鄭偉，楊威，張慶娥，楊欣湖，蔡東濱，胡晉卿，Gabor S.UNGVARI，Chee H.NG，Marc De HERT，寧玉萍*，項玉濤

1.背景

代謝綜合征是心血管疾?。–VD）的一項獨立風險因素[1,2]，常導致精神分裂癥患者昂貴的治療費用、殘疾風險[3]以及過早死亡[4]。最近的一項Meta分析表明精神疾病患者的代謝綜合征患病率為32.6%。其中精神分裂癥最高（33.4%），其次是雙相障礙（31.7%）和重癥抑郁（31.3%）[5]。在代謝綜合征的特征中，血脂異常，特別是高密度脂蛋白膽固醇升高（LDL-C）是心血管疾病的重要病因[6-8]。因此降低LDL-C的治療手段可能顯著降低CVD的風險[9]。

對精神分裂癥患者代謝綜合征的藥物和非藥物治療已經(jīng)廣泛開展。在藥物治療中，他汀類藥物通過降低膽固醇合成從而能夠最為有效的降低ASCVD（動脈粥樣硬化性心血管疾病）的風險[7]。作為降血脂藥物，他汀類藥物主要通過LDL-C的亞組分起效[10]。一項隊列研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物能夠改善精神分裂癥患者的血脂異常[8]。其中瑞舒伐他汀在治療血脂異常中的效應量較大[11]。雖然某些結果存在矛盾，但多項對照研究都發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀對改善精神分裂癥患者的血脂異常安全有效[6,12-14]。

據(jù)我們所知，目前對于采用瑞舒伐他汀輔助治療精神分裂癥患者的血脂異常尚無系統(tǒng)性綜述或Meta分析的研究。因此我們將對照研究進行Meta分析，來闡明瑞舒伐他汀輔助治療精神分裂癥患者血脂異常的療效和安全性。

2.方法

2.1 檢索策略和篩選標準

根據(jù)系統(tǒng)綜述和Meta分析優(yōu)先報告項目（PRISMA）聲明[15]，由兩名作者（WZ與 D-BC）從以下數(shù)據(jù)庫獨立地系統(tǒng)檢索了2017 年9 月28 日以前相關的臨床對照試驗：英文數(shù)據(jù)庫包括PubMed、PsycINFO、Cochrane 圖書館，中文數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫。檢索關鍵詞如下：(crestor OR rosuvasta tin) AND (schizophrenic disorder OR disorder, schizophrenic OR schizophrenic disorders OR schizophrenia OR dementi a praecox)。此外，與所包括的研究和綜述相關的文獻同時采用手工搜索，以避免遺漏。

依據(jù)PICOS縮 寫(Population, intervention,comparator, outcomes and study design)標準，兩名作者（WZ與D-BC）對研究的合格性進行獨立評估。研究對象：確診的成年精神分裂癥患者。干預：瑞舒伐他汀聯(lián)合抗精神病藥。對照：抗精神病藥聯(lián)合安慰劑或單獨使用抗精神病藥。結果：主要測量結果為低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C，mg/dL）。次要結果為總膽固醇(mg/dL)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C, mg/dL)、甘油三酯(mg/dL)、空腹血糖(mg/dL)、體重（kg）、體重指數(shù)(BMI, kg/m2)、腰圍（cm），采用陽性和陰性癥狀量表（PANSS）[16]或簡明精神病評定量表（BRPS）[17]評估的精神癥狀改善情況，由于藥物副作用(ADRs)或其他原因所致的停藥。研究設計：采用具有Meta分析數(shù)據(jù)的研究分析輔助瑞舒伐他汀治療高血脂或其他代謝綜合征的療效和安全性。此外，本Meta分析的標題與原計劃稍有不同；即原標題為“瑞舒伐他汀對精神病患者血脂異常的治療：一項Meta分析”，而現(xiàn)標題修訂為“對精神分裂癥患者血脂異常的瑞舒伐他汀輔助治療的療效與安全性的Meta 分析”。

2.2 數(shù)據(jù)提取

所納入的研究數(shù)據(jù)由兩名作者(X-HY與D-BC)獨立審查和提取。當意向治療（ITT）或修正ITT與觀察的病例數(shù)據(jù)同時報道時，ITT或修正ITT數(shù)據(jù)采用以往meta分析的方法進行研究[18]。若需要相關研究的未發(fā)表數(shù)據(jù)，我們會聯(lián)系通訊作者或第一作者索取。

