嗜酸性筋膜炎2例報道并文獻分析

曾非 曾艷萍 陽朝暉 段申漢 曾慶杏

嗜酸性筋膜炎(eosinophilic fasciitis，EF) 是一種少見的外周血嗜酸粒細胞(eosinophils，EOS) 增多，并在肌筋膜中浸潤為主要表現(xiàn)的結(jié)締組織病，患者多因行動障礙首診于骨科，或皮膚改變就診于皮膚科。該病于1975 年由Shulman首先提出，故又稱為Shulman病[1]。目前EF的診斷仍主要依靠臨床表現(xiàn)、實驗室檢查和病理活檢，并需除外其他可能引起筋膜炎和EOS增多的原因。本研究現(xiàn)報道2例初診為肌病的EF病例如下：

1 臨床資料

患者1，男，25歲，因“四肢無力伴下蹲不能2年余”于骨科首診入院?；颊?年前無明顯誘因漸起下四肢無力并伴肌肉漸進性萎縮，雙上肢遠端無力為甚，表現(xiàn)為握力差，雙手不能完全伸直，雙下肢蹲下及起立動作困難，無站立及行走困難、飲水反嗆，無發(fā)熱、肌肉壓痛，無肢體麻木及感覺異常。門診EMG提示左側(cè)拇短屈肌、三角肌、脛骨前肌多相波增多，肌源性損害可能。多次到外院就診給予對癥、支持治療，癥狀無明顯好轉(zhuǎn)，經(jīng)會診后轉(zhuǎn)至神經(jīng)內(nèi)科。

既往史無特殊，家族史無特殊。

入院查體：BP120/60 mmHg，R14次/min，P64次/min，T36.5 ℃，患者神清語利，認知功能可。皮膚及鞏膜無黃染，皮膚緊繃，發(fā)亮。心、肺、腹未及明顯異常。顱神經(jīng)(-)。四肢近端肌力5級，肱二頭肌反射減弱，橈骨骨膜反射減弱，雙手骨間肌及大小魚際肌萎縮，右側(cè)岡上肌較左側(cè)萎縮，雙上肢遠端肌力3+級，握力差，伸直不能(圖1)，雙下肢近端及遠端肌肉僵硬，可見凹槽征(圖1)。共濟運動及感覺查體(-)。頸軟，克氏征陰性。

輔助檢查：EOS% 10.71%↑，EOS# 0.55×109/L↑，hs-CRP 10.26 mg/L↑，補體C30.76 g/L↓，D-Dimer1.87 mg/L↑，PA185.41 mg/L↓，TP63.5 g/L↓，ALB37.3 g/L↓，ENA(-)，CKMB(-)，MYO(-)，甲狀腺功能(-)；血清蛋白電泳(-)，其中γ球蛋白20.8%。皮膚、肌肉、筋膜病理檢查光鏡下表現(xiàn)見圖2；電鏡下表現(xiàn)見圖3；MRI表現(xiàn)見圖4。

患者2，女，14歲，因“雙小腿脹痛1月，加重1周”于骨科首診入院?；颊?月前無明顯誘因出現(xiàn)雙小腿疼痛腫脹，伴雙下肢活動受限,表現(xiàn)為雙下肢下蹲不能。門診EMG提示肌肉神經(jīng)源性損害，經(jīng)會診后轉(zhuǎn)至神經(jīng)內(nèi)科。

既往史無特殊，家族史無特殊。

入院查體：BP119/74 mmHg，R20次/min，P78次/min，T37.7 ℃，患者神清，合作。雙小腿皮膚皮溫稍高，雙小腿后側(cè)肌肉較緊，有壓痛。雙膝關節(jié)屈曲最大約100°，雙踝關節(jié)背屈最大約10°。心、肺、腹未及明顯異常。顱神經(jīng)(-)。四肢近端肌力5級，雙手肌肉萎縮不明顯，雙手握力差，伸直不能，雙下肢肌力正常，肌張力稍高。共濟運動及感覺查體(-)。頸軟，克氏征陰性。

輔助檢查：EOS% 18.20%↑，EOS# 1.63×109/L↑，CRP 51 mg/L↑，D-Dimer 1.87 mg/L↑，PA89.9 mg/L↓，TP(-)，ALB34.5 g/L↓，ESR120.00 mm/h↑，ANA(-)，ENA(-)，甲狀腺功能(-)；血清IgG19.7 g/L↑，-LC16.3 g/L↑，/1.67↑。

