白容榮 周九菊 牛建華 王紅芝 李慶

小兒咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma, CVA)表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的咳嗽、哮喘和呼吸困難，是一種特殊類型哮喘，具有清晨或者夜間干咳加重，咳嗽時間持續(xù)長，遇外界刺激咳喘加劇等特點(diǎn)，嚴(yán)重影響患兒的生活質(zhì)量[1]。研究表明，CVA發(fā)病因素與免疫學(xué)紊亂有關(guān)，多種炎性因子在其中起著重要作用[2]。本研究選取我院小兒科收治的116例患兒作為研究對象，觀察孟魯司特鈉聯(lián)合布地奈德對CVA患兒炎性因子及呼吸功能的影響，探討小兒CVA的治療方法，現(xiàn)報道如下。

對象與方法

一、研究對象

選取2015年6月至2016年12月我科收治的CVA患兒116例，均符合CVA的診斷：患兒以夜間或清晨為主的慢性咳嗽，無明顯喘息和呼吸困難，不伴有發(fā)熱；查體胸部無呼氣相延長及喘鳴音；胸部X線片和肺功能正常；支氣管激發(fā)試驗或舒張試驗陽性，口服β2受體激動劑咳嗽明顯減輕，停藥后再度加重[3]。排除變態(tài)反應(yīng)性支氣管炎，慢性阻塞性肺疾患、呼吸系統(tǒng)感染引起的咳嗽、由刺激物引起的咳嗽。將以上116例患兒隨機(jī)分成觀察組和對照組各58例。觀察組男32例，女26例，年齡1～8歲，平均(4.5±1.2)歲，病程為4～26個月，平均病程為(7.68±1.68)個月；對照組男33例，女25例，年齡10個月～7歲，平均(4.6±1.1)歲，病程為3～24個月，平均病程為(7.22±1.92)個月。兩組患者年齡、性別、病情嚴(yán)重度無差異(P>0.05)。此研究得到醫(yī)院倫理委員會論證，家屬簽署了知情同意書。

二、研究方法

對照組給予低流量持續(xù)吸氧、茶堿、β2受體激動劑等支氣管擴(kuò)張劑、口服氯雷他定輔助治療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上給予霧化吸入布地奈德混懸液(魯南貝特制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030987)每瓶含布地奈德20 mg，每瓶200掀， 霧化吸人20 min/次，2次/d，孟魯司特鈉(杭州默沙東制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20130047)，每日睡前口服1次，5歲用量4 mg/d，>5歲用量5 mg/d。兩組均連續(xù)治療3周。為減少布地奈德口腔黏膜的吸收應(yīng)在霧化吸入后及時漱口及其他口腔護(hù)理。觀察指標(biāo)：①治療效果，治療1周內(nèi)咳嗽消失為顯效，治療2周內(nèi)咳嗽消失為有效，治療2周后咳嗽癥狀無變化或加重為無效；總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%；②細(xì)胞因子，住院后空腹抽取肘靜脈血 5 ml，放置于無需抗凝的無菌試管中，以離心半徑8 cm，3 000 r/min 離心10 min，收集上清液，嚴(yán)格按試劑盒說明操作，酶聯(lián)免疫吸附試驗法(enzyme-linked immuno sorbent assay, ELISA)檢測IL-4、IL-6、TNF-α、IgE指標(biāo)水平，在治療3周后再檢測以上指標(biāo)對照；③肺功能，采用日本CHesT-25F肺功能檢測儀分別在魯司特鈉聯(lián)合布地奈德治療前后測定FEV1和 FEV1/FVC各3次，取3次測定的平均值，改善率>15%，絕對值增加>200 ml為陽性。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

觀察組與對照組臨床治療效果對比，顯效(51.24%vs. 41.37%)、有效(44.82%vs. 43.10%)、無效(3.44%vs. 15.51%)。觀察組治療總有效率為96.55%顯著高于對照組的70.68%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義P<0.01。 同組治療后的IL-4、IL-6、IgE比治療前顯著降低(P<0.01)，TNF-α(P<0.05)。且治療后觀察組各指標(biāo)明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表1。

表1 兩組患者治療前后細(xì)胞因子的變化

注：本組治療前后比較aP<0.01；兩組治療后比較bP<0.01，cP<0.05

觀察組治療后肺功能的各項指標(biāo)改善情況明顯優(yōu)于對照組，且組間對比有差異 (P<0.01 )，見表2。

表2 兩組患兒治療后肺功能指標(biāo)比較

注：本組治療前后比較aP<0.01；兩組治療后比較bP<0.01

討 論

CVA是兒科常見頑固性疾病，隨著外界環(huán)境的復(fù)雜化更易發(fā)病。CVA是由支氣管上皮細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞等多種細(xì)胞參與變態(tài)性疾病[4]。這些炎癥細(xì)胞及其分泌的炎癥因子會導(dǎo)致氣道內(nèi)反應(yīng)增高，出現(xiàn)咳喘、呼吸困難等癥狀，長期發(fā)作會導(dǎo)致氣道不可逆轉(zhuǎn)的慢性炎癥反應(yīng)。因此，支氣管哮喘急性發(fā)作時應(yīng)選擇恰當(dāng)?shù)姆椒ň徑鈿獾姥仔苑磻?yīng)，解除咳喘癥狀、減慢慢性炎癥反應(yīng)的發(fā)生。其治療方法包括支氣管擴(kuò)張劑、全身激素、吸氧等治療，但存在著療效不理想，容易復(fù)發(fā)等缺點(diǎn)。

