn)態(tài)關(guān)聯(lián)密切；血紅蛋白(hemoglobin，Hb)水平也提示與內(nèi)分泌系統(tǒng)狀態(tài)存在關(guān)聯(lián)；本文就癲癇患兒服用丙戊酸鈉對(duì)甲狀腺功能及Hb的影響及其相關(guān)性進(jìn)行探索。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2013年6月至2016年10月臺(tái)州市立醫(yī)院門(mén)診和住院且單獨(dú)服用丙戊酸鈉單藥進(jìn)行治療干預(yù)的癲癇患兒55例(51例門(mén)診病例，4例住院病例)為研究對(duì)象(癲癇組)，其中男30例、女25例；年齡3～12歲，平均年齡(6.98±1.23)歲；患兒平均體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為(17.89±3.88)kg/m2。同時(shí)選取同期健康兒童60例為對(duì)照組，對(duì)照組選自同地區(qū)托幼園所和中小學(xué)的體檢人群，其中男30例，女30例；年齡3～12歲，平均年齡(7.04±2.14)歲，BMI為(16.96±3.72)kg/m2；兩組患兒性別、年齡、BMI及家庭人均月收入比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見(jiàn)表1，具有可比性。

表1 研究對(duì)象臨床特征分布情況比較

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究中癲癇診斷參考諸福棠《實(shí)用兒科學(xué)》(1985年人衛(wèi)版)中診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有患兒家屬或監(jiān)護(hù)人均知情同意。

納入標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病病史，且未使用過(guò)影響內(nèi)分泌的藥物，飲食狀態(tài)自然，服藥前血脂及肝功能等各項(xiàng)指標(biāo)均正常，且未曾使用過(guò)其他影響內(nèi)分泌及血脂的藥物，病歷資料記錄完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：排除合并腦癱、中樞協(xié)調(diào)障礙的患兒，排除有遺傳以及代謝性疾病者的患兒；排除先天性疾病如先天性心臟病、先天性甲狀腺功能減退或腦外傷、腫瘤、高熱驚厥者等患兒；排除心腎等器官?lài)?yán)重病變，免疫系統(tǒng)疾病及其他嚴(yán)重全身性疾病患兒，不能配合本研究的受試對(duì)象。

1.3研究方法

丙戊酸鈉單藥初始治療劑量為15mg·kg-1·d-1，后根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量，藥量浮動(dòng)范圍在15～30mg·kg-1·d-1之間，隨訪1年。收集患兒治療前、治療后6個(gè)月和12個(gè)月甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)及Hb水平等資料，同期收取對(duì)照組相關(guān)指標(biāo)，進(jìn)行對(duì)比分析。生化檢查指標(biāo)檢測(cè)均空腹抽取靜脈血，EDTA抗凝，測(cè)定總甲狀腺素(T4)、總?cè)饧谞钕僭彼?T3)、促甲狀腺激素(TSH)水平，使用羅氏E411電化學(xué)發(fā)光儀完成檢驗(yàn)工作。同期收集Hb以及血清鐵水平信息。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

癲癇組患兒平均血藥濃度為(53.46±19.07)μg/mL。

2.1兩組受試對(duì)象甲狀腺功能和血常規(guī)的比較

癲癇患兒治療前及治療后6個(gè)月和1年的T3、TSH水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，T4水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。進(jìn)一步兩兩比較結(jié)果提示治療前與治療后6個(gè)月比較及治療后6個(gè)月與1年比較，T4水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(q值分別為0.206、3.246，均P>0.05)，治療前水平與治療后1年比較治療1年水平更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(q=3.040，P<0.05)。

