絕經(jīng)后女性高血壓患者血清炎癥因子與頸動脈斑塊穩(wěn)定性的相關性研究

渠莉，劉享亨，閆作惠，韋涌濤，王志輝

隨著對動脈硬化炎癥機制研究的深入，動脈粥樣硬化（AS）是一種血管炎性進展的疾病已得到普遍認可。近年來一些研究發(fā)現(xiàn)，新型炎癥標志物血清脂蛋白相關磷脂酶A2（Lp-PLA2）、脂肪細胞性脂肪酸結合蛋白（A-FABP）與AS密切相關，其水平升高會增加心血管事件發(fā)生風險，但流行病學研究在男、女性人群中所獲得的結果卻存在差異[1,2]。本研究通過檢測絕經(jīng)后女性高血壓患者和血壓正常健康體檢者的血清Lp-PLA2、A-FABP水平，探討二者與絕經(jīng)后女性高血壓患者頸動脈斑塊發(fā)生及穩(wěn)定性的關系。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2014-08至2015-10期間在我院門診就診及住院的女性原發(fā)性高血壓患者195例（絕經(jīng)≥5年）。高血壓診斷標準按《中國高血壓防治指南2010》[3]：在未服用抗高血壓藥的情況下，收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mmHg；既往有高血壓病史，目前正在使用降壓藥，血壓雖然未達到上述水平，亦可診斷為高血壓。選擇同期體檢的血壓正常絕經(jīng)后健康女性40例為健康對照組。均行彩色多普勒超聲檢查排除頸動脈斑塊。排除標準：繼發(fā)性高血壓、冠心病、心功能不全、肝腎功能不全、腦血管意外、外周血管疾病、內(nèi)分泌疾病（如糖尿病等疾?。┘吧诚到y(tǒng)等疾病。排除急慢性感染、腫瘤、近期手術或創(chuàng)傷、結締組織病及影響炎性因子水平的因素。為避免本研究的檢驗誤差，對所有受試者首先進行一般資料調(diào)查，排除激素替代治療者。所有受試者均知情同意，且本研究得到本院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 一般檢查 詢問病史，并于受試當日清晨測定身高、體重，計算體重指數(shù)（IBM）。血壓測量：受試者休息15 min后，用標準汞柱式血壓計測坐位右上臂血壓3次，取其均值為血壓值并記錄。腰圍測量：受試者站立，兩腳分開約25 cm，選擇髂前上棘與第l2肋下緣連線的中點水平位進行測量。臀圍測量：測量時前經(jīng)恥骨聯(lián)合，后經(jīng)兩側臀部最高點的最長徑線。

1.2.2 標本采集和處理 所有受試者均在禁食12 h后于清晨采空腹靜脈血測空腹血糖（FPG）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。另取靜脈血5 ml，置于抗凝管中，搖勻，3 000 r/min離心15 min，收集上層血清，分裝EP管后凍存于-20℃冰箱內(nèi)。

1.2.3 實驗室檢查 采用OLYMPUS AU2700自動生物化學分析儀檢測生化指標。 Lp-PLA2、A-FABP采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測，ELISA檢測試劑盒購自美國R＆D公司，批內(nèi)變異＜8%，操作嚴格按試劑盒說明書進行。

1.2.4 頸動脈超聲檢查 采用PHIL-IPSiu22型彩色多普勒超聲診斷儀，周圍血管探頭頻率為5～15 Hz。超聲檢查由超聲科高年資醫(yī)師專人操作。受試者于測試前休息10～15 min，仰臥，頭轉向對側，肩部墊高頸后仰，探頭從鎖骨內(nèi)側端逐節(jié)段檢查雙側頸總動脈內(nèi)徑（分叉近2.0 cm處）及頸動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）。取頸總動脈遠端距頸動脈竇部10 mm處（無斑塊部位），在心室舒張末期凍結頸動脈圖像，測量該處血管后壁的IMT，左右各測量3次，分別取兩側共6次平均值作為IMT值。同時觀察頸內(nèi)動脈、頸總動脈和頸動脈分叉處斑塊情況。