研究表明IL-6被巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等活化而產(chǎn)生，其促進(jìn)炎性細(xì)胞的黏附、游走、浸潤，促進(jìn)B細(xì)胞的成熟，從而進(jìn)一步分泌IgG，IgA，IgE等細(xì)胞因子[5]。IL-4主要為活化的TH2細(xì)胞分泌，可刺激B細(xì)胞的增殖和分化以及IgE的產(chǎn)生，在CVA發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。TNF-α是一種多效性的細(xì)胞因子，參與機(jī)體的生長抑制、炎癥和免疫調(diào)節(jié)等作用，尤其是在肺部炎癥時TNF-α過度表達(dá)，可直接或間接促進(jìn)其他炎癥因子分泌[6]。CVA患兒體內(nèi)白三烯水平明顯升高，表明白三烯與CVA的病因及癥狀存在一定聯(lián)系[7]。以上細(xì)胞因子導(dǎo)致肺間質(zhì)水腫、小支氣管平滑肌痙攣影響了肺通氣和換氣功能，從而出現(xiàn)CO2潴留和低氧血癥[8]。因此選擇肺功能異常敏感的FEV1和FEV1%作為觀察指標(biāo)可及時了解病情的變化。

布地奈德是一種具有高效局部抗炎作用的糖皮質(zhì)激素。它能增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和溶酶體膜的穩(wěn)定性，抑制免疫反應(yīng)使過敏活性介質(zhì)的釋放減少和活性降低。其減輕氣道高反應(yīng)性、減輕呼吸道的炎癥反應(yīng)、抑制支氣管痙攣。 該藥物經(jīng)霧化吸入能夠發(fā)揮良好的抗炎作用，針對患兒炎癥細(xì)胞遷移進(jìn)行有效抑制，有效抑制炎癥細(xì)胞因子的形成，從而緩解患兒的臨床癥狀[9]。布地奈德更適合局部應(yīng)用，其霧化吸入后沉積在肺內(nèi)，能夠在氣道內(nèi)起到較好的藥理作用，它是至今唯一被美國食品藥物監(jiān)督局批準(zhǔn)的允許5歲以下小兒的吸入激素，其使用量小、安全性較高[10]。孟魯司特是一種新型的口服強(qiáng)效非激素類抗炎藥物，它對半胱氨酸白三烯受體具有較高的選擇性和親和力，可特異性抑制半胱氨酸白三烯受體，可以減輕氣道炎性反應(yīng)、降低毛細(xì)血管的通透性、減輕氣道水腫、減少腺體黏液分泌等作用[11]。

孟魯司特與吸入性糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用具有疊加、互補(bǔ)作用，它能減少單獨(dú)用藥的劑量，從而減少藥物的不良反應(yīng)[12]。孟魯司特口服方便，起效快對患兒也有較高的依從性。王培養(yǎng)[13]認(rèn)為糖皮質(zhì)激素不能有效抑制半胱氨酸白三烯的合成和釋放，即使是規(guī)范單純吸入激素也難以達(dá)到有效治療效果。孟魯司特可有效抑制白三烯的合成和釋放，兩者聯(lián)合能夠在較短時間之內(nèi)有效地控制病情，有利于控制哮喘發(fā)作[14]。

本研究采用布地奈德霧化吸入加口服孟魯司特咀嚼片治療，所選哮喘病例為本院就診的患兒，家長重視、用藥規(guī)范配合，具有較高的依從性，而且大部分患兒為剛剛確診的哮喘患兒，結(jié)果具有較高的可信度。本研究結(jié)果顯示，治療后IL-4、IL-6、IgE及TNF-α水平均低于治療前(P<0.05)，且治療后觀察組的炎性因子水平均低于對照組(P<0.01)；在治療效果上，治療后FEV1、FVC及FEV1%水平上升顯著(P<0.01)，且觀察組高于對照組(P<0.01)。這也和柳開典等[14]對80例患兒實施布地奈德聯(lián)合孟魯斯特治療效果相一致。

綜上所述，布地奈德聯(lián)合孟魯斯特治療CVA能顯著降低IL-4、IL-6、TNF-α、IgE等炎性細(xì)胞因子，改善患兒的肺功能，緩解小兒哮喘患者癥狀，有助于加快患兒的康復(fù)。

參 考 文 獻(xiàn)

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