齊悅 柳柯 龔樹生

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（北京 100050）

耳鳴的定義是指客觀上并不存在外界聲源，但病人可以自主感受到聲音[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界超過10-15%的人口患有耳鳴[2]，有近10億人正遭受耳鳴的困擾。隨著環(huán)境及生活方式的改變，耳鳴發(fā)生率仍有逐年增加的趨勢(shì)，耳鳴已成為嚴(yán)重影響人們生活質(zhì)量的聽覺系統(tǒng)疾病之一。盡管臨床上通過藥物、聲治療、掩蔽療法、習(xí)服療法和助聽器等手段來緩解耳鳴癥狀，但由于耳鳴的發(fā)生機(jī)制至今尚不明確，上述各種療法缺乏病因針對(duì)性，常難以取得滿意的療效。耳鳴的影響因素眾多，老齡化、噪聲暴露、心理壓力、睡眠障礙、聽力損失及高血脂等均被證實(shí)與耳鳴相關(guān)[3]。臨床研究發(fā)現(xiàn)合理膳食、改善生活方式有助于部分患者耳鳴發(fā)作的減少和程度的減輕，與之相對(duì)的，吸煙、酗酒、熬夜等不良生活方式[4，5]常誘發(fā)或加重耳鳴。

通過合理膳食以及改善生活方式來改善耳鳴，受到越來越多人的重視。咖啡是世界上飲用最廣泛的功能性飲品之一，其對(duì)耳鳴的影響也逐漸得到關(guān)注。盡管咖啡常被認(rèn)為是部分疾病的危險(xiǎn)因素，然而一些研究顯示咖啡可以減少老年癡呆癥[6]、心血管疾病[7]、2型糖尿病[8]等疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)?？Х纫脖话l(fā)現(xiàn)與耳鳴發(fā)生及嚴(yán)重程度有一定的相關(guān)性，并進(jìn)行了一系列的研究。

咖啡的主要成分[9]為咖啡因、綠原酸、葫蘆巴堿、纖維等。既往多數(shù)國內(nèi)外學(xué)者認(rèn)為，咖啡是加重耳鳴的危險(xiǎn)因素之一[10，11]，然而長(zhǎng)期以來缺乏系統(tǒng)的研究來證實(shí)這一觀點(diǎn)。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)咖啡因?qū)ΧQ嚴(yán)重程度可能沒有影響，并認(rèn)為咖啡因戒斷療法不但不能緩解耳鳴，咖啡因的急性戒斷反應(yīng)反而可能會(huì)加重耳鳴的負(fù)擔(dān)[12]。更有研究表示，咖啡因可以減輕耳鳴，并認(rèn)為咖啡因攝入量和耳鳴的發(fā)病率之間存在著顯著的負(fù)相關(guān)性[13]。不過，仍有研究并不支持這一觀點(diǎn)，其調(diào)查結(jié)果顯示約有6%的耳鳴患者自訴咖啡/茶可加重耳鳴[11]。目前研究結(jié)果提示咖啡對(duì)耳鳴的影響可能具有多重性。

1 咖啡抑制耳鳴的作用研究

近年來，不同膳食及生活方式對(duì)耳鳴的影響倍受關(guān)注。臨床工作中，發(fā)現(xiàn)常有耳鳴患者訴其耳鳴的變化與咖啡的攝入相關(guān)，為了明確咖啡與耳鳴的相關(guān)性，國內(nèi)外研究者進(jìn)行了一系列的流行病學(xué)調(diào)查。

2014年，Jordan T.Glicksman[13]等發(fā)表了一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)18年的大樣本前瞻性研究。這項(xiàng)研究自1991年起對(duì)Nurses Health Study II的65085名無耳鳴的女性（30至44歲）進(jìn)行隨訪,每?jī)赡晖瓿梢淮侮P(guān)于生活方式和病史調(diào)查問卷，自2009年開始每四年完成一次關(guān)于飲食的問卷。受試者平均年齡36.3歲,平均咖啡因攝入量242.3毫克/天。在這18年的隨訪中，5289例受調(diào)查者出現(xiàn)了耳鳴。研究通過Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型計(jì)算，結(jié)果提示咖啡因攝入量和耳鳴的發(fā)病率之間存在有顯著的負(fù)性相關(guān)，研究還發(fā)現(xiàn)每天喝3-4杯咖啡的參試者耳鳴發(fā)病率可降低15%，而每天4杯以上咖啡的參試者耳鳴發(fā)病率降低了20%。這項(xiàng)前瞻性研究顯示咖啡因的高攝入可以降低女性發(fā)生耳鳴的風(fēng)險(xiǎn)。