癲癇組患兒治療前、治療后6個(gè)月及治療后1年的血Hb水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。進(jìn)一步兩兩比較提示治療前水平低于治療后6個(gè)月(q=4.525，P<0.05)，治療前水平高于治療后1年水平(q=7.361，P<0.05)，治療后6個(gè)月水平也高于治療后1年水平(q=2.836，P<0.05)。癲癇組患兒治療前、治療后6個(gè)月及治療后1年的血清鐵水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，進(jìn)一步兩兩比較提示治療前水平低于治療后6個(gè)月(q=4.265，P<0.05)，治療前水平高于治療后1年水平(q=2.992，P<0.05)，治療后6個(gè)月水平與治療后1年水平差別未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(q=1.272，P>0.05)。

癲癇組治療前、治療后6個(gè)月及1年分別與對(duì)照組比較，T3、TSH及血清鐵水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；T4水平癲癇患兒治療后1年的水平低于對(duì)照組(P<0.05)，其他時(shí)間點(diǎn)水平與對(duì)照組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；Hb水平除了治療前癲癇患兒水平同對(duì)照組差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外(P>0.05)，治療后6個(gè)月及1年的Hb水平均可見(jiàn)癲癇患兒水平低于對(duì)照組(均P<0.05)，見(jiàn)表2，提示藥物治療有可能影響Hb的生理水平。

表2 兩組受試對(duì)象甲狀腺功能和血Hb、血清鐵比較

注：t1和P1為癲癇組治療前與對(duì)照組比較；t2和P2為癲癇組治療后6個(gè)月與對(duì)照組比較；t3和P3為癲癇組治療后1年與對(duì)照組比較。

2.2癲癇患兒治療后Hb、血清鐵水平與甲狀腺功能的相關(guān)性分析

對(duì)癲癇患兒治療后6個(gè)月和1年，Hb、血清鐵水平與甲狀腺功能的指標(biāo)T3、T4、TSH進(jìn)行Pearson相關(guān)分析，顯示治療后1年Hb水平與T4正相關(guān)(rs=0.27，P<0.05)，治療1年后患者表現(xiàn)出隨著Hb水平增高，T4水平也會(huì)增高，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。鑒于Hb、血清鐵與甲功等之間的緊密關(guān)聯(lián)，研究分別分析血藥濃度<50μg/mL和≥50μg/mL患兒甲狀腺功能指標(biāo)與Hb、血清鐵水平的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，血藥濃度≥50μg/mL的患兒治療1年隨訪的T4水平與Hb水平的正相關(guān)關(guān)聯(lián)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(rs=0.33，P<0.05)；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，年齡小的患兒(<7歲)T4水平與Hb水平的正相關(guān)關(guān)聯(lián)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(rs=0.36，P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3癲癇患兒治療后Hb、血清鐵水平與甲狀腺功能的相關(guān)性分析(r)

Table 3 Correlation of thyroid function, Hb and serum iron levels in epilepsy patients after treatment(r)

注：*P<0.05。

3討論

3.1丙戊酸鈉單藥治療中癲癇患兒甲狀腺功能及血紅蛋白等水平的變化

本研究的主要結(jié)果，無(wú)論對(duì)于成年患者還是兒科患者，目前丙戊酸鈉是臨床上治療癲癇首選藥物之一。此外丙戊酸鈉還可應(yīng)用于混合型癲癇發(fā)作及高熱驚厥等的治療中，個(gè)體間的體內(nèi)過(guò)程及療效差異較大，單藥使用和與其他抗癲癇藥聯(lián)合治療在臨床治療中均有使用[8-11]。本研究中癲癇組患兒使用丙戊酸鈉單藥治療后隨訪，癲癇患兒治療前以及治療后6個(gè)月和1年的T3、TSH水平差別未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差別；T4水平先增加后減低，進(jìn)一步兩兩比較提示治療1年水平顯著降低。同時(shí)，癲癇組患兒治療前、治療后6個(gè)月及治療后1年的血Hb水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩兩比較提示治療前水平低于治療后6個(gè)月但高于治療后1年水平，治療后6個(gè)月水平也高于治療后1年水平?；純貉彖F水平比較在3個(gè)時(shí)間點(diǎn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療前水平低于治療后6個(gè)月，高于治療后1年水平。癲癇組治療前、治療后6個(gè)月以及1年分別于對(duì)照組比較，T3、TSH以及血清鐵水平差異均未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，；T4水平癲癇患兒治療后1年的水平都對(duì)照組；Hb水平除了治療前癲癇患兒水平同對(duì)照組差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，治療后6個(gè)月以及1年的Hb水平均可見(jiàn)癲癇患兒水平低于對(duì)照組；提示藥物治療有可能影響Hb的生理水平。與前人報(bào)道基本一致。本研究分析還提示，Hb同甲狀腺功能存在正相關(guān)關(guān)聯(lián)，特別是血藥濃度高和年齡小的患兒表現(xiàn)更為明顯。

