陳華 王慧春 郭永新

夫精宮腔內(nèi)人工授精(intrauterine insemination，IUI)，是指將丈夫的精液在體外處理后以非性交的方式送入女性宮腔內(nèi)，以達(dá)到生育目標(biāo)的助孕技術(shù)[1]。因其方法簡單、創(chuàng)傷小，且耗時少、費(fèi)用低，接近自然受孕，在臨床得到廣泛應(yīng)用。但國內(nèi)外各中心報道的成功率波動較大，一般在8.8%～22%之間[1]。影響臨床妊娠率的因素集中在女方年齡、不孕年限、促排卵方案、優(yōu)勢卵泡數(shù)等，但目前的研究尚無明確的結(jié)論[2-13]。本文以2013年1月—2014年12月在本中心就診的809對夫婦1 701個周期的臨床資料進(jìn)行分析，以期了解本中心IUI治療的臨床妊娠率，并探索其影響因素。

對象與方法

1.研究對象：2013年1月—2014年12月在北京市海淀區(qū)婦幼保健院行IUI治療不孕癥患病夫婦809對，共行IUI治療1 701個周期。將有正常性生活,未采取任何避孕措施，同居一年，從未有過妊娠史者稱為原發(fā)不孕，曾有過妊娠史者為繼發(fā)不孕。女方不孕患病因素為宮頸因素、排卵障礙等；男方病因包括少、弱畸精子癥、液化異常、性交障礙和不明原因不孕等。女方患者在IUI前通過子宮輸卵管造影或腹腔鏡檢查證實(shí)至少一側(cè)輸卵管通暢。所有患者均符合衛(wèi)生部《人類輔助生殖技術(shù)規(guī)范》規(guī)定的夫精人工授精適應(yīng)癥[2]，排除禁忌癥。治療前患者均簽署知情同意書。

2.排卵方案和人工授精時機(jī)：女方月經(jīng)規(guī)律、排卵正常的患者選擇自然排卵方案，自月經(jīng)周期第8～10天開始監(jiān)測卵泡發(fā)育情況，當(dāng)卵泡直徑≥18～20 mm時予hCG(珠海麗珠制藥)5 000～10 000 U肌肉注射。排卵障礙、月經(jīng)不規(guī)律或反復(fù)自然排卵未孕者則采用促排卵方案，促排卵治療藥物包括克羅米芬(CC，高特制藥，塞浦路斯)、來曲唑(LE，江蘇恒瑞醫(yī)藥)、人絕經(jīng)期促性腺激素(HMG，珠海麗珠制藥)、CC+HMG和LE+HMG。排卵方案均為溫和刺激方案，藥物均從小劑量開始應(yīng)用。陰道超聲監(jiān)測至卵泡直徑≥18～20 mm時予hCG(珠海麗珠制藥)5 000～10 000 U肌注。陰道超聲監(jiān)測排卵24 h內(nèi)或注射hCG后24～36 h行IUI。IUI日未排卵者術(shù)后24 h B超檢查排卵情況，如果已排卵，可再行1次IUI。

3.精液的采集和處理：男方在行IUI當(dāng)日采用手淫法取精，將全部精液收集在取精杯中，置于37 ℃的CO2培養(yǎng)箱里充分液化，采用密度梯度離心法處理，留取0.5～0.6 ml精子懸液備IUI用。

4.人工授精的次數(shù)：同一周期行一次IUI為單次組(排卵前一次或排卵后一次)，同一周期行2次IUI為雙次組(排卵前后各一次)。

5.人工授精方法：患者取截石位，生理鹽水棉球沖洗陰道及宮頸，一次性人工授精管(Wallace管及COOK管)抽取處理后精液，緩慢注入患者宮腔內(nèi)，術(shù)后保持仰臥位30 min后離院。所有IUI者術(shù)后均行黃體支持。自確定排卵日開始每晚口服黃體酮膠囊(浙江愛生藥業(yè))200 mg共12 d。