同年，Abby McCormack等[14]發(fā)表的調(diào)查研究結(jié)果進(jìn)一步支持這一觀點(diǎn)。Abby McCormack等利用英國生物庫資源，對(duì)40-69歲的中年人進(jìn)行大規(guī)模的橫斷性研究，共有171722參與者被問及耳鳴相關(guān)問題。這項(xiàng)研究在排除生活方式（噪聲暴露、聽覺、個(gè)性和伴隨疾病因素）對(duì)耳鳴影響的基礎(chǔ)上，對(duì)飲食因素和耳鳴的發(fā)生及嚴(yán)重程度之間的關(guān)系進(jìn)行了調(diào)查分析。研究發(fā)現(xiàn)，攝入咖啡不僅有助于持續(xù)性耳鳴的減少，也能減少瞬態(tài)耳鳴的發(fā)生。

為了進(jìn)一步證明咖啡與耳鳴的相關(guān)性，以及明確咖啡究竟是耳鳴的風(fēng)險(xiǎn)因素還是保護(hù)性因素，一些研究人員采用了前瞻性的干預(yù)研究來探究這些問題。2010年，Lindsay St.Claire等[12]對(duì)66名耳鳴志愿者進(jìn)行階段性咖啡因脫癮和戒除治療，這些納入研究的志愿者通常飲用咖啡至少150毫克/天。在干預(yù)后的第1天、15天、30天進(jìn)行耳鳴問卷調(diào)查評(píng)分來評(píng)估耳鳴嚴(yán)重程度，患者每天報(bào)告耳鳴和咖啡因脫癮等相關(guān)癥狀。在排除年齡、性別、近期重大生活事件等的影響后，多因素方差分析結(jié)果顯示咖啡因并沒有加重耳鳴,咖啡因戒斷療法不但不能改善耳鳴,還可能因出現(xiàn)頭痛、惡心等咖啡因急性戒斷癥狀而加重耳鳴。

2014年，Ricardo Rodrigues等[15]通過一項(xiàng)前瞻性研究，探討了減少飲用咖啡對(duì)耳鳴主觀感覺的影響。研究納入26例（15例男性和11例女性）伴有感音神經(jīng)性聾的成年耳鳴患者，每人每天至少消耗150毫升咖啡。受試者被要求至少減少50%的咖啡攝入，通過THI及VAS評(píng)估干預(yù)前及干預(yù)30天后耳鳴嚴(yán)重程度的變化。Ricardo Rodrigues等發(fā)現(xiàn)干預(yù)后THI和VAS分?jǐn)?shù)顯著降低（分別為P=0.030、P=0.017）。但是，研究并不認(rèn)為減少飲用咖啡對(duì)所有耳鳴人群均有意義，在小于60歲、日常飲用咖啡150-300 mL之間的雙側(cè)耳鳴患者中干預(yù)更為有效。

耳鳴的發(fā)病原因及病變部位尚不明確。目前研究認(rèn)為，引起耳鳴病因復(fù)雜且具有多樣性，單因素或多因素均可致其發(fā)病，并認(rèn)為外耳、中耳、耳蝸、聽神經(jīng)、腦干及聽覺中樞等聽覺傳導(dǎo)通路的任何部位發(fā)生病變均可成為導(dǎo)致耳鳴發(fā)生的原因[16]?？Х戎饕煞职Х纫颉⒕G原酸、葫蘆巴堿、鎂和纖維等，目前，已有研究發(fā)現(xiàn)咖啡的多種成分對(duì)聽覺傳導(dǎo)通路存在有不同類型的影響作用。