圖1 患者1雙手手指無法伸直,遠端肌力差,雙手骨間肌及大小魚際肌萎縮;雙下肢肌肉僵硬,皮膚緊繃、光滑,發(fā)亮,毛發(fā)少,可見凹槽征

圖2 患者1病理HE染色示肌纖維直徑范圍在50至100微米,未見明顯的變性、壞死和再生肌纖維;未見結(jié)締組織增生,肌纖維間可見少量炎性細胞;NADH脫氫酶反應氧化酶、單胺氧化酶(AMP)和細胞色素色素C氧化酶活性正常;腺苷三磷酸環(huán)化酶反應,任意視野下均可見兩型肌纖維正常分布;酸性磷酸酶活性正常;糖原成分正常;肌纖維中脂滴成分輕微增多;皮膚真皮層未見明顯炎性細胞浸潤;筋膜可見大量炎性細胞,有嗜酸性粒細胞;血管周圍也可見炎性細胞增多;酸性磷酸酶活性顯著增加(HE染色×200倍或400倍)

2 討 論

EF是一種臨床較為罕見的免疫變態(tài)反應性疾病，以男性多見，發(fā)病年齡多為30～60歲[2]，過度勞累、劇烈運動、外傷、受寒及上呼吸道感染等為可能誘因。EF病因及致病機制目前尚不明確，目前認為與免疫反應異常有關。Dez等歸納可能因素包括過度體力勞動、肌肉創(chuàng)傷、藥物源性、感染性疾病、血液系統(tǒng)疾病、腫瘤、自身免疫病及物理因素等[2-4]。本研究2例患者起病前均沒有特殊病史。

圖3 電鏡下可見患者1肌細胞大小及外形稍有差異;肌細胞內(nèi)肌原纖維排列基本規(guī)則,少數(shù)肌節(jié)Z線解離;肌細胞內(nèi)無明顯糖原、脂滴及線粒體增多;肌細胞間隙無明顯增寬;小血管基膜增厚,無明顯炎性細胞浸潤及膠原纖維沉積

圖4 患者1MRI檢查示雙小腿肌群外周見線狀長T2信號包裹,考慮肌筋膜炎;左側(cè)腓腸肌及鄰近皮下脂肪見斑片狀長T1長T2信號,邊界模糊,炎性病變可能

該病以肢體皮膚硬皮病樣表現(xiàn)和關節(jié)活動障礙為主要臨床表現(xiàn)。病變初發(fā)部位以下肢，尤以小腿下部為多見，其次為前臂，損害特征為皮膚硬腫；如病程較長，患肢上舉時，可出現(xiàn)病損表面凹凸不平(桔皮征)，沿淺靜脈走向部位可見坑道狀凹陷(凹槽征)，病變累及關節(jié)附近時可致關節(jié)攣縮和功能障礙，患者因輕度肌肉萎縮及關節(jié)活動障礙首診于骨科。本研究2例患者均首診骨科后轉(zhuǎn)入神經(jīng)科，因EMG報告肌源性損害，出現(xiàn)多向波增多，就診初期被診斷為肌病。部分患者因肌肉萎縮、關節(jié)活動障礙及肌電圖異常，易被診斷為肌病如強直性肌營養(yǎng)不良，但后者肌電圖有特征性連續(xù)高頻電位放電現(xiàn)象可以資鑒別。

“橘皮征”及“凹槽征”是EF患者較為特征性的表現(xiàn)，此類患者多因皮膚改變就診于皮膚科。皮損初期表現(xiàn)為彌漫性水腫如患者2；病程較長，皮膚硬化后與下部組織緊貼，患處凹凸不平呈“橘皮征”；如血管或肌腱受累，在大靜脈或肌腱部位可呈明顯溝狀凹陷，形成如患者1患者出現(xiàn)的“凹槽征”。實驗室檢查，EF患者血常規(guī)多伴有EOS增高，但不是診斷EF的必要條件。本文兩例患者血檢均有EOS%和EOS增高，CRP升高。部分患者血清蛋白電泳可表現(xiàn)為γ球蛋白增高，但也不是診斷的必要條件。