6.臨床妊娠的診斷：IUI術(shù)后14 d通過尿妊娠免疫試驗(yàn)或血人絨毛膜促性腺激素(hCG)檢測確定是否妊娠。IUI術(shù)后30 d陰道B超提示有胎囊者確診為臨床妊娠，若流產(chǎn)或異位妊娠經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)妊娠者，亦診斷為臨床妊娠。

7.統(tǒng)計學(xué)處理：應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析處理。不同特征(女方年齡組、不孕年限、不孕類型、行IUI次數(shù)、排卵方案、優(yōu)勢卵泡數(shù)、IUI治療周期總數(shù)、處理后前向運(yùn)動精子數(shù)分級)的婦女臨床妊娠率的比較采用卡方檢驗(yàn)。將卡方檢驗(yàn)有統(tǒng)計學(xué)意義的排卵方案、優(yōu)勢卵泡數(shù)、治療周期總數(shù)以分類變量納入多因素Logistic回歸模型分析控制混雜效應(yīng)后分析其與臨床妊娠率關(guān)系。檢驗(yàn)顯著性水平為α為0.05，多個率兩兩比較時依據(jù)公式α′=α/(k(k-1)/2+1)調(diào)整檢驗(yàn)水準(zhǔn)，k為樣本率的個數(shù)。

結(jié)果

1.患者基本情況：809對夫婦的不孕年限在1～16年之間，平均為(2.5±1.2)年，中位數(shù)為2年；原發(fā)不孕507對，繼發(fā)不孕302對。女方年齡在21歲～44歲之間，平均年齡(31.8±3.6)歲。

2.臨床妊娠率及妊娠結(jié)局：1 701個IUI治療周期臨床妊娠率11.5%(195/1 701)。單胎妊娠181例，雙胎妊娠14例，三胎及以上0例?；町a(chǎn)166例，宮外孕5例，流產(chǎn)24例。未發(fā)生中、重度卵巢過度刺激綜合征。促排卵方案組共152例妊娠，單胎139例，雙胎13例；自然排卵方案組共43例妊娠，單胎42例，雙胎1例。優(yōu)勢卵泡數(shù)≤3枚組共193例妊娠，其中單胎180例，雙胎13例；優(yōu)勢卵泡數(shù)>3枚組僅2例妊娠，單雙胎各1例。

3.臨床妊娠率的相關(guān)因素分析：

(1)單因素分析。女方不同年齡組間臨床妊娠率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，組間兩兩比較差異也無統(tǒng)計學(xué)意義。不同不孕年限組間，臨床妊娠率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。原發(fā)不孕組和繼發(fā)不孕組間臨床妊娠率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。行單次IUI的組與行雙次IUI的組間臨床妊娠率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

促排卵治療組的臨床妊娠率(12.5%)，高于自然排卵組(8.9%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。優(yōu)勢卵泡數(shù)為1、2、3時，妊娠率分別為10.0%、15.0%、21.5%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。且隨著優(yōu)勢卵泡數(shù)的增加，臨床妊娠率有增大的線性趨勢(χ2=13.1，P<0.05)。但優(yōu)勢卵泡數(shù)>3枚時，臨床妊娠率下降。優(yōu)勢卵泡數(shù)1枚組與2枚、3枚組比較，臨床妊娠率較低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，其他組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

總治療周期數(shù)為1、2、3、≥4時，妊娠率分別為35.5%、11.2%、5.6%、1.6% ，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。且隨著治療周期總數(shù)增加臨床妊娠率降低(P<0.05)。組間兩兩比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

處理后前向運(yùn)動精子數(shù)量分級不同的組間臨床妊娠率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 影響IUI臨床妊娠率的單因素分析結(jié)果

注：*P<0.05

(2)多因素分析。將排卵方案、優(yōu)勢卵泡數(shù)、治療周期總數(shù)放入Logistic回歸中，調(diào)整混雜效應(yīng)后，治療周期總數(shù)和優(yōu)勢卵泡數(shù)是影響妊娠結(jié)局重要因素。優(yōu)勢卵泡數(shù)為2和3的周期較優(yōu)勢卵泡數(shù)為1的周期有較高的臨床妊娠率，OR值及其95%CI分別為1.63 (1.11～2.40)和2.49 (1.34～4.61)；治療周期總數(shù)為2、3和4及以上的周期較治療周期總數(shù)為1的周期臨床妊娠率低，其OR值及其95%CI分別為0.21(0.14～0.30) ，0.10(0.06～0.16) ，0.03(0.01～0.06)。見表2。