葫蘆巴堿是咖啡的重要成分之一。2008年，Bin Na Hong等[17]利用鏈脲霉素誘導(dǎo)了有糖尿病的聽神經(jīng)病[18]（一種特殊的感音神經(jīng)性聾）小鼠模型，并經(jīng)口途徑分別給予小鼠咖啡、葫蘆巴堿和咖啡因來確定這些物質(zhì)是否能改善糖尿病小鼠的聽神經(jīng)病變。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)咖啡或葫蘆巴堿，均對(duì)伴糖尿病的聽神經(jīng)病小鼠有聽覺保護(hù)作用，可改善其聽閾升高和聽覺誘發(fā)電位延遲的情況，而咖啡因則和對(duì)照組卻沒有明顯差異，推測(cè)咖啡中的葫蘆巴堿可能是作用聽覺傳導(dǎo)通路、改善聽功能的活性物質(zhì)。然而，葫蘆巴堿在動(dòng)物模型中，其有明確的降糖及抑制脂類吸收[19-20]作用，而咖啡也被報(bào)道有改善糖尿病的功能[21]。那么，咖啡中的葫蘆巴堿是獨(dú)立的改善聽功能的因素，還是通過改善糖尿病小鼠的糖代謝來影響聽力系統(tǒng)并不清楚。這項(xiàng)研究也沒有進(jìn)行內(nèi)耳及聽神經(jīng)的形態(tài)學(xué)檢測(cè)。

在上述研究的基礎(chǔ)上，2009年Bin Na HONG等[22]通過向小鼠腹腔注射高劑量的吡哆醇（Pyridoxine）來損傷聽神經(jīng)，再次構(gòu)建聽神經(jīng)病模型。吡哆醇處理后的小鼠表現(xiàn)為聽閾增高和ABR、AMLR潛伏期延遲，聽神經(jīng)的神經(jīng)纖維損失、軸突萎縮和退化。而吡哆醇腹腔注射同時(shí)每日口服咖啡或葫蘆巴堿的小鼠，不僅改善了聽閾和ABR、AMLR潛伏期的變化，而且形態(tài)學(xué)顯示聽神經(jīng)纖維損失的程度也明顯減輕（圖1）。葫蘆巴堿是咖啡中可提取的主要活性化合物，在大鼠大腦皮層神經(jīng)元的樹突和軸突再生中表達(dá)[23]，被認(rèn)為是一種有強(qiáng)大的神經(jīng)再生和突觸重建活性化合物[24]。Bin Na HONG的研究認(rèn)為葫蘆巴堿可能通過調(diào)節(jié)神經(jīng)生長(zhǎng)因子促進(jìn)軸突再生和突觸重建表達(dá)。

除咖啡中的咖啡因、葫蘆巴堿外，可能還有其他成分對(duì)聽覺傳導(dǎo)通路存在作用?？Х戎懈缓V元素[25]，目前已有研究證實(shí)過量的谷氨酸損傷體外培養(yǎng)的耳蝸螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞時(shí)，同時(shí)加入鎂離子可對(duì)螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞起到保護(hù)性的作用[26]，但飲食攝入咖啡中的鎂是否有這種保護(hù)作用，尚沒有進(jìn)行相關(guān)的研究來證明。

2 咖啡加重耳鳴的作用研究

盡管與認(rèn)為咖啡攝入是耳鳴危險(xiǎn)因素的傳統(tǒng)觀點(diǎn)相反，上述大規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果均提示咖啡有助于降低耳鳴風(fēng)險(xiǎn)。但是，國內(nèi)外的一些研究中，仍有調(diào)查提示咖啡可能會(huì)加重部分患者的耳鳴情況。Zoran Marmut等[27]對(duì)塞爾維亞771例中學(xué)生（277名男生和494名女生）進(jìn)行匿名的耳鳴調(diào)查問卷，其中12.8%學(xué)生（99例）有耳鳴，調(diào)查問卷涉及咖啡攝入對(duì)耳鳴的影響。結(jié)果提示喝咖啡與耳鳴有關(guān)，但這種相關(guān)性只在男性中出現(xiàn)。Zoran Marmut等推測(cè)這種現(xiàn)象也可能只是統(tǒng)計(jì)學(xué)巧合。而2015年，Tao Pan[11]對(duì)258例耳鳴患者的耳鳴影響因素進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)約6%的患者提出咖啡/茶可加重耳鳴。另外，宋琳等[10]對(duì)中國人群中109例耳鳴患者的病例資料進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示20.18%的耳鳴患者飲用咖啡,研究認(rèn)為咖啡可能通過影響耳部血液循環(huán)而引起耳鳴甚至耳聾。然而，這項(xiàng)研究只是回顧性的統(tǒng)計(jì)了耳鳴患者的咖啡攝入情況，尚不足以證實(shí)咖啡與耳鳴的相關(guān)性。