將IMT≥1.2 mm定義為斑塊，IMT＜1.2 mm定義為非斑塊[4]。根據(jù)斑塊聲學特征分為：（1）低回聲斑塊：纖維帽薄或不清，內(nèi)部以脂質(zhì)低回聲成分為主；（2）中等回聲斑塊：纖維帽較厚，內(nèi)部以中等水平回聲的纖維成分為主；（3）強回聲斑塊：內(nèi)部回聲明顯增強，以鈣化為主，斑塊深部出現(xiàn)衰減；（4）混合回聲斑塊：斑塊內(nèi)部＞20%的面積出現(xiàn)聲學特征不一致（有兩種以上的組織成分混合或伴出血）。根據(jù)不穩(wěn)定斑塊的特征[5]，將中等回聲和強回聲斑塊歸為穩(wěn)定斑塊,低回聲和混合回聲斑塊歸為不穩(wěn)定斑塊。詳細記錄所有絕經(jīng)后女性高血壓患者頸部動脈斑塊類型，并根據(jù)超聲結果分為高血壓非斑塊組（n=72）、高血壓穩(wěn)定斑塊組（n=94）和高血壓不穩(wěn)定斑塊組（n=29）。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以±s表示，各組數(shù)據(jù)經(jīng)正態(tài)分布檢驗，符合正態(tài)分布，組間比較采用方差分析（兩兩比較采用LSD法）；分析血清Lp-PLA2、A-FABP水平與頸動脈斑塊的相關性采用Spearman相關性分析，分析血清Lp-PLA2、A-FABP水平與頸動脈斑塊穩(wěn)定性的關系采用多分類Logistic回歸分析。P＜O.05認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

195例絕經(jīng)后女性高血壓患者的頸動脈超聲檢查結果：有頸動脈斑塊者123例（63.1%），其中穩(wěn)定斑塊94例（48.2%），不穩(wěn)定斑塊29例（14.9%）；其余72例（36.9%）無頸動脈斑塊。

四組受試者一般資料比較（表1）：與健康對照組相比, 高血壓非斑塊組、高血壓穩(wěn)定斑塊組和高血壓不穩(wěn)定斑塊組在BMI、腰臀比、收縮壓、舒張壓、HDL-C、IMT的差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）；與高血壓非斑塊組相比，高血壓穩(wěn)定斑塊組和高血壓不穩(wěn)定斑塊組在HDL-C、IMT的差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）；高血壓不穩(wěn)定斑塊組IMT與高血壓穩(wěn)定斑塊組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

表1 四組受試者一般資料比較（±s）

表1 四組受試者一般資料比較（±s）

注：BMI：體重指數(shù)；TG：甘油三酯；TC：總膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；FPG：空腹血糖；IMT：內(nèi)膜中層厚度。與健康對照組比較*P＜0.05；與高血壓非斑塊組比較△P＜0.05；與高血壓穩(wěn)定斑塊組比較▲P＜0.05。1 mmHg=0.133 kPa

項目 健康對照組 (n=40) 高血壓非斑塊組 (n=72) 高血壓穩(wěn)定斑塊組 (n=94) 高血壓不穩(wěn)定斑塊組 (n=29) F值 P值年齡 (歲) 63.35±6.69 65.70±7.95 66.44±8.04 65.06±6.32 0.747 0.527 BMI (kg/m2) 24.32±2.44 27.54±4.79* 28.16±3.27* 27.91±2.53* 5.820 0.001腰臀比 0.83±0.04 0.87±0.03* 0.90±0.06* 0.89±0.04* 10.470 ＜0.001收縮壓 (mmHg) 123.40±13.53 158.91±9.55* 153.76±11.01* 156.47±9.17* 47.339 ＜0.001舒張壓 (mmHg) 76.70±8.67 87.70±9.86* 86.26±7.70* 87.76±8.72* 7.689 ＜0.001 TG (mmol/L) 1.25±0.60 1.46±0.67 1.56±0.57 1.76±0.54* 2.368 0.076 TC (mmol/L) 5.43±0.73 5.35±0.96 5.51±0.76 5.61±1.28 0.295 0.829 HDL-C (mmol/L) 1.46±0.27 1.53±0.26* 1.37±0.30*△ 1.27±0.27*△ 3.225 0.026 LDL-C (mmol/L) 3.16±0.59 3.05±0.91 3.29±0.67 3.25±1.14 0.452 0.716 FPG (mmol/L) 5.53±0.64 5.81±0.53 5.86±0.65 5.78±0.48 1.386 0.252 IMT (mm) 0.76±0.18 0.84±0.19* 1.05±0.27*△ 1.16±0.23*△▲ 67.595 ＜0.001

四組受試者血清Lp-PLA2、A-FABP水平比較（表2）：對四組受試者血清Lp-PLA2、A-FABP水平進行比較發(fā)現(xiàn)，高血壓非斑塊組和高血壓不穩(wěn)定斑塊組血清A-FABP水平與健康對照組比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）；高血壓不穩(wěn)定斑塊組血清A-FABP水平與高血壓非斑塊組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；高血壓穩(wěn)定斑塊組A-FABP水平與其他三組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。四組受試者血清Lp-PLA2水平兩兩比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。