表2 影響IUI臨床妊娠率的多因素分析結(jié)果

討論

近年來，不孕癥發(fā)病率逐年上升，IUI作為一項(xiàng)簡單易行的助孕技術(shù)在臨床得到廣泛應(yīng)用。目前國內(nèi)各中心報道的妊娠率約為12.0%，如徐仰英等[3]報道的臨床妊娠率為12.8%、許詠樂等[4]報道的臨床妊娠率為10.3%、劉彩霞等[5]報道的臨床妊娠率為12.1%。本中心的臨床妊娠率為11.5%。與上述研究報道的結(jié)果基本一致。

有研究認(rèn)為女性年齡對IUI的成功率有影響。隨著年齡增加卵巢儲備功能衰退，卵子質(zhì)量下降，子宮內(nèi)膜容受性減低或出現(xiàn)全身性疾病，降低女性受孕成功率[4]。但也有研究認(rèn)為女性年齡與妊娠率無相關(guān)性[6]。本研究結(jié)果顯示，年齡≤30歲組臨床妊娠率大于30<年齡≤35歲組，年齡>35歲組臨床妊娠率最低，但各組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與本研究年齡分布集中在30<年齡≤35歲有關(guān)。

隨著不孕年限的增加，受孕能力亦逐漸下降。有研究顯示3年或3年以上的不孕患者的妊娠率顯著降低[4]。本研究結(jié)果不孕年限在2<～≤3年組妊娠率最高，不孕年限>3年組妊娠率最低，但組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能和不孕年限在2<～≤3年的樣本量偏少有關(guān)，還需要將來擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步證實(shí)。

Veltman-Verhulst等[7的研究發(fā)現(xiàn)在IUI治療過程中，促排卵周期臨床妊娠率明顯高于自然周期，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，本研究結(jié)果與之一致。促排卵過程中優(yōu)勢卵泡數(shù)增加，改善了排卵障礙患者的卵泡發(fā)育欠佳或稀發(fā)排卵，增加了精卵結(jié)合概率，從而提高妊娠率。本研究中隨著優(yōu)勢卵泡數(shù)的增加，臨床妊娠率明顯提高，與劉彩霞等[5]研究結(jié)果一致。本研究中，優(yōu)勢卵泡=0的43個周期，臨床妊娠率為0，說明卵子質(zhì)量差，影響受精。優(yōu)勢卵泡≤3枚時臨床妊娠率隨著優(yōu)勢卵泡數(shù)目的增加而提高。優(yōu)勢卵泡>3枚的29個治療周期中，僅2例受孕，妊娠率為6.9%。Guven等[8]報道，促排卵周期會增加多胎妊娠的風(fēng)險，多胎妊娠率約13%～33%。本研究中，促排卵組雙胎率為8.6 %，無三胎妊娠。建議在追求高臨床妊娠率的同時，應(yīng)考慮促排卵的安全性，努力將優(yōu)勢卵泡數(shù)控制在≤3，以減少多胎及卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生。若優(yōu)勢卵泡數(shù)>3個時應(yīng)考慮放棄該次IUI治療周期。

Custer等[9]對合適的IUI治療周期數(shù)進(jìn)行回顧性的分析，認(rèn)為可規(guī)律、連續(xù)進(jìn)行至少9周期的IUI治療。本研究結(jié)果顯示，第1周期的臨床妊娠率最高，隨著治療周期總數(shù)增加，臨床妊娠率逐漸減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，與Soria等[10]、何燕等[11]的研究報道一致。當(dāng)治療周期數(shù)≥4時，臨床妊娠率降到1.6%。結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，本研究認(rèn)為，如果通過3個IUI助孕周期治療仍未受孕的夫婦，應(yīng)進(jìn)一步尋找多次助孕失敗的原因或者改用IVF-ET等輔助生殖技術(shù)。