2.3 統(tǒng)計方法

由于跨研究的潛在異質(zhì)性，我們采用Review Manager軟 件5.3版 本(http://tech.cochrane.org/revman/) 的隨機效應模型進行Meta分析[19]。對于連續(xù)性結果，計算標準平均差(SMDs)與效應量估值（Hedges’ g）。對于二分式結果，計算風險比（RR）及其95% 的可信區(qū)間（CIs）。不同研究間的異質(zhì)性通過I2與卡方檢驗統(tǒng)計，I-squared ≥ 50%或卡方值< 0.1則具有異質(zhì)性[20]。此外，中國人和非中國人進行亞組分析。最后，潛在的發(fā)表偏倚采用漏斗圖和Egger測試進行分析[21]。所有統(tǒng)計都是雙尾，顯著性設定未0.05。

2.4 報告偏倚評估

納入研究的方法學質(zhì)量通過Cochrane 風險評估，使用偏移評估工具中的Cochrane 風險評估[22]和JADAD量表[23]來評價所納入研究的質(zhì)量。并采用GRADE 系統(tǒng)推薦的等級方法（推薦、評估、發(fā)展、評價的等級）作為參照標準，證據(jù)水平采用“很低”、“低”、“中等”到“高”來評估Meta分析主要結果的總體質(zhì)量[24,25]。

3.結果

3.1 檢索結果

首次中英文數(shù)據(jù)庫文獻檢索獲取了13項記錄（圖1）。其中3項為重復。剩余10項中，6項通過標題和摘要的審查確定為不相關研究，0項通過全文審查剔除。最終4項確定為合格的研究[6,12-14]，被納入本Meta分析中。

3.2 所納入研究的特征

在納入的4項研究中（n=274，表1），3項為隨機對照試驗（RCTs）(n=174)，另1項對比瑞舒伐他汀輔助治療組(n=138)和對照組(n=136)，但對照試驗未隨機化(n=100)。加權平均年齡為39.3歲（范圍為34.1 - 43.5歲），男性加權平均百分比為65.7%（范圍為56.5% - 78.0%），加權平均病程為12年（范圍為5.8- 15.5年）。加權平均療程為10.4周（范圍為8-12周）（表1）。三項RCTs在中國開展(n=174)，另一項在比利時進行(n=100)。瑞舒伐他汀劑量范圍為5-10 mg/day?；€抗精神病藥包括氯氮平（1項）、奧蘭扎平或利培酮（1項）以及聯(lián)合抗精神病藥（2項）。比如De Hert等人的研究包括一代和二代抗精神病藥（氯氮平，利培酮，氨磺必利，奧氮平，喹硫平）[6]。

圖1.研究流程圖

3.3 研究治療和GRADE評估

一項研究未進行隨機化[6]；其余3項RCTs [12-14]中，2項為雙盲試驗，一項為開放性實驗[12]。1項RCT[13]描述了隨機化的具體方法（即隨機數(shù)字表），然而所有RCTs中，選擇性報道和其他資源偏倚評價都為包含不明風險（附圖1）。在這3項RCTs中，加權平均JADAD分數(shù)為3.4（2-5，表1）。采用GRADE評估，主要和次要結果的證據(jù)質(zhì)量為“很低”(35.3%)到“低”(64.7%)（附表1）。其中，主要結果(LDL-C)評估為“很低”。

3.4 療效和安全性

3.4.1 主要結果

瑞舒伐他汀組對低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的療效優(yōu)于對照組[ 4項試驗，n=272，SMD：-1.31（95%CI：-1.93，-0.70），p<0.001；I2=81%，圖 2]。去除一項沒有隨機試驗的LDL-C 研究之后，顯著差異仍然存在[6][ 3 項試驗，n=172，SMD：-1.07（95%CI：-1.60，-0.53）；p<0.001；I2=63% ]。 亞 組 分 析 發(fā) 現(xiàn)瑞舒伐他汀對非中國人群的陽性作用強于中國人群（p=0.01）。由于主要結果僅從4項實驗中分析獲得，因此可以采用漏斗圖和Egger測試分析LDL-C的發(fā)表偏倚[26]。

3.4.2 次要結果

瑞舒伐他汀組對總膽固醇（2 項試驗，n=164，SMD：-2.00（95%CI：-2.79，- 1.21）；p<0.001；I2=76%）和甘油三酯（2項試驗，n=164，SMD：-1.05（95%CI：-1.38，- 0.72）；p<0.001；I2=0%）的療效也優(yōu)于對照組。但對高密度脂蛋白膽固醇（2 項試驗，n=164，SMD：0.14（95%CI：-0.16，0.45）；p=0.36；I2= 0%）的療效沒有顯著差異（表2）。