2006年，Abhinav Dixit等[28]的研究發(fā)現(xiàn)40名健康的男性受試者在服用3 mg/kg的咖啡因后，聽覺腦干反應(yīng)（ABR）IV和V潛伏期及I-V區(qū)間都顯著減少，并伴隨著V波幅顯著增加；MLR潛伏期和SVR P1波的潛伏期都顯著下降。結(jié)果表明,咖啡因能提高外周和中樞大腦聽覺通路的傳輸。研究認(rèn)為咖啡因作用的主要機(jī)制是腺苷受體的拮抗作用。腺苷可減少神經(jīng)元的放電頻率,對(duì)突觸傳遞和各種神經(jīng)遞質(zhì)的釋放有抑制性作用，咖啡因可能通過與腺苷酸受體相互作用導(dǎo)致釋放神經(jīng)遞質(zhì)（如谷氨酸）的增加，進(jìn)而增加了聽覺傳導(dǎo)通路的神經(jīng)傳導(dǎo)。Daly等[29]的研究也證實(shí)了咖啡因攝入后可增加腦內(nèi)去甲腎上腺素、腎上腺素及谷氨酸的水平。

咖啡因是咖啡的主要成分之一。為探討咖啡因是否導(dǎo)致聽覺傳導(dǎo)通路的變化，2002年，Richard P.Bobbin等[30]將咖啡因注入豚鼠耳蝸外淋巴間隔，并進(jìn)行CAP、CM、DPOAE等聽力學(xué)檢測(cè)，研究發(fā)現(xiàn)咖啡因顯著抑制聽覺神經(jīng)的復(fù)合動(dòng)作電位（CAP），而CM沒有明顯的變化。由于咖啡因可作用于阿諾定受體系統(tǒng)誘導(dǎo)Ca2+釋放，而阿諾定受體通道已被證實(shí)存在于肌肉和其他組織細(xì)胞內(nèi)膜上[31]，Richard P.Bobbin等推測(cè)咖啡因在內(nèi)耳的影響，可能是咖啡因激活內(nèi)耳細(xì)胞的阿諾定受體，導(dǎo)致阿諾定受體激活體內(nèi)儲(chǔ)存Ca2+的釋放，而Ca2+的釋放影響了耳蝸的功能。

2017年，Stengel D等[32]通過斑馬魚胚胎的側(cè)線器官對(duì)咖啡因硫酸銅、敵敵畏、二硝基甲苯、新霉素等耳毒性藥物及有耳毒性可能的物質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)在EC10濃度（10%效應(yīng)濃度），咖啡因并沒有在斑馬魚神經(jīng)丘表現(xiàn)出明顯的毒性作用。

值得注意的是，盡管目前研究沒有觀察到咖啡因本身對(duì)耳蝸形態(tài)和功能損害。但是在噪聲暴露后的動(dòng)物模型中，已證實(shí)咖啡因?qū)υ肼暠┞逗蟮膫€(gè)體具有耳毒性。2016年，F(xiàn)aisal Zawawi等[33]在噪聲暴露后的豚鼠中發(fā)現(xiàn)咖啡因不利于受損耳蝸形態(tài)和功能損傷的恢復(fù)。噪聲暴露后每日腹腔注射咖啡因的豚鼠，和僅暴露于噪聲的豚鼠相比，不僅ABR閾值恢復(fù)幅值明顯減少，形態(tài)學(xué)顯示電鏡下可見內(nèi)耳外毛細(xì)胞的減少和纖毛的紊亂更為明顯，光鏡下可見螺旋隧道和血管紋也明顯異常。這和Mujica Mota等對(duì)噪聲暴露后的豚鼠耳蝸功能的評(píng)估結(jié)果相一致[34]。咖啡因?qū)υ肼暫舐犛X系統(tǒng)損傷的機(jī)制尚不明確，推測(cè)有以下可能：內(nèi)耳螺旋器、側(cè)壁、螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞及耳蝸血管含有高親和力腺苷受體[35]，噪聲暴露后由于耳蝸血管缺血，腺苷受體有助于促進(jìn)血管的血流量，可促進(jìn)耳蝸的再灌注[36，37]，而咖啡因有著非選擇性腺苷受體拮抗劑的作用[38]。此外，聲創(chuàng)傷后,細(xì)胞內(nèi)鈣含量發(fā)生顯著上升[39]，可導(dǎo)致毛細(xì)胞凋亡[40]，而咖啡因通過釋放額外的鈣[41]會(huì)加重外毛細(xì)胞的損傷。