理論上，雙次IUI應(yīng)該比單次IUI獲得的妊娠率更高。雙次可以保證女方在整個排卵期宮腔內(nèi)有一定數(shù)量的活動精子，提高精卵結(jié)合的機(jī)會。本研究顯示雙次和單次IUI與臨床妊娠率無相關(guān)性，與近期研究結(jié)果相一致[12]。因此，本研究認(rèn)為臨床中在同一周期內(nèi)排卵前后24 h內(nèi)單次IUI也能獲得較好的臨床結(jié)局。而不能盲目增加IUI次數(shù)，增加患者的負(fù)擔(dān)。

在IUI治療中，臨床對于行IUI的具體最低適合精子數(shù)目尚無定論。有文獻(xiàn)報道，隨著處理后精子密度的增加，IUI臨床妊娠率增加但沒有顯著性差異[13]。本研究結(jié)果支持這一結(jié)論。因此，如果臨床中不孕原因僅為男方弱精的夫婦，可優(yōu)先考慮IUI治療。

綜上所述，本中心IUI治療不孕癥的臨床妊娠率與國內(nèi)其他中心相當(dāng)。優(yōu)勢卵泡數(shù)和治療周期總數(shù)是影響夫精宮腔內(nèi)人工授精患者臨床妊娠率的重要因素。行IUI治療時應(yīng)根據(jù)患者不同的情況使用個體化的促排卵方案，要盡可能使用安全溫和的促排卵方案，將優(yōu)勢卵泡數(shù)控制在1～3枚，防止多胎和卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生，同時，對于IUI治療周期數(shù)達(dá)到3次仍未能成功受孕的夫婦，應(yīng)考慮放棄IUI治療，選擇更適合患者的助孕方式。

參考文獻(xiàn)

1 世界衛(wèi)生組織,世界衛(wèi)生組織人類精液檢查與處理實(shí)驗(yàn)室手冊,第5版.北京：人民衛(wèi)生出版社,2011:9-60.

2 衛(wèi)科教,人類輔助生殖技術(shù)規(guī)范,2003,6:10-11

3 徐仰英,王海燕,喬杰,等.影響宮腔內(nèi)人工授精妊娠率的臨床因素分析.北京大學(xué)學(xué)報,2013,45:887-889.

4 許詠樂,張艷,李嶸,等.1030個宮腔內(nèi)人工授精周期的女性因素分析.生殖醫(yī)學(xué)雜志,2013,22:110-113.

5 劉彩霞,聞安民,張仁禮,等.影響宮腔內(nèi)人工授精周期的相關(guān)因素分析.中山大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)科學(xué)版),2015,36:135-139.

6 劉芳,陳秀娟,王薩仁，等.影響宮腔內(nèi)人工授精妊娠率的多因素分析.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2016,38:215-219.

7 Veltman-Verhulst SM,Hughes E,Ayeleke RO,et al.Intra-uterine insemination for unexplained subfertility.Cochrane Database Syst Rev,2016,2:CD001838.doi:10.1002/14651858.CD001838.pub5.Review.

8 Guven S,Gunal PGS,Tekin Y,et al.Factors influencing pregnancy rates in Intrauterine insemination cycles.J Reprod Med,2008,53:257-265.

9 Custers IM,Steures P,Hompes P,et al.Intrauterine insemination:how many cycles should we perform.Hum Reprod,2008,23:885-888.

10 Soria M,Pradillo G,García J,et al.Pregnancy Predictors after Intrauterine Insemination：Analysis of 3012 Cycles in 1201 Couples.J Reprod infertile,2012,13:158-166.

11 何燕,夏薇,王維,等.400周期夫精宮腔人工授精臨床因素分析.廣州醫(yī)學(xué),2016,47:18-20.

12 王亮,路新梅,孫寧霞,等.授精時機(jī)和次數(shù)對夫精宮腔內(nèi)人工授精臨床結(jié)局的影響.生殖與避孕,2014,34:902-907.

13 邢冠琳,王芳,柳勝賢,等.宮腔內(nèi)人工授精時機(jī)及授精日男方精液質(zhì)量對結(jié)局的影響.中國實(shí)用醫(yī)刊,2015,42:29-30.