表2 四組受試者血清Lp-PLA2、A-FABP水平比較（±s）

表2 四組受試者血清Lp-PLA2、A-FABP水平比較（±s）

注：Lp-PLA2：脂蛋白相關磷脂酶A2；A-FABP：脂肪細胞性脂肪酸結合蛋白。與健康對照組相比*P＜0.05；與高血壓非斑塊組相比△P＜0.05

Lp-PLA2 (μg/L) 36.23±8.63 37.25±7.74 38.96±6.64 40.49±6.92 1.257 0.294

血清Lp-PLA2、A-FABP水平與頸動脈斑塊的相關性分析（表3）：Spearman相關性分析顯示，絕經(jīng)后女性高血壓患者血清A-FABP水平與頸動脈斑塊的相關性有統(tǒng)計學意義（r=0.3446，P＜0.05），在四組中二者均呈正相關；血清Lp-PLA2水平與頸動脈斑塊的相關性無統(tǒng)計學意義（r=0.2058，P＞0.05）。

表3 血清Lp-PLA2、A-FABP水平與頸動脈斑塊相關性分析結果

血清Lp-PLA2水平與頸動脈斑塊穩(wěn)定性的Logistic回歸分析結果（表4）：校正年齡、BMI、FPG、TG和收縮壓等潛在混雜因素后，多分類Logistic回歸分析顯示，血清Lp-PLA2水平與絕經(jīng)后女性高血壓患者頸動脈穩(wěn)定或不穩(wěn)定斑塊的發(fā)生均無明顯關聯(lián)。

表4 血清Lp-PLA2水平與不同類型頸動脈斑塊發(fā)生風險的Logistic回歸分析結果

血清A-FABP水平與頸動脈斑塊穩(wěn)定性的Logistic回歸分析結果（表5）：校正年齡、BMI、FPG、TG和收縮壓等潛在混雜因素后，多分類Logistic回歸分析顯示，高A-FABP水平既與絕經(jīng)后女性高血壓患者穩(wěn)定斑塊的發(fā)生相關（OR=1.017，95%CI：1.001～1.033， P=0.040），又與該人群不穩(wěn)定斑塊的發(fā)生相關（OR=1.031，95%CI：1.010～1.052，P=0.003）。

表5 血清A-FABP水平與不同類型頸動脈斑塊發(fā)生風險的Logistic回歸分析結果

3 討論

炎癥在AS性疾病的發(fā)生、發(fā)展中的作用已得到廣泛認可。有學者提出，高血壓也是一種低度的炎性疾病，高血壓與炎性因子之間互為因果，在炎癥因子的刺激下引發(fā)動脈硬化[6,7]。大多數(shù)急性心血管事件是由斑塊不穩(wěn)定、破裂、繼發(fā)血栓形成引起，而炎癥在斑塊不穩(wěn)定和破裂過程中扮演重要角色,因此尋找反映AS斑塊易損性的循環(huán)標志物對于心血管疾病的防治具有重要意義。頸動脈斑塊的穩(wěn)定性在冠心病致病機制中的相關作用逐漸被認可[8]，超聲檢測頸動脈硬化斑塊穩(wěn)定程度可作為心血管事件的篩選參考。

Lp-PLA2是近年來發(fā)現(xiàn)的新型炎性反應標志物，可以通過水解動脈內(nèi)膜上的LDL上的氧化卵磷脂，生成促炎介質(zhì)溶血卵磷脂和游離的氧化脂肪酸，刺激黏附因子和細胞因子的產(chǎn)生[9]，導致單核細胞由管腔向內(nèi)膜聚集。單核細胞在內(nèi)膜聚集后可以衍生成為巨噬細胞，巨噬細胞吞噬氧化LDL變成凋亡的泡沫細胞?；罨木奘杉毎团菽毎謺a(chǎn)生更多的Lp-PLA2重返至循環(huán)中[10]。凋亡的泡沫細胞聚集而形成AS性斑塊，斑塊釋放細胞因子和蛋白酶，可降解纖維帽的平滑肌細胞和膠原基質(zhì)，從而使斑塊變得脆弱、進一步破裂，從而導致AS發(fā)生與發(fā)展、血栓形成和心血管事件的發(fā)生[11]。 Garg等[12]針對多種族人群的研究表明，血清Lp-PLA2水平可獨立預測心血管事件發(fā)生風險。但近年來國內(nèi)外多項研究顯示，男性血清Lp-PLA2水平高于女性[13-15]。這種性別差異是由于性別本身（如性激素水平）所致，還是由于受到其他因素在男、女性人群中分布特征不同的影響，目前尚無定論。Lp-PLA2在預測無癥狀男、女性人群心血管事件的結論亦不相同：WOSCOPS研究結果表明，Lp-PLA2可以預測高風險男性高脂血癥患者的心血管事件發(fā)生風險[16]；針對女性受試者的WHS研究[1]則發(fā)現(xiàn)，血清Lp-PLA2水平不能預測心血管事件（冠心病、非致死性心肌梗死和卒中）發(fā)生。本研究選取絕經(jīng)后老年女性高血壓患者作為研究對象，排除性別對其的干擾因素，明確Lp-PLA2在絕經(jīng)后女性高血壓患者AS斑塊穩(wěn)定性中的關系。研究結果顯示，高血壓穩(wěn)定斑塊組和高血壓不穩(wěn)定斑塊組的絕經(jīng)后女性高血壓患者血清Lp-PLA2水平之間的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；相關性分析結果顯示，Lp-PLA2水平與頸動脈斑塊的穩(wěn)定性無明顯相關性（r=0.2058，P=0.0996）,與WHS研究結果相似，提示老年女性血清Lp-PLA2水平與頸動脈斑塊穩(wěn)定性無明顯相關性，不能反映老年女性AS斑塊的嚴重程度。