3.2癲癇患兒治療后Hb和血清鐵水平與甲狀腺功能的相關(guān)性分析以及指標(biāo)變化與患者的臨床特點(diǎn)間的關(guān)聯(lián)

本研究中發(fā)現(xiàn)癲癇組患兒治療后Hb水平減低以及血清鐵水平治療后減低的情況，究其原因，首先甲狀腺功能狀態(tài)同與貧血之間關(guān)系密切，一方面甲狀腺素缺乏會(huì)引起造血功能抑制，而且甲狀腺功能減低會(huì)潛在影響導(dǎo)致患者體內(nèi)產(chǎn)生抗紅細(xì)胞抗體，縮短紅細(xì)胞壽命。此外，甲狀腺功能的減低還與腸道吸收葉酸相關(guān)聯(lián)，患者往往食欲不振等，形成惡性循環(huán)，造成合成Hb以及紅細(xì)胞的原料不足。本研究還發(fā)現(xiàn)的Hb同甲狀腺功能的正相關(guān)關(guān)聯(lián)可能與此有關(guān)，特別是血藥濃度高和年齡小的患兒表現(xiàn)更為明顯，更值得臨床關(guān)注其甲狀腺功能狀態(tài)以及Hb、血清鐵水平。

3.3可能的相關(guān)機(jī)制探索及其他研究觀點(diǎn)

丙戊酸鈉常常用于兒科癲癇，特別是單獨(dú)用藥，主要原因之一就是其副作用小。本研究中發(fā)現(xiàn)癲癇組患兒治療后Hb水平減低以及血清鐵水平治療后減低可能與甲狀腺素缺乏引起的造血功能抑制有關(guān)；同時(shí)關(guān)于抗癲癇藥物與甲狀腺激素的關(guān)系，有學(xué)說(shuō)認(rèn)為外源性的治療劑量的丙戊酸鈉可以通過(guò)置換甲狀腺激素進(jìn)而使結(jié)合狀態(tài)的甲狀腺激素下降，引起游離甲狀腺激素水平的升高;但是單用丙戊酸鈉往往不會(huì)顯著影響甲狀腺激素的水平。丙戊酸鈉還具有蛋白結(jié)合作用，但不能誘導(dǎo)肝臟P450氧化酶，故對(duì)T3、T4的影響不大[12-14]。而對(duì)TSH而言，丙戊酸鈉因?yàn)椴痪哂屑铀偌谞钕偌に卮x的功能，所以盡管其存在潛在的氨酪酸作用，但是這種作用抑制生長(zhǎng)抑素釋放，進(jìn)而抑制了TSH的釋放[13-14]。而且本研究結(jié)果特別提示了血藥濃度高和年齡小的患兒更應(yīng)關(guān)注其甲狀腺功能狀態(tài)以及Hb、血清鐵水平。

總之，丙戊酸鈉治療后癲癇患兒的甲狀腺功能略有減低，且Hb水平也出現(xiàn)相應(yīng)輕微減低，同時(shí)血藥濃度高和年齡小的患兒更應(yīng)關(guān)注其甲狀腺功能狀態(tài)以及Hb、血清鐵水平。同時(shí)鑒于本研究納入樣本量尚小，確證結(jié)論還有待今后進(jìn)一步進(jìn)行大樣本多中心的研究以論證。

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