3 未來研究的重點(diǎn)和研究展望

隨著耳鳴患病人群不斷地增加，耳鳴發(fā)生機(jī)制和耳鳴相關(guān)影響因素的研究已成為耳神經(jīng)科學(xué)的研究熱點(diǎn)之一。耳鳴發(fā)生機(jī)制的研究經(jīng)歷了從外周（耳蝸）-聽覺中樞-大腦邊緣系統(tǒng)的認(rèn)識(shí)過程。目前研究認(rèn)為，噪聲[42]、藥物[43]等因素造成的耳蝸損害，可使外周聲信號(hào)輸入水平下降，打破聽覺中樞興奮和抑制的平衡，進(jìn)而誘發(fā)耳鳴[44]。此外，生活習(xí)慣、飲食結(jié)構(gòu)等的改變作為耳鳴的重要影響因素也逐漸引起了人們的重視。

隨著中國人群咖啡消費(fèi)的增加，其對(duì)健康的影響也受到越來越多的關(guān)注。通過耳鳴人群的流行病學(xué)調(diào)查和干預(yù)研究，更有說服力的證明了咖啡確實(shí)和部分患者的耳鳴存在相關(guān)性，然而對(duì)于咖啡究竟是耳鳴的風(fēng)險(xiǎn)因素還是保護(hù)性因素這一問題，不同的研究給出了不同的結(jié)果，推測(cè)受試耳鳴人群的不同及咖啡攝入量的不同，以及不同種族和長(zhǎng)期飲食文化的差異可能對(duì)研究結(jié)果具有一定的影響。

迄今為止，大樣本流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果提示在部分耳鳴人群，適當(dāng)?shù)目Х葦z入可減少耳鳴的風(fēng)險(xiǎn)，但這一結(jié)果仍存有爭(zhēng)議，尚不足以使醫(yī)生以此為依據(jù)提供飲用咖啡來減輕耳鳴的臨床建議。咖啡可作用于全身多系統(tǒng)多器官，引起一系列復(fù)雜的機(jī)體變化，比如咖啡對(duì)睡眠的不良影響，可能通過降低睡眠質(zhì)量而加重耳鳴。值得注意的是，在噪聲暴露人群，咖啡因?qū)υ肼暠┞逗蟮膫€(gè)體具有一定的耳毒性，因此對(duì)于這部分人群，更應(yīng)建議其減少或避免咖啡的攝入。

對(duì)于咖啡與耳鳴相關(guān)性的機(jī)制，盡管目前研究發(fā)現(xiàn)咖啡中的咖啡因、葫蘆巴堿對(duì)聽覺傳導(dǎo)通路存在影響，但這些成分對(duì)耳鳴的直接作用效果還亟待相關(guān)研究來證實(shí)。同時(shí)，咖啡成分復(fù)雜，因此充分認(rèn)識(shí)咖啡對(duì)耳鳴的影響機(jī)制還需要進(jìn)行大量的系統(tǒng)而深入的研究工作。而這些研究，也將為進(jìn)一步探討耳鳴發(fā)生的機(jī)制提供重要的理論依據(jù)。此外，探索咖啡成分對(duì)耳鳴改善作用的藥理機(jī)制，也可為今后耳鳴治療藥物的研發(fā)提供新的線索。

圖1 咖啡、葫蘆巴堿對(duì)聽覺系統(tǒng)的保護(hù)作用Fig.1 The protective effect of coffee and trigonelline on the auditory system

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