體重（3 項試驗，n=208，SMD：-0.40（95%CI：-1.29，0.49）；p= 0.38；I2= 89%）、身體質(zhì)量指數(shù)（2項試驗，n=164，SMD：-0.34（95%CI：-1.23，0.56）；p= 0.46；I2= 87%）、腰圍（3 項試驗，n=208，SMD：-0.43（95%CI：-1.31，0.46）；p=0.34；I2= 89%）、 空腹血糖（4 項試驗，n=272，SMD：-0.25（95%CI：-0.65，0.15）；I2=62%）方面瑞舒伐他汀組與對照組間沒有顯著的差異（表2）。

表1.納入試驗的研究和患者特征

表2.次要結果

三項研究采用PANSS評估了精神癥狀改善情況，并未發(fā)現(xiàn)組間差異(3 項試驗, n=172, SMD: 0.05 (95%CI:-0.25, 0.34), p=0.77; I2=0%, 表 2)。

ADRs的Meta分析包括頭暈、口干、失眠、心動過速、便秘、惡心嘔吐及錐體外系癥狀（表2），也未發(fā)現(xiàn)組間差異（p=0.29-0.92）。兩組因為各種原因所致的停藥率也相似(2項試驗, n=128, RR: 1.99 (95%CI:0.36, 11.08), p=0.43; I2=0%)（表 2）。

4.討論

4.1 主要發(fā)現(xiàn)

本文首次采用Meta分析來研究瑞舒伐他汀輔助治療精神分裂癥患者血脂異常的療效和安全性。我們發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀輔助治療能夠顯著增加LDL-C，采用GRADE評估的證據(jù)質(zhì)量為“很低”，采用抗精神病藥治療的精神分裂癥患者的總膽固醇和甘油三酯水平也與以往研究一致[27,28]。

4.2 研究局限

本文存在以下局限。首先，主要結果存在一個異質(zhì)性結果。第二，共包含4項試驗（274名患者），從而限制了更多的綜合分析（即Meta回歸分析）。第三，瑞舒伐他汀對血脂異常的量效關系未進行評估，因此這些研究中瑞舒伐他汀的劑量差異很大（5-10 mg/day）。第四，明確的代謝綜合征數(shù)據(jù)僅在一項試驗中報道[6]。第五，本Meta分析并未完全聚焦在RCTs上，因此可能降低研究結果的有效性。第六，瑞舒伐他汀輔助治療的長期效應（>2周）并未評估。因此本meta分析所納入的研究質(zhì)量相對較低（比如其中一項研究未進行隨機試驗），導致主要結果的證據(jù)質(zhì)量評估僅為“低”。最后，其他他汀類藥物對精神分裂癥患者血脂異常的療效和安全性有待進一步的研究。

4.3 研究意義

由于精神分裂癥患者存在不健康的生活方式、不規(guī)律的飲食習慣和長期使用抗精神病藥的現(xiàn)象，因此預防和治療代謝綜合征是臨床上的重要挑戰(zhàn)[1]。其他一些藥物，如二甲雙胍[29]和托吡酯[30,31]，則能夠增加體重和BMI影響健康，然而本研究發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀卻無這些效應。

Hanssens等人發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者對他汀類藥物治療具有良好的耐受性，其中只有一例出現(xiàn)異常肝臟酶學改變和CK增高[8]。與此類似，本文Meta分析表明瑞舒伐他汀對精神分裂癥患者同樣相對安全且具有良好的耐受性。以往有研究發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀可能增加肌肉毒性的風險，其程度從普通肌肉痛（不合并CK增加）到腎衰[32]，以及肝臟毒性，程度可以從無癥狀的一過性增高到肝衰[33]。然而，在本文納入的研究中對這些副作用并無報道，僅有一項研究中患者出現(xiàn)了肝酶學的異常[6]。

5.結論

對精神分裂癥患者血脂異常的瑞舒伐他汀輔助性治療的現(xiàn)有數(shù)據(jù)尚不足以對其有效性和安全性做出明確的解釋。需進一步針對高質(zhì)量的延長治療時間的隨機對照試驗來驗證該結論。

圖2.精神分裂癥患者血脂異常的瑞舒伐他汀輔助治療：森林圖為低密度脂蛋白膽固醇（mg/dl）

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