確診EF需行皮膚全層、筋膜和肌肉活檢病理檢查。典型的病理學改變?yōu)榧∪饨钅つz原纖維增生、變厚、硬化，可伴不同程度的淋巴細胞和漿細胞浸潤，但EOS浸潤并不是診斷EF的必要表現(xiàn)，病理改變的重點在于炎性細胞的主要浸潤部位在筋膜，而非嗜酸性細胞的大量出現(xiàn)。本研究2例患者的皮膚真皮層均未見明顯炎性細胞浸潤，但筋膜可見大量炎性細胞，并可見嗜酸性粒細胞，血管周圍也可見炎性細胞增多。肌肉病理及電鏡檢查，肌纖維間也可見少量炎性細胞。本研究2例患者均有肌電圖改變，考慮可能是肌纖維的炎性浸潤導致近年來，MRI在EF診斷中的作用日益受到重視。研究認為MRI對肌筋膜水腫、增厚等炎性改變均較敏感，表現(xiàn)為肌筋膜區(qū)和肌腱周圍的長T2信號，如本研究患者1MRI表現(xiàn)為雙小腿肌群外周線狀長T2信號包裹。MRI檢查不僅可以協(xié)助臨床病理醫(yī)生選擇病變活動較明顯的病變部位進行活檢以提高病理檢查的敏感性，而且可以作為治療過程中的無創(chuàng)隨訪手段。

診斷EF需要同時結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、病理學改變及影像學證據(jù)等綜合判斷分析。Pinal-Fernandez等在2014年曾提出建議性診斷標準，包括2條主要標準和5條次要標準。主要標準為(1)對稱或非對稱性，彌漫(四肢、軀干和腹部)或局限(四肢)的皮膚腫脹、硬結(jié)和皮膚皮下組織增厚；(2)病變皮膚全層楔形活檢提示筋膜增厚，伴淋巴細胞和巨噬細胞聚集，伴或不伴EOS浸潤。次要標準為(1)外周血EOS>0.5×109L；(2)高γ球蛋白血癥，計數(shù)>1.5 g/L；(3)肌無力和/或二磷酸果糖酶升高；(4)“溝槽征”或“橘皮樣”改變；(5)肌筋膜在MRI檢查T2加權像顯示高信號。在除外系統(tǒng)性硬化癥診斷后符合2條主要標準或1條主要標準加2條次要標準，可診斷為EF。

EF的皮膚改變主要需與系統(tǒng)性硬皮病相鑒別。后者病變部位為皮下組織，一般不累及肌肉筋膜，但可累及內(nèi)臟，大多有手足、面部受累，多伴有雷諾現(xiàn)象，常無外周血嗜酸性細胞的增多。在起病初期，EF臨床表現(xiàn)不典型時，仍需病理活檢和MRI來加以鑒別。

EF的治療一般為糖皮質(zhì)激素，需在癥狀改善后繼續(xù)維持，過早或過快停藥及減藥可能導致癥狀反復。其他治療還有抗組胺藥、甲氨蝶呤、氫化氯奎、硫唑嘌呤及環(huán)磷酰胺等，而其中環(huán)磷酰胺是除激素外最經(jīng)常的治療選擇[5]。其他亦有采用腫瘤壞死因子抑制劑治療的報道[6]。此病一般預后良好，少數(shù)患者表現(xiàn)為自限性病程。

[1] Shulman LE.Diffuse fasciitis with eosinophilia:a new syndrome? [J].Trans Assoc Am Physicians,1975,88:70-86.

[2] Eosinophilic F.Demographics,disease pattern and response to treatment:report of 12 cases and review of the literature[J].Int J Dermatol,2008,47(1):29-35.

[3] Lakhanpal S,Ginsburg WW,Michet CJ,et al.Eosinophilic fasciitis:clinical spectrum and therapeutic response in 52 cases[J].Semin Arthritis Rheum,1988,17(4):221-231.

[4] Lebeaux D,Sène D.Eosinophilic fasciitis(Shulman disease) [J].Best Pract Res Clin Rheumatol,2012,26(4):449-458.

[5] Pinal-Fernandez I,Selva-O' Callaghan A,Grau JM.Diagnosis and classification of eosinophilic fasciitis[J].Autoimmun Rev,2014,13(4/5):379-382.

[6] Khanna D1,Agrawal H,Clements PJ.Infliximab may be effective in the treatment of steroid-resistant eosinophilic fasciitis:report of three cases[J].Rheumatology (Oxford),2010,49(6):1184-1188.doi:10.1093/rheumatology/keq062.