近年來流行病學研究表明，血清A-FABP水平與糖尿病、高血壓、血脂紊亂等心血管病危險因素顯著相關，因此其與心腦血管病常見病因AS的關系成為研究熱點。有研究顯示，細胞內(nèi)高水平的A-FABP可以通過刺激脂多糖誘導的JNK磷酸化引發(fā)炎癥反應，而JNK通過折返參與調(diào)節(jié)脂多糖誘導下的A-FABP基因的轉錄激活，二者構成一個閉合環(huán)路,不斷相互刺激導致炎癥效應放大[17]。A-FABP在參與脂質(zhì)斑塊形成、誘導內(nèi)皮損傷、促進血管平滑肌細胞增殖及遷移、加強炎癥反應等多個發(fā)病環(huán)節(jié)中促使AS的發(fā)生、發(fā)展。Peeters等[18]發(fā)現(xiàn)，A-FABP主要集中于粥樣斑塊內(nèi)的纖維帽區(qū)和肩部區(qū),可能對斑塊的易損性有影響；而且，與斑塊內(nèi)A-FABP的基線水平相比，斑塊內(nèi)A-FABP水平升高的患者發(fā)生非致命性腦卒中的風險幾乎增倍。Chow等[19]通過對中國人群中進行9.4年的隨訪發(fā)現(xiàn)，校正傳統(tǒng)危險因素后，血清A-FABP水平預測心血管疾病的風險比為1.57（95% CI：1.14～2.16）。以頸動脈內(nèi)膜剝脫術后患者為研究對象，Agardh等[20]證實，AS病變患者血清A-FABP水平與斑塊不穩(wěn)定有關，且血清A-FABP水平升高會增加心血管事件的發(fā)生風險。但血清A-FABP水與AS的相關流行病學研究在男、女性人群中所獲得的結果存在差異：Bao等[21]發(fā)現(xiàn)，在有心血管高危因素的人群中，女性血清A-FABP平均水平明顯高于男性；Yeung等[22]采用高頻超聲對479例受試者進行橫斷面調(diào)查,發(fā)現(xiàn)男、女性受試者血清A-FABP水平均與IMT呈正相關，但多元逐步回歸分析顯示，僅女性受試者血清A-FABP水平與IMT獨立相關,且高A-FABP水平與頸動脈斑塊的發(fā)生風險呈正相關,但在男性人群中并未獲得相似結果。絕大多數(shù)研究評估血清A-FABP水平與AS發(fā)生的相關性，但探討斑塊穩(wěn)定性與血清A-FABP水平的相關性研究較少。本研究結果顯示，高血壓不穩(wěn)定斑塊組血清A-FABP水平高于高血壓穩(wěn)定斑塊組（P＜0.05）；相關性分析結果顯示，血清A-FABP水平與頸動脈斑塊的發(fā)生相關（r=0.3446，P=0.0049）；多分類Logistic回歸發(fā)現(xiàn)，高A-FABP水平既與絕經(jīng)后女性高血壓患者頸動脈穩(wěn)定斑塊發(fā)生有關（OR=1.017，95%CI：1.001～1.033，P=0.040）， 又與該人群頸動脈不穩(wěn)定斑塊發(fā)生相關（OR=1.031，95%CI：1.010～1.052，P=0.003），提示血清 A-FABP水平越高，頸動脈斑塊穩(wěn)定性越差，這與Peeters等[18]及Lee等[23]的研究結果一致，提示血清A-FABP水平與老年女性AS斑塊的發(fā)生及穩(wěn)定性密切相關，是AS的獨立危險因素，可以反映AS的嚴重程度。

本研究結果顯示，血清高A-FABP水平是絕經(jīng)后女性高血壓患者頸動脈斑塊發(fā)生和穩(wěn)定性的危險因素，這對評估頸動脈斑塊的發(fā)生和易損性有一定的提示作用，可能為老年女性心血管疾病的早期干預提供依據(jù)，為臨床治療AS及其并發(fā)癥開拓新